Kongenitale Nebennierenhyperplasie

Was ist eine kongenitale Nebennierenhyperplasie?

Die kongenitale Nebennierenhyperplasie (CAH) beschreibt eine Gruppe autosomal rezessiver Störungen der Kortisolbiosynthese. Ein 21-Hydroxylase-Mangel (21-OHD) ist die Ursache von etwa 95 % der Fälle und ist durch einen Kortisolmangel mit oder ohne Aldosteronmangel und Androgenüberschuss gekennzeichnet.¹ Die zweithäufigste Ursache ist ein Mangel an 11-Beta-Hydroxylase.² Das 21-Hydroxylase-Gen befindet sich auf Chromosom 6p21 innerhalb des HLA-Histokompatibilitätskomplexes.¹ Der klinische Phänotyp wurde wie folgt klassifiziert:

• Klassisch: schwere Form. Unterteilung in salzverlierend und nicht salzverlierend (einfache Virilisierung).

• Nicht klassisch: leichte oder spät auftretende Form.

Das zunehmende Verständnis der Genotyp-Phänotyp-Korrelation deutet jedoch darauf hin, dass es sich bei der 21-OHD um ein Kontinuum von Phänotypen und nicht um eine Reihe unterschiedlicher phänotypischer Entitäten handeln könnte.

Wie häufig ist die kongenitale Nebennierenhyperplasie (Epidemiologie)?

Die häufigste Form ist 21-OHD, die mehr als 90 % aller Fälle ausmacht. Nach den Daten des Neugeborenenscreenings betrifft die klassische 21-OHD 1 von 10.000 bis 1 von 15.000.

Eine Studie ergab, dass etwa 1 von 18.000 in Großbritannien geborenen Kindern an CAH leidet.³ Ähnlich viele Jungen und Mädchen zeigen im ersten Lebensjahr einen klinischen Befund, aber bei Jungen treten schwerwiegendere Symptome auf, wie z. B. Salzverlustkrisen. Etwa drei Viertel der gemeldeten Fälle entfallen auf die salzverlierende CAH und ein Viertel auf die nicht-salzverlierende CAH (NCAH).

Die weltweite Prävalenz von NCAH bei hyperandrogenen Frauen betrug 4,2 % (95 % Konfidenzintervall: 3,2-5,4 %) und ist in Gruppen mit hoher Blutsverwandtschaft, wie z. B. der aschkenasischen jüdischen Bevölkerung, häufiger.⁴⁵

Die kongenitale Nebennierenhyperplasie ist weltweit die häufigste autosomal rezessiv vererbte Krankheit und übertrifft sowohl die zystische Fibrose als auch die Phenylketonurie. ⁴

Screening

Ein Screening von Neugeborenen mit erhöhten 17-Hydroxyprogesteron-Konzentrationen auf klassische (schwere) 21-OHD gibt es in vielen Ländern; im Vereinigten Königreich wird dies jedoch aufgrund der hohen Rate falsch positiver Ergebnisse derzeit nicht auf nationaler Ebene durchgeführt. Die Erkennungsrate kann durch eine zusätzliche molekulare Analyse erhöht werden, und ein Cosyntropin-Stimulationstest könnte erforderlich sein, um die Diagnose zu bestätigen oder nicht-klassische (mildere) Subtypen zu bestimmen.⁶

Eine große Studie aus Frankreich warf Fragen zum Screening auf und zeigte, dass die Ergebnisse bei Frühgeborenen deutlich weniger zuverlässig und bei Termingeborenen nur mäßig verlässlich waren, und empfahl, das Screening auf kongenitale adrenale Hyperplasie einzustellen.⁷ In einer schwedischen Studie wurde jedoch festgestellt, dass das Neugeborenen-Screening die Sterblichkeit aufgrund der frühzeitigen Erkennung der salzverzehrenden Form verringert hat.⁸

Man geht davon aus, dass 70 % der Säuglinge mit Salzverlustkrisen im Vereinigten Königreich durch ein Neugeborenenscreening erkannt worden wären.³

Symptome einer kongenitalen Nebennierenhyperplasie (Darstellung)⁹

Der klinische Schweregrad hängt vom Ausmaß der 21-OHD ab. Die klassischen Formen treten in der Kindheit mit einer deutlichen Unterproduktion von Glukokortikoiden und einer Überproduktion von Nebennieren-Androgenen auf. Bei der schwersten Form führt der Aldosteronmangel zu Salzverlusten. Bei der mildesten Form wird ausreichend Cortisol produziert, allerdings auf Kosten eines Androgenüberschusses.

