Hyperaldosteronismus

Hyperaldosteronismus kann als übermäßiger Aldosteronspiegel definiert werden, der unabhängig von der Renin-Angiotensin-Achse(primärer Hyperaldosteronismus) oder aufgrund hoher Reninspiegel(sekundärer Hyperaldosteronismus) entstehen kann.

Epidemiologie¹

Der primäre Aldosteronismus gilt heute als die häufigste heilbare Form des sekundären Bluthochdrucks.²

Untersuchungen, bei denen bei Patienten mit Bluthochdruck (unabhängig von den Kaliumwerten) nach Hyperaldosteronismus gesucht wurde, führten zu höheren geschätzten Prävalenzraten in der Größenordnung von 5-10 %.

Es ist jedoch sehr wahrscheinlich, dass der primäre Hyperaldosteronismus bei Patienten mit resistenter Hypertonie weit verbreitet ist, während die Werte bei den allgemeinen, nicht ausgewählten Hypertonikern niedriger sind (eher in der Größenordnung von 0,1 %-4 %).

Ätiologie

Überhöhte Aldosteronspiegel wirken am distalen Nierentubulus und fördern die Natriumretention, was zu Wassereinlagerungen und Volumenausdehnung mit Bluthochdruck führt. Außerdem kommt es zu einer Ausscheidung von Kalium, was zu einer Hypokaliämie führt.³

Verursacht⁴

Primärer Hyperaldosteronismus

Adenom der Nebenniere

• Dies ist als Conn-Syndrom bekannt. Es wurde erstmals 1956 von Dr. Jerome Conn, einem amerikanischen Endokrinologen, beschrieben, der bei einem 34-jährigen Patienten, der seit langem an periodischen Krämpfen mit gelegentlicher vollständiger Lähmung der unteren Gliedmaßen litt, ein Aldosteron produzierendes Adenom entdeckte.

• Das Nebennierenadenom macht mehr als 80 % aller Fälle von Hyperaldosteronismus aus.

• Adenome sind in der Regel unilateral und solitär.

Hyperplasie der Nebenniere

• Bei der bilateralen Nebennierenhyperplasie (BAH) kommt es zu einer Hyperplastizität der Nebennierenzellen und damit zu einer übermäßigen Aldosteronausschüttung. Dies macht 15 % aller Fälle von Hyperaldosteronismus aus.

• Sehr viel seltener ist die einseitige Nebennierenhyperplasie, die durch eine Adrenalektomie behandelt wird.

Familiärer Hyperaldosteronismus

• Es gibt zwei Formen: Typ 1 ist der glukokortikoidremediierbare Aldosteronismus (GRA) und Typ 2 ist durch ein vererbtes aldosteronproduzierendes Adenom oder eine vererbte BAH gekennzeichnet.

• Bei der GRA bindet der regulatorische Teil des 11b-OH-Gens an das Aldosteron-Synthase-Gen, so dass die Freisetzung von adrenocorticotrophem Hormon (ACTH) zur Stimulation dieser abnormen Chimäre und zu einer übermäßigen Aldosteronproduktion führt. Dieses Aldosteron wird von der Zona fasciculata und nicht vom üblichen Ort der Aldosteronproduktion - der Zona glomerulosa - produziert. Das Vererbungsmuster der GRA ist autosomal dominant.

• Die GRA geht mit Bluthochdruck einher, der bereits in jungen Jahren, in der Regel in den Zwanzigern, beginnt, und sie kann behandlungsresistent sein. Patienten mit GRA können hämorrhagische Schlaganfälle entwickeln und werden normalerweise regelmäßig auf zerebrale Aneurysmen untersucht. Diese Untergruppe von Patienten ist in der Regel normokaliämisch, bis sie mit Diuretika behandelt werden, da sie dann stark hypokaliämisch werden.

Nebennierenkarzinom

• Dies ist eine seltene Ursache des primären Hyperaldosteronismus, die jedoch nicht übersehen werden sollte.

• Sie wird in der Regel erst diagnostiziert, wenn ein Nebennierenadenom entfernt und histopathologisch untersucht wurde.

