Cushing-Syndrom

Synonym: Hyperkortisolismus

Was ist das Cushing-Syndrom?

Das Cushing-Syndrom tritt auf, wenn der Körper über einen bestimmten Zeitraum hinweg hohen Mengen des Hormons Cortisol ausgesetzt ist. Das Cortisol kann vom Körper selbst produziert werden (endogen), oder es kann als Medikament für verschiedene Erkrankungen eingenommen werden (exogen).

Die Kortisolexposition hat einige offensichtliche Auswirkungen auf den Körper, wie z. B. ein "Mondgesicht", zentrale Fettleibigkeit, Dehnungsstreifen und leichte Blutergüsse. Andere Auswirkungen können weniger offensichtlich sein, wie z. B. Osteoporose und Bluthochdruck.

Das Cushing-Syndrom ist der am häufigsten verwendete Oberbegriff. Der Begriff Morbus Cushing wird nur verwendet, wenn ein Hypophysenadenom den Anstieg des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) und dann des Cortisols verursacht, und ist viel seltener.¹

Ursachen des Cushing-Syndroms (Ätiologie)

Das Cushing-Syndrom wird durch eine anhaltende Exposition gegenüber erhöhten Spiegeln endogener oder exogener Glukokortikoide verursacht. Das Ausmaß der Cortisolüberproduktion ist sehr unterschiedlich. Bei einem floriden Krankheitsbild ist die Diagnose in der Regel einfach zu stellen.

Das Krankheitsbild kann jedoch sehr subtil sein, und die Kombination aus unspezifischen klinischen Symptomen und variablen zyklischen biochemischen Parametern erschwert häufig die Diagnose. Aufgrund der erheblichen Morbidität und Mortalität des Cushing-Syndroms sind eine frühzeitige Diagnose und eine rasche Behandlung unerlässlich.

Die Ursachen des Cushing-Syndroms lassen sich in zwei Gruppen einteilen:²

• Adrenocorticotrope Hormon (ACTH)-abhängige Erkrankung: übermäßiges ACTH aus der Hypophyse (Cushing-Syndrom), ektopische ACTH-produzierende Tumore oder übermäßige ACTH-Verabreichung.

• Nicht ACTH-abhängig: Nebennieren-Adenome, Nebennieren-Karzinome, übermäßige Glukokortikoid-Verabreichung.

Häufige Ursachen²

Die häufigste Ursache des Cushing-Syndroms ist die Einnahme von exogenen Glukokortikoiden. Beim endogenen Cushing-Syndrom unterscheidet man zwischen kortikotropinabhängigen und kortikotropinunabhängigen Ursachen:

• Corticotropin-abhängige Ursachen machen etwa 80-85 % der Fälle aus:

  • 80 % sind auf Hypophysenadenome (Cushing-Syndrom) zurückzuführen.

  • Die restlichen 20 % sind auf ein ektopisches Kortikotropin-Syndrom zurückzuführen, das in der Regel durch kleinzellige Karzinome der Lunge und bronchiale Karzinoide verursacht wird, aber bei fast jedem endokrinen Tumor auftreten kann - z. B. Phäochromozytom, neuroendokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse, medullärer Schilddrüsenkrebs, Darmkarzinoide.

• Corticotropin-unabhängiges Cushing-Syndrom:

  • Meistens handelt es sich um einen einseitigen Tumor: in 60 % der Fälle ein Nebennierenadenom und in 40 % der Fälle ein Nebennierenkarzinom.

  • Sehr seltene Ursachen des Cushing-Syndroms sind die kortikotropinabhängige makronoduläre Nebennierenhyperplasie, die primäre pigmentierte noduläre Nebennierenerkrankung und das McCune-Albright-Syndrom.

Wie häufig ist das Cushing-Syndrom? (Epidemiologie)

• Die tatsächliche Inzidenz und Prävalenz des Cushing-Syndroms sind nicht bekannt, aber man schätzt, dass sie bei fast 40 pro Million liegt.³ Die Prävalenz der Krankheit ist in den verschiedenen ethnischen und kulturellen Gruppen sehr unterschiedlich und hängt von der Häufigkeit der Erkrankungen ab, die eine steroidbasierte Therapie erfordern.²

• Bei den bekannten Fällen überwiegt der iatrogene Hyperkortisolismus gegenüber den endogenen Ursachen; bei den endogenen Ursachen macht die hypophysenvermittelte ACTH-Produktion bis zu 80 % der Fälle von Hyperkortisolismus aus.

• Bei fettleibigen Patienten mit Typ-2-Diabetes, insbesondere bei solchen mit schlechter Blutzuckereinstellung und Bluthochdruck, liegt die gemeldete Prävalenz des Cushing-Syndroms zwischen 2 und 5 %.

Risikofaktoren

• Das Cushing-Syndrom aufgrund eines Nebennieren- oder Hypophysentumors tritt häufiger bei Frauen auf (Verhältnis 5:1).

• Die Häufigkeit des Cushing-Syndroms, das durch ein Nebennieren- oder Hypophysenadenom verursacht wird, erreicht ihren Höhepunkt im Alter zwischen 25 und 40 Jahren.

• Eine ektopische ACTH-Produktion aufgrund von Lungenkrebs tritt erst später im Leben auf.

Symptome des Cushing-Syndroms (Darstellung)⁴

• Stammesfettleibigkeit, supraklavikuläre Fettpolster, Büffelbuckel, Gewichtszunahme.