• Weibliche Säuglinge mit der klassischen Form: uneindeutige Genitalien mit vergrößerter Klitoris und einem gemeinsamen urogenitalen Sinus anstelle einer separaten Harnröhre und Vagina. Die inneren weiblichen Organe sind normal. Aufgrund der uneindeutigen Genitalien werden Mädchen mit der salzlosen Form in der Regel diagnostiziert, bevor es in der Neugeborenenperiode zu einer salzlosen Nebennierenkrise kommt. Um den Schweregrad der Genitalanomalien bei Mädchen zu kategorisieren, wurde ein Stufensystem (Prader-Skala 1-5) entwickelt. Dies ist hilfreich bei der Entscheidung, ob eine korrigierende Operation in Betracht gezogen werden sollte.

• Jungen mit der klassischen Form: keine Anzeichen bei der Geburt, außer einer subtilen Hyperpigmentierung und einer möglichen Penisvergrößerung. Das Alter bei der Diagnose hängt von der Schwere des Aldosteronmangels ab.

• Jungen mit der Form des Salzverlustes zeigen typischerweise im Alter von 7-14 Tagen Erbrechen, Gewichtsverlust, Lethargie, Dehydratation, Hyponatriämie und Hyperkaliämie und können einen Schock erleiden.

• Jungen mit der nicht-salzverlustenden Form zeigen eine frühe Virilisierung im Alter von 2-4 Jahren.

• Bei Patienten mit nicht klassischem CAH tritt Hyperandrogenismus in der späten Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter auf.⁵ Diese Patienten können sich mit früher Pubertät oder als junge Frauen mit Unfruchtbarkeit, Hirsutismus, Oligomenorrhoe oder Amenorrhoe mit polyzystischen Eierstöcken und Akne vorstellen. Einige Frauen mit nicht-klassischem CAH haben keine offensichtlichen klinischen Symptome, und viele Männer mit nicht-klassischem CAH bleiben frei von Symptomen.

• Träger haben in der Regel keine Symptome oder Anzeichen eines Androgenüberschusses und müssen nicht behandelt werden.

Differentialdiagnose

• Andere Ursachen für zweideutige Genitalien bei weiblichen Neugeborenen.

• Andere Ursachen der Nebenniereninsuffizienz.

• Andere Ursachen der Gedeihstörung.

• Andere Ursachen der Unfruchtbarkeit.

• Polyzystisches Ovarsyndrom.

Diagnose der kongenitalen Nebennierenhyperplasie (Untersuchungen)¹⁰

• Nierenfunktion, Elektrolyte und Blutzucker: Hyponatriämie, Hyperkaliämie und Hypoglykämie deuten auf eine mögliche Nebenniereninsuffizienz hin .

• 17-Hydroxyprogesteron im Serum: Ein hoher Wert in einer zufälligen Blutprobe ist diagnostisch für eine klassische 21-OHD. Falsch-positive Ergebnisse aus dem Neugeborenen-Screening sind bei Frühgeborenen häufig, weshalb die Referenzbereiche auf dem Gewicht und dem Gestationsalter basieren. Eine Messung am frühen Morgen kann für das Screening verwendet werden, ist aber nicht so empfindlich oder spezifisch wie ein Corticotropin-Stimulationstest. Die Werte können bei Patienten mit nicht klassischem CAH normal sein.

• Corticotropin-Stimulationstest: kann zur Beurteilung von Grenzfällen verwendet werden und ist der Goldstandard für die Diagnose der nichtklassischen Form.