Präsentation

Hyperaldosteronismus äußert sich in der Regel durch Hypokaliämie, Alkalose (erhöhter Bikarbonatspiegel) und einen Plasmanatriumspiegel von mehr als 140 mmol/l oder einen unerwartet starken Abfall des Serumkaliums bei Verwendung eines niedrig dosierten Diuretikums vom Thiazid-Typ. Die Symptome können unspezifisch sein, in seltenen Fällen kann es jedoch zu Tetanie, Muskelschwäche, Nykturie oder Polyurie kommen.⁵

Zu den klassischen Merkmalen gehören:

• Bluthochdruck.

• Hypokalaemia (usually <3.5 mmol/L, although 70% of patients may be normokalaemic).

• Metabolische Alkalose.

• Der Natriumspiegel kann normal oder am oberen Ende der Norm liegen.

Das Vorhandensein von Hypokaliämie und Alkalose scheint nicht so häufig zu sein wie früher angenommen; daher ist ein hoher Verdachtsindex erforderlich.

• Aufgrund der verminderten Fähigkeit der Nieren, den Urin zu konzentrieren, können die Patienten auch an Polyurie und anschließender Polydipsie leiden.

• Schwäche kann durch Hypokaliämie verursacht werden.

• Es können auch Kopfschmerzen und Lethargie auftreten.

Screening⁶

Zu den Indikationen für ein Screening auf primären Hyperaldosteronismus gehören:

• Systolische und diastolische Hypertonie (Blutdruck >150/100 mm Hg an drei aufeinanderfolgenden Messungen an verschiedenen Tagen).

• Blutdruck >140/90 mm Hg, der auf drei herkömmliche blutdrucksenkende Medikamente einschließlich eines Diuretikums nicht anspricht.

• Blood pressure <140/90 mm Hg on four or more antihypertensive medications.

• Bluthochdruck und Hypokaliämie (spontan oder durch Diuretika ausgelöst).

• Bluthochdruck und Nebennierennebennierenrindenkrebs.

• Bluthochdruck und Schlafapnoe.

• Bluthochdruck und eine familiäre Vorgeschichte von Bluthochdruck oder Schlaganfall vor dem 40.

• Bluthochdruck und ein Verwandter ersten Grades mit primärem Aldosteronismus.

Der am häufigsten empfohlene Screening-Test ist das Aldosteron-Renin-Verhältnis (ARR). Die am weitesten akzeptierte Definition eines positiven Screenings ist ein ARR >30 ng/dL pro ng/mL/h mit einem Aldosteron-Serumspiegel >15 ng/dL. Je höher der Aldosteronspiegel und je niedriger die Plasma-Renin-Aktivität, desto eindeutiger ist die mögliche Diagnose.

Nachforschungen^{4 6}

• U&E - kann Hypokaliämie und Hypernatriämie zeigen.

• Bestimmen Sie den Renin- und Aldosteronspiegel - der Aldosteronspiegel ist erhöht und der Reninspiegel sollte niedrig sein (wenn der Reninspiegel hoch oder normal ist, wird die Diagnose eines primären Hyperaldosteronismus praktisch ausgeschlossen). Das Angiotensin-Renin-Verhältnis (ARR) wird häufig berechnet, um die Interpretation zu erleichtern.

  • Zu beachten ist, dass verschiedene Antihypertensiva wie Betablocker, zentral wirkende Alpha-Adrenozeptor-Antagonisten, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorblocker die ARR beeinflussen. Lang wirksame Kalziumkanalblocker und Doxazosin haben nur minimale Auswirkungen und können zur Kontrolle des Bluthochdrucks eingesetzt werden, während die Untersuchung noch aussteht.⁷

• EKG - kann Herzrhythmusstörungen aufgrund eines Elektrolyt-Ungleichgewichts zeigen.

• CT/MRI-Scans:⁸

  • Mit diesen Methoden lässt sich ein Nebennierenadenom aufspüren und möglicherweise auch eine Hyperplasie feststellen. Das CT-Scanning hat im Vergleich zum MRT-Scanning eine geringere Spezifität, ist aber immer noch die erste Wahl bei der Erstuntersuchung.

  • Es können auch andere bildgebende Verfahren eingesetzt werden, z. B. CT-Kontrastmittel-Auswaschungsanalyse, Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT.

• Selektive Nebennierenvenenentnahme - ist der Goldstandard für die Lokalisierung der Ursache des primären Hyperaldosteronismus.⁹

• Gentests - sind für GRA verfügbar.