• Gesichtsfülle, Mondgesicht, Gesichtsfülle.

• Proximaler Muskelschwund und -schwäche.

• Diabetes oder gestörte Glukosetoleranz.

• Gonadale Dysfunktion, verminderte Libido.

• Bluthochdruck.

• Nephrolithiasis.

• Haut: Hautatrophie, violette Striemen, leichte Blutergüsse, Hirsutismus, Akne; Pigmentierung tritt bei ACTH-abhängigen Ursachen auf.

• Psychische Probleme: Depressionen, kognitive Störungen und emotionale Labilität.⁵

• Osteopenie oder Osteoporose.

• Ödeme.

• Frauen können über eine unregelmäßige Menstruation klagen.

• Durst, Polydipsie, Polyurie.

• Beeinträchtigte Immunfunktion: vermehrte Infektionen, Schwierigkeiten bei der Wundheilung.

• Kind: Wachstumsbeschränkung.

• Bei Patienten mit einem ACTH-produzierenden Hypophysentumor können Kopfschmerzen, Sehstörungen und Galaktorrhö auftreten.

• Die Zerstörung des Hypophysenvorderlappens kann zu Hypothyreose und Amenorrhoe führen.

Differentialdiagnose

Das Pseudo-Cushing-Syndrom weist alle oder einige der klinischen Merkmale des Cushing-Syndroms auf, kombiniert mit biochemischen Hinweisen auf einen Hypercortisolismus (der jedoch nicht durch Probleme der Hypophysen-Nebennieren-Achse verursacht wird).⁶ Zu den Ursachen gehören:

• Chronische schwere Angstzustände und/oder Depressionen.

• Längerer übermäßiger Alkoholkonsum, der die Merkmale des Cushing-Syndroms nachahmen kann.

• Fettleibigkeit.

• Unzureichend eingestellter Diabetes.

• HIV-Infektion.

Diagnose des Cushing-Syndroms (Untersuchungen)

Kein einzelner Test ist perfekt, und in der Regel sind mehrere verschiedene Tests erforderlich.

• Die Untersuchungen werden in der Regel nach der Überweisung durchgeführt; oft ist es einfacher, die Untersuchungen in der Sekundärversorgung zu koordinieren und eine frühere Diagnose und ein wirksames Management zu gewährleisten.

• Die Untersuchungen sollten durchgeführt werden, wenn keine akute Begleiterkrankung (z. B. Infektion oder Herzinsuffizienz) vorliegt, da dies zu falsch positiven Ergebnissen führen kann.

Untersuchungen zur Bestätigung eines Cushing-Syndroms⁷

Die empfohlenen diagnostischen Tests für das Vorliegen eines Cushing-Syndroms sind freies Cortisol im 24-Stunden-Urin, ein Dexamethason-Suppressionstest mit 1 mg über Nacht und Speichelcortisol am späten Abend.

• FBC: erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen.

• Elektrolyte und Säure-Basen-Haushalt: Hypokaliämie (häufig bei ektopischer ACTH-Sekretion als Folge der Mineralokortikoid-Aktivität), metabolische Alkalose.

• Freies Cortisol im 24-Stunden-Urin:³

  • Idealerweise drei Messungen. Messen Sie gleichzeitig die Kreatininausscheidung.

  • Das Cushing-Syndrom kann sicher diagnostiziert werden, wenn bei zwei oder mehr Messungen die Cortisolausscheidung mehr als das Dreifache des oberen Grenzwerts des Labors beträgt.

  • Der Test ist zu wiederholen, wenn die Kreatininausscheidung zwischen den einzelnen Messungen um mehr als 10 % schwankt.

  • Falsch positive Ergebnisse können bei Schwangerschaft, Anorexie, Sport, Psychosen, Alkohol und Alkoholentzug auftreten. Anstrengende Bewegung und Krankheit erhöhen die Cortisolsekretion.

• Niedrig dosierter Dexamethason-Suppressionstest:⁸

  • Ein nützlicher Screening-Test für Personen, die nicht in der Lage sind, zuverlässig eine 24-Stunden-Urinprobe zu sammeln.

  • Um 23 Uhr wird 1 mg Dexamethason eingenommen, und am nächsten Morgen um 8 Uhr wird das Serumkortisol gemessen.

  • Ein leichtes Cushing-Syndrom ist oft schwer von einer normalen Cortisolsekretion oder einem Pseudo-Cushing-Syndrom zu unterscheiden, und es treten sowohl falsch positive als auch falsch negative Testergebnisse auf.

• Mitternächtlicher Cortisolspiegel:

  • Aufgenommen zwischen 23 Uhr und 1 Uhr morgens. Zeigen den Verlust der normalen tageszeitlichen Schwankungen der reduzierten Cortisolproduktion am Abend im Vergleich zum Morgen.

  • Notwendigkeit der Blutentnahme aus einer Verweilkanüle in entspanntem Zustand des Patienten.

  • Unbequemer, aber zuverlässiger Test für das Cushing-Syndrom.

  • Die nächtliche Messung des Speichelcortisols ist ein einfacher und zuverlässiger Screening-Test für das Cushing-Syndrom.

• Dexamethason unterdrückte den Test auf Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH):

  • Modifizierung des Dexamethason-Suppressionstests bei niedriger Dosierung.

  • IV CRH wird 2 Stunden nach 48 Stunden (acht Dosen) 0,5 mg Dexamethason verabreicht. