Kongenitale adrenale Hyperplasie

Hintergrund

Kongenitale adrenale Hyperplasie (CAH) beschreibt eine Gruppe von autosomal-rezessiven Störungen der Cortisol-Biosynthese. 21-Hydroxylase-Mangel (21-OHD) ist die Ursache von etwa 95% der Fälle und ist gekennzeichnet durch Cortisolmangel, mit oder ohne Aldosteronmangel und Androgenüberschuss.¹ Die zweithäufigste Ursache ist ein Mangel an 11-Beta-Hydroxylase.² Das 21-Hydroxylase-Gen befindet sich auf Chromosom 6p21 innerhalb des HLA-Histokompatibilitätskomplexes.¹ Der klinische Phänotyp wurde klassifiziert als:

• Klassisch: schwere Form. Unterteilt in salzverlustig oder nicht salzverlustig (einfach virilisierend).

• Nicht-klassisch: milde oder spät einsetzende Form.

Ein besseres Verständnis der Genotyp-Phänotyp-Korrelation legt jedoch nahe, dass 21-OHD eher ein Kontinuum von Phänotypen als eine Anzahl von unterschiedlichen phänotypischen Einheiten sein könnte.

Epidemiologie

Die häufigste Form ist 21-OHD, die mehr als 90% aller Fälle ausmacht. Laut Neugeborenen-Screening-Daten betrifft die klassische 21-OHD 1 von 10.000 bis 1 von 15.000.

Eine Studie ergab, dass etwa 1 von 18.000 in Großbritannien geborenen Kindern CAH hat.³ Ähnliche Zahlen von Jungen und Mädchen zeigen sich klinisch im ersten Lebensjahr, aber Jungen zeigen schwerere Manifestationen, wie zum Beispiel Salzverlustkrisen. Salzverlust-CAH macht etwa drei Viertel der gemeldeten Fälle aus, während nicht-salzverlust-CAH (NCAH) ein Viertel ausmacht.

Die weltweite Prävalenz von NCAH bei hyperandrogenen Frauen betrug 4,2% (95% Konfidenzintervall: 3,2-5,4%) und ist häufiger in Gruppen mit hoher Blutsverwandtschaft, wie der aschkenasischen jüdischen Bevölkerung.⁴⁵

Kongenitale adrenale Hyperplasie ist die häufigste autosomal-rezessive Erkrankung der Welt und übertrifft sowohl Mukoviszidose als auch Phenylketonurie. ⁴

Screening

Das Screening von Neugeborenen mit erhöhten 17-Hydroxyprogesteron-Konzentrationen auf klassische (schwere) 21-OHD wird in vielen Ländern durchgeführt; jedoch wird dies derzeit im Vereinigten Königreich aufgrund der hohen Rate an falsch-positiven Ergebnissen nicht landesweit durchgeführt. Die Erkennungsrate kann durch die Hinzufügung molekularer Analysen erhöht werden, und ein Cosyntropin-Stimulationstest könnte erforderlich sein, um die Diagnose zu bestätigen oder nicht-klassische (mildere) Subtypen festzustellen.⁶

Eine große Studie aus Frankreich warf Fragen zum Screening auf, indem sie zeigte, dass die Ergebnisse bei Frühgeborenen deutlich weniger zuverlässig und bei termingerechten Neugeborenen nur mäßig zuverlässig sind, und empfahl die Einstellung des Screenings auf kongenitale adrenale Hyperplasie.⁷ Eine Studie in Schweden ergab jedoch, dass das Neugeborenen-Screening die Sterblichkeit durch frühzeitige Erkennung der salzverlustenden Form verringert hatte.⁸

Es wird angenommen, dass 70% der Babys, die in Großbritannien mit salzverlustbedingten Krisen auftreten, durch das Neugeborenen-Screening erkannt worden wären.³

Präsentation⁹

Der klinische Schweregrad hängt vom Ausmaß der 21-OHD ab. Die klassischen Formen treten im Kindesalter mit einer ausgeprägten Unterproduktion von Glukokortikoiden und einer Überproduktion von Nebennierenandrogenen auf. In der schwersten Form führt ein Aldosteronmangel zu Salzverlust. In der mildesten Form ist die Cortisolproduktion ausreichend, jedoch auf Kosten eines Überschusses an Androgenen.