• Beckenultraschall bei einem Säugling mit uneindeutigen Genitalien, um das Vorhandensein oder Fehlen eines Uterus und damit verbundene Nierenanomalien nachzuweisen.

• Knochenalter: nützlich bei der Beurteilung eines Kindes mit frühzeitiger Schambehaarung, Klitoromegalie oder beschleunigtem Längenwachstum (Kinder mit Nebennierenhyperplasie, die diese Symptome entwickeln, haben eine fortgeschrittene Skelettreifung).

• Karyotyp: bei der Untersuchung eines Säuglings mit uneindeutigen Genitalien zur Bestimmung des chromosomalen Geschlechts des Patienten.

• Eine genetische Analyse kann hilfreich sein, um die Diagnose zu bestätigen. Sie wird nur dann empfohlen, wenn die Diagnose nicht eindeutig ist oder wenn eine genetische Beratung erforderlich ist.

Umgang mit kongenitaler Nebennierenhyperplasie¹⁰

Die Behandlung hängt vom Alter der Patienten sowie von der Art und dem Schweregrad der CAH ab.

Klassisches CAH

• Glukokortikoide: Hydrocortison ist das Glucocorticoid der Wahl in der Kindheit. Länger wirkende Glukokortikoide wie Prednisolon können bei Erwachsenen eingesetzt werden, werden aber im Allgemeinen bei Kindern vermieden, da sie das Wachstum hemmen könnten.

• Mineralokortikoide: zur Kontrolle der Elektrolyte und der Plasmareninaktivität. Der Ersatz von Mineralokortikoiden wird mit Fludrocortison erreicht.

• Säuglinge mit Salzverlust (CAH) benötigen häufig eine Natriumchlorid-Supplementierung. Nach den ersten 6-12 Lebensmonaten ist eine routinemäßige Salzergänzung in der Regel nicht mehr erforderlich. Eine zusätzliche Salzzufuhr kann bei heißem Wetter oder intensiver körperlicher Betätigung erforderlich sein.

• Behandlung bei körperlicher Belastung - z. B. fiebrige Erkrankung, Operation, Trauma:
  

  • Menschen mit klassischem CAH benötigen erhöhte (z. B. verdoppelte oder verdreifachte) Dosen von Hydrocortison.

  • Eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr kann erforderlich sein.

  • Eine Hypoglykämie kann bei körperlicher Anstrengung, Krankheit oder Fasten auftreten. Die Zufuhr von Kohlenhydraten und Glukose sollte erhöht werden.

• Alle Personen, die Glukokortikoide einnehmen, sollten einen medizinischen Notfallausweis tragen, auf dem eine Nebenniereninsuffizienz angegeben ist.

Jüngste Studien deuten darauf hin, dass die zweimal tägliche Verabreichung von Hydrocortison mit modifizierter Wirkstofffreisetzung zu einer besseren biochemischen Kontrolle der Erkrankung, einer geringeren langfristigen Steroidbelastung und einer von den Patienten angegebenen besseren Lebensqualität führt.¹¹

Nicht-klassisches CAH

• Viele müssen nicht behandelt werden. Eine Behandlung wird nur für diejenigen empfohlen, die Symptome haben. Bei Kindern mit Androgenüberschuss ist eine Behandlung mit Glukokortikoiden angezeigt, während erwachsene Frauen möglicherweise weibliche Hormone über die Antibabypille oder eine adjuvante Antiandrogentherapie - z. B. Flutamid - benötigen.

• Menschen mit nicht-klassischem CAH benötigen keine Stressdosen von Hydrocortison, es sei denn, sie haben eine iatrogene Suppression ihrer Nebennieren durch eine Glucocorticoid-Behandlung.

• Diejenigen, die behandelt wurden, sollten die Möglichkeit haben, die Behandlung zu beenden, wenn die Symptome abklingen.