Bei Patienten mit Hypertonie, Hypokaliämie, nicht nachweisbarer Reninaktivität oder -spiegeln und ausreichend erhöhten Serumaldosteronspiegeln (d. h. 15 oder 20 ng/dL oder höher) sind keine weiteren dynamischen Tests erforderlich, und die Diagnose kann bestätigt werden.

Wenn die ersten Screening-Ergebnisse weniger eindeutig sind, sind dynamische Bestätigungstests erforderlich. Bestätigungstests sind eigentlich Aldosteron-Suppressionstests:

• Orale Natriumzufuhr: Dies beinhaltet eine natriumreiche Diät über 3 bis 4 Tage, die bei Bedarf durch Natriumchloridtabletten ergänzt wird. Am letzten Tag der Diät wird eine 24-Stunden-Urinprobe entnommen. Eine Aldosteronausscheidung im 24-Stunden-Urin von >12 mcg bei einer 24-Stunden-Natriumausscheidung im Urin von >200 mEq ist die Diagnose eines primären Aldosteronismus. Werte von >10 mcg/24 Std. sind ebenfalls stark suggestiv.

• Saline infusion test: a two-litre infusion of isotonic saline is given over four hours. Blood samples for renin, aldosterone, cortisol, and potassium are measured immediately before and after the infusion. At the end of the infusion, a serum aldosterone level >10 ng/dL is diagnostic of primary aldosteronism, a serum aldosterone level <5 ng/dL rules out primary aldosteronism, while a serum aldosterone level of 5-10 ng/dL is considered indeterminate.

• Fludrocortisone suppression test - patients receive fludrocortisone 0.1 mg every six hours for four days together with sodium and potassium supplementation. On day 4, serum cortisol is measured at 7 AM while serum aldosterone, PRA, and cortisol are measured at 10 AM with the patient in a seated position. A serum aldosterone >6 ng/dL with a PRA <1.0 ng/mL/h and a 10 AM serum cortisol less than the 7 AM value is diagnostic of primary aldosteronism.

• Captopril-Challenge-Test: 25-50 mg Captopril werden verabreicht, nachdem der Patient mindestens eine Stunde lang gesessen oder gestanden hat. Serumaldosteron und PRA werden zum Zeitpunkt Null sowie eine und zwei Stunden nach Captopril-Verabreichung gemessen, wobei der Patient während dieser Zeit sitzen bleibt. Normalerweise wird das Aldosteron im Serum unterdrückt, aber bei primärem Aldosteronismus bleibt das Aldosteron erhöht und die PRA unterdrückt.
  

Lateralisierung

Cross-sectional imaging is recommended to exclude the rare instance of an aldosterone-producing adrenocortical carcinoma. However, reliance on cross-sectional imaging to determine laterality is not widely recommended and can be misleading. Non-functional adrenal incidentalomas may exist and primary aldosteronism may be present in one or both adrenal glands without a visible abnormality on cross-sectional imaging.

Patients having adrenal venous sampling (AVS) have a substantially higher likelihood of attaining biochemical cure or biochemical improvement when compared to patients who had only CT-based localisation. Therefore most authorities recommend AVS for localisation for most patients with primary aldosteronism who are interested and eligible for a potential adrenalectomy. In young (<35 years) patients with a clear unilateral adenoma on imaging and severe primary aldosteronism with hypokalemia, AVS may not be necessary since the visible unilateral adenoma is almost always the causative lesion.

Differentialdiagnose des Hyperaldosteronismus⁴

Die Hauptdiagnose, die in Betracht gezogen werden muss, ist RAS, bei dem die Patienten auch Bluthochdruck und Hypokaliämie haben. Wenn der Verdacht auf RAS besteht, sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden:

• U&E - Hypokaliämie und Nierenfunktionsstörungen können vorhanden sein.

• Ultraschalluntersuchung der Nieren - kann asymmetrisch große Nieren oder kleine Nieren zeigen.

• Mercaptoacetyltriglycin (MAG3) oder Dimercaptobernsteinsäure (DMSA) - diese Tests geben Aufschluss über die relative Funktion der einzelnen Nieren und ihre Blutversorgung. Sie können auch Aufschluss über die Größe der Nieren und ihre Verstopfung geben.

• Das Nierenarteriogramm ist der Goldstandard und ermöglicht die Durchführung einer Angioplastie, falls diese angezeigt ist.