• Weibliche Säuglinge mit der klassischen Form: uneindeutige Genitalien mit vergrößerter Klitoris und einem gemeinsamen urogenitalen Sinus anstelle einer separaten Harnröhre und Vagina. Die inneren weiblichen Organe sind normal. Aufgrund der uneindeutige Genitalien, Mädchen mit der salzverlustenden Form werden normalerweise diagnostiziert, bevor sie in der Neugeborenenperiode eine salzverlustende Nebennierenkrise erleben. Ein Stufensystem (Prader-Skala 1-5) wurde entwickelt, um die Schwere der genitalen Anomalien bei Mädchen zu kategorisieren. Dies ist hilfreich, um zu bestimmen, ob eine Korrekturoperation in Betracht gezogen werden sollte.

• Jungen mit klassischer Form: keine Anzeichen bei der Geburt, außer subtiler Hyperpigmentierung und möglicher Penisvergrößerung. Das Alter bei der Diagnose hängt von der Schwere des Aldosteronmangels ab.

• Jungen mit der salzverlustenden Form zeigen typischerweise im Alter von 7-14 Tagen Symptome wie Erbrechen, Gewichtsverlust, Lethargie, Dehydratation, Hyponatriämie und Hyperkaliämie und kann in Schock auftreten.

• Jungen mit der nicht-salzverlustenden Form zeigen eine frühe Virilisierung im Alter von 2-4 Jahren.

• Patienten mit nicht-klassischem CAH zeigen Hyperandrogenismus in der späteren Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter.⁵ Diese Patienten können mit frühem Pubarche auftreten oder als junge Frauen mit Unfruchtbarkeit, Hirsutismus, Oligomenorrhoe oder Amenorrhoe mit polyzystische Eierstöcke und Akne. Einige Frauen mit nicht-klassischem CAH haben keine offensichtlichen klinischen Symptome und viele Männer mit nicht-klassischem CAH bleiben symptomfrei.

• Träger haben normalerweise keine Symptome oder Anzeichen eines Überschusses an Androgenen und benötigen keine Behandlung.

Differentialdiagnose

• Andere Ursachen von uneindeutige Genitalien bei weiblichen Neugeborenen.

• Andere Ursachen von Nebenniereninsuffizienz.

• Andere Ursachen von Gedeihstörung.

• Andere Ursachen von Unfruchtbarkeit.

• Polyzystisches Ovarialsyndrom.

Untersuchungen¹⁰

• Nierenfunktion, Elektrolyte und Blutzucker: Hyponatriämie, Hyperkaliämie und Hypoglykämie mögliche Vorschläge Nebenniereninsuffizienz.

• Serum 17-Hydroxyprogesteron: Ein hoher Wert in einer zufälligen Blutprobe ist diagnostisch für klassisches 21-OHD. Falsch-positive Ergebnisse aus dem Neugeborenen-Screening sind bei Frühgeborenen häufig, daher basieren die Referenzbereiche auf Gewicht und Gestationsalter. Eine Messung am frühen Morgen kann für das Screening verwendet werden, ist jedoch nicht so empfindlich oder spezifisch wie ein Corticotropin-Stimulationstest. Die Werte können bei Patienten mit nicht-klassischem CAH normal sein.

• Corticotropin-Stimulationstest: kann verwendet werden, um Grenzfälle zu beurteilen und ist der Goldstandard für die Diagnose der nicht-klassischen Form.

• Beckenultraschall bei einem Säugling mit uneindeutigen Genitalien, um das Vorhandensein oder Fehlen einer Gebärmutter und eventuelle damit verbundene Nierenanomalien zu zeigen.

• Knochenalter: nützlich bei der Beurteilung eines Kindes mit vorzeitigem Schamhaarwachstum, Klitoromegalie oder beschleunigtem Längenwachstum (Kinder mit adrenaler Hyperplasie, die diese Symptome entwickeln, weisen eine fortgeschrittene Skelettreifung auf).

• Karyotyp: bei der Untersuchung eines Säuglings mit uneindeutigen Genitalien zur Bestimmung des chromosomalen Geschlechts des Patienten.

• Eine genetische Analyse kann hilfreich sein, um die Diagnose zu bestätigen. Dies wird nur empfohlen, wenn die Diagnose unklar ist oder genetische Beratung erforderlich ist.

Behandlung¹⁰

Die Behandlung hängt vom Alter bei der Vorstellung sowie von Art und Schweregrad der CAH ab.

Klassisches CAH

• Glukokortikoide: Hydrocortison ist das Glukokortikoid der Wahl im Kindesalter. Länger wirkende Glukokortikoide, wie Prednisolon, können bei Erwachsenen verwendet werden, werden jedoch bei Kindern im Allgemeinen vermieden, da Bedenken hinsichtlich des Wachstumsunterdrückung bestehen.

• Mineralokortikoide: zur Kontrolle von Elektrolyten und Plasma-Renin-Aktivität. Der Ersatz von Mineralokortikoiden wird mit Fludrocortison erreicht.

• Säuglinge mit salzverlustender CAH benötigen oft eine Natriumchlorid-Supplementierung. Eine routinemäßige Salzergänzung ist nach den ersten 6-12 Lebensmonaten normalerweise nicht erforderlich. Eine zusätzliche Salzaufnahme kann bei Hitzeeinwirkung oder intensiver körperlicher Betätigung notwendig sein.

• Behandlung bei körperlichem Stress - z.B. fieberhafte Erkrankung, Operation, Trauma:
  

  • Menschen mit klassischem CAH benötigen erhöhte (z. B. doppelte oder dreifache) Dosen von Hydrocortison.

  • Intravenöse Flüssigkeitszufuhr kann erforderlich sein.

  • Hypoglykämie kann bei körperlicher Betätigung, Krankheit oder Fasten auftreten. Die Aufnahme von Kohlenhydraten und Glukose sollte erhöht werden.

• Alle Personen, die Glukokortikoide einnehmen, sollten einen medizinischen Notfallausweis tragen oder mit sich führen, der auf Nebenniereninsuffizienz hinweist.

Jüngste Studien legen nahe, dass die zweimal tägliche Einnahme von Hydrocortison mit modifizierter Freisetzung zu einer verbesserten biochemischen Krankheitskontrolle, einer geringeren langfristigen Steroidbelastung und einer von Patienten berichteten verbesserten Lebensqualität führt.¹¹

Nicht-klassische CAH

• Viele benötigen keine Behandlung. Eine Behandlung wird nur für diejenigen mit Symptomen empfohlen. Eine Glukokortikoid-Behandlung ist bei Kindern mit Androgenüberschuss angezeigt, während erwachsene Frauen möglicherweise weibliche Hormone über die Antibabypille oder eine adjuvante Antiandrogentherapie - z.B. Flutamid - benötigen.

• Menschen mit nicht-klassischem CAH benötigen keine Stressdosen von Hydrocortison, es sei denn, sie haben eine iatrogene Unterdrückung ihrer Nebennieren durch eine Glukokortikoidbehandlung.

• Denjenigen, die behandelt wurden, sollte die Möglichkeit gegeben werden, die Behandlung zu beenden, wenn die Symptome abklingen.

Pränataltherapie

• Wenn eine schwangere Frau an klassischem CAH leidet, wird eine Behandlung mit Dexamethason empfohlen, um die fetale HPA-Achse zu unterdrücken und die genitale Mehrdeutigkeit bei betroffenen weiblichen Säuglingen zu verringern.¹⁰

• Allerdings beträgt das Risiko, einen betroffenen weiblichen Fötus zu haben, nur 1 zu 8, wenn beide Eltern bekannte Träger sind.