Pränatale Therapie

• Wenn eine schwangere Frau klassisches CAH hat, wird eine Behandlung mit Dexamethason empfohlen, um die fetale HPA-Achse zu unterdrücken und die genitale Uneindeutigkeit der betroffenen weiblichen Kinder zu verringern.¹⁰

• Das Risiko, einen betroffenen weiblichen Fötus zu bekommen, liegt jedoch nur bei 1 zu 8, wenn beide Eltern bekannte Träger sind.

• Bei Frauen mit klassischem CAH ist die Fruchtbarkeit reduziert, aber die Schwangerschaftsergebnisse sind bei angemessener Hormonsubstitution gut. Bei Frauen mit nicht-klassischem CAH sind die Fehlgeburtenraten höher, aber sie normalisieren sich, wenn sie vor der Empfängnis mit niedrig dosiertem Hydrocortison behandelt werden.¹²

Neugeborenenzeit

• Zwei Drittel der Menschen mit klassischem CAH sind Salzverlierer.

• Neugeborene sind besonders anfällig für Hypovolämie und Elektrolytstörungen sowie für Hypoglykämie.

Chirurgische

• Die chirurgische Behandlung von Kindern, die mit uneindeutigen Genitalien geboren werden, ist komplex und hängt vom Schweregrad der Erkrankung ab; nicht für jeden Patienten ist eine Operation die richtige Vorgehensweise. Bei schwer betroffenen Kindern sollte eine frühzeitige Operation in Betracht gezogen werden, die nur von erfahrenen Spezialistenteams durchgeführt werden sollte. Vaginoplastik und Klitoroplastik sind für weibliche Virilis möglich.

• Neuere Studien zeigen, dass die meisten Frauen mit klassischem CAH eine feminisierende Operation im Säuglings- und Kindesalter befürworten. In einigen Ländern, darunter Deutschland, ist dies jedoch unter Berufung auf die Menschenrechte verboten.¹³

• Eine bilaterale Adrenalektomie ist nur in Ausnahmefällen angezeigt, birgt aber lebenslange Risiken.

Komplikationen⁶

• Das Wachstum und die Entwicklung vieler Kinder mit CAH sind nicht optimal. Hohe Konzentrationen von Sexualsteroiden führen zu einem vorzeitigen Epiphysenschluss und überschüssige Glukokortikoide unterdrücken das Wachstum.

• Patienten mit nicht klassischem CAH haben eine günstigere Höhenprognose als Patienten mit der klassischen Form.

• Fettleibigkeit, Insulinresistenz und Bluthochdruck sind bei Patienten mit CAH häufiger anzutreffen und erhöhen das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Bei Frauen wird dieses Risiko durch Hyperandrogenismus noch verstärkt.

• Die zentrale Frühpubertät ist häufiger und entwickelt sich am ehesten, wenn die Diagnose von CAH verzögert wird oder wenn die Androgensekretion der Nebennieren schlecht kontrolliert wird.

• Es gibt eine erhöhte Inzidenz von polyzystischen Eierstöcken.

• Unfruchtbarkeit: Die Fruchtbarkeit ist bei Frauen mit CAH eingeschränkt, insbesondere bei Frauen mit dem schweren oder salzverzehrenden Phänotyp. Bei nicht klassischem 21-Hydroxylase-Mangel normalisiert eine niedrig dosierte Hydrocortison-Substitution vor der Empfängnis die ansonsten erhöhte Fehlgeburtenrate.¹²

• Bei Frauen, die schwanger werden, kann aufgrund einer Vaginalstenose oder eines androiden Beckens eine Entbindung per Kaiserschnitt erforderlich sein. Eine Virilisierung weiblicher Kinder, die von Müttern mit CAH geboren wurden, wurde nicht berichtet, ist aber in unkontrollierten Fällen möglich.

• Die Folgen einer langfristigen Glukokortikoidtherapie können unerwünschte Nebenwirkungen verursachen.

• Hoden-Nebennieren-Resttumoren (TART) stehen in Zusammenhang mit CAH bei Männern und sind eine wichtige Ursache für gonadale Funktionsstörungen und Unfruchtbarkeit.