• Die Renin- und Aldosteronspiegel werden hoch sein.

Das Cushing-Syndrom kann auch mit Bluthochdruck und Hypokaliämie einhergehen, aber sowohl die Aldosteron- als auch die Reninwerte sind niedrig.

Behandlung

Nach der Identifizierung eines möglichen Nebennierenadenoms im CT oder MRT ist eine tertiäre Überweisung zur Bestätigung eines einseitigen Aldosteronüberschusses und möglicherweise eine laparoskopische Adrenalektomie erforderlich.⁵

Die Behandlung des primären Hyperaldosteronismus umfasst:⁶

• Einschränkung der Natriumzufuhr.

• Lebenslange Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten für Patienten mit beidseitigem primärem Aldosteronismus sowie für Patienten mit einseitigem primärem Aldosteronismus, die sich einer chirurgischen Entfernung der Nebenniere nicht unterziehen können oder wollen. Die beiden am häufigsten verwendeten Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten sind Spironolacton und Eplerenon.

• Die chirurgische Adrenalektomie zur Heilung des primären Aldosteronismus ist die Behandlung der Wahl für Patienten mit einseitigem primären Aldosteronismus, die gesund genug sind, um sich der Operation zu unterziehen. Dieser Eingriff wird heute in der Regel laparoskopisch durchgeführt.

Conn-Syndrom

Die medikamentöse Behandlung wird in der Zeit vor der Operation eingesetzt, die die endgültige Behandlung darstellt. Die medikamentöse Behandlung umfasst die Einnahme von Aldosteronantagonisten, z. B. Spironolacton.¹⁰

Die chirurgische Behandlung besteht in einer Nebennierenentfernung. Die laparoskopische Operation ist sicher und wirksam und kann besser sein als eine offene Operation. Allerdings kann der Bluthochdruck nach der Entfernung des Adenoms aufgrund der Auswirkungen des früheren Bluthochdrucks auf das Gefäßsystem fortbestehen.

BAH

Die Behandlung erfolgt medikamentös mit Aldosteronantagonisten:

• Spironolacton ist ein nichtselektiver Aldosteronantagonist und blockiert daher nicht nur Aldosteronrezeptoren, sondern auch Testosteronrezeptoren, was zu Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, Menstruationsstörungen und Erektionsstörungen führt.

• Eplerenon ist ein relativ neuer selektiver Aldosteron-Antagonist und hat daher nicht die gleichen lästigen Nebenwirkungen wie Spironolacton. Die Rolle von Eplerenon bei der Behandlung des primären Hyperaldosteronismus ist noch nicht eindeutig geklärt.

GRA

In der Regel spricht dies auf Steroide an, und Dexamethason wird zunächst vier Wochen lang eingesetzt. Die Steroide wirken auf ACTH zurück und schalten den Antrieb zur Aldosteronproduktion aus. Wenn der Patient jedoch weiterhin hypertensiv ist, sollte er mit Spironolacton behandelt werden.

Sekundärer Hyperaldosteronismus⁴

Dies ist das Ergebnis eines übermäßigen Reninspiegels im Blutkreislauf, der die normalen Nebennieren zur Produktion von Aldosteron anregt. Zu den Ursachen gehören:

• Diuretika.

• Kongestive Herzinsuffizienz.

• Hepatisches Versagen.

• Nephrotisches Syndrom.

• RAS.

• Bösartiger Bluthochdruck.

Untersuchung und Behandlung sollten auf die zugrunde liegende Ursache ausgerichtet sein.

Prognose

Die Prognose ist bei behandelten Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus gut. Die Patienten können jedoch weiterhin hypertensiv sein und benötigen eine lebenslange antihypertensive Therapie. Zu den Risikofaktoren für langfristigen Bluthochdruck gehört ein höheres Alter bei der Diagnose.

Ein übermäßiger Aldosteronspiegel wirkt sich schädlich auf die Herzfunktion aus, da er zu einer Myokardfibrose führt, die durch Aldosteronantagonisten ausgeglichen werden kann.

Die Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) hat gezeigt, dass Spironolacton die Sterblichkeit bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz deutlich reduziert.¹¹ Möglicherweise kommt Spironolacton auch der Herzfunktion bei primärem Hyperaldosteronismus zugute.