• Die Fruchtbarkeitsraten sind bei Frauen mit klassischem CAH reduziert, aber die Schwangerschaftsergebnisse sind mit angemessener Hormonersatztherapie gut. Die Fehlgeburtenraten sind bei Frauen mit nicht-klassischem CAH höher, aber diese Raten kehren zur Normalität zurück, wenn sie vor der Empfängnis mit niedrig dosiertem Hydrocortison behandelt werden.¹²

Neonatale Periode

• Zwei Drittel der Menschen mit klassischem CAH sind Salz-Verlierer.

• Neugeborene sind besonders anfällig für Hypovolämie und Elektrolytstörungen sowie Hypoglykämie.

Chirurgisch

• Die chirurgische Behandlung von Kindern, die mit uneindeutigen Genitalien geboren werden, ist komplex und hängt vom Schweregrad der Erkrankung ab; eine Operation ist möglicherweise nicht für jeden Patienten der richtige Ansatz. Eine frühzeitige Operation sollte bei schwer betroffenen Säuglingen in Betracht gezogen und nur von erfahrenen Spezialistenteams durchgeführt werden. Vaginoplastik und Klitoroplastik stehen für virilisierte Frauen zur Verfügung.

• Jüngste Studien zeigen, dass die meisten Frauen mit klassischem CAH die Durchführung von feminisierenden Operationen im Säuglings- und Kindesalter unterstützen. Dies ist jedoch in einigen Ländern, einschließlich Deutschland, unter Berufung auf Menschenrechte verboten.¹³

• Eine bilaterale Adrenalektomie ist in Ausnahmefällen sehr selten angezeigt, birgt jedoch lebenslange Risiken.

Komplikationen⁶

• Das Wachstum und die Entwicklung vieler Kinder mit CAH sind weniger als optimal. Hohe Konzentrationen von Sexualsteroiden führen zu einem vorzeitigen Schluss der Epiphysenfugen und ein Überschuss an Glukokortikoiden hemmt das Wachstum.

• Patienten mit nicht-klassischem CAH haben eine günstigere Höhenprognose als diejenigen mit der klassischen Form.

• Adipositas, Insulinresistenz und Bluthochdruck sind bei Patienten mit CAH häufiger, was das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöht. Bei Frauen verstärkt Hyperandrogenismus dieses Risiko.

• Zentrale vorzeitige Pubertät ist häufiger und entwickelt sich am wahrscheinlichsten, wenn die Diagnose von CAH verzögert wird oder die Kontrolle der adrenalen Androgensekretion unzureichend ist.

• Es gibt eine erhöhte Inzidenz von polyzystischen Ovarien.

• Unfruchtbarkeit: Die Fruchtbarkeit ist bei Frauen mit CAH reduziert, insbesondere bei denen mit dem schweren oder salzverlustenden Phänotyp. Bei nicht-klassischem 21-Hydroxylase-Mangel normalisiert eine präkonzeptionelle niedrig dosierte Hydrocortison-Ersatztherapie die ansonsten erhöhte Fehlgeburtenrate.¹²

• Bei Frauen, die schwanger werden, könnte eine Entbindung per Kaiserschnitt erforderlich sein aufgrund von vaginaler Stenose oder einem androgyner Becken. Eine Vermännlichung weiblicher Säuglinge, die von Müttern mit CAH geboren wurden, wurde nicht berichtet, ist jedoch in unkontrollierten Fällen möglich.

• Folgen einer langfristigen Glukokortikoidtherapie können unerwünschte Nebenwirkungen verursachen.

• Testikuläre Nebennierenrindenreste (akzessorisches Nebennierengewebe) Tumoren (TART) sind bei Männern mit CAH assoziiert und eine wichtige Ursache für gonadale Funktionsstörungen und Unfruchtbarkeit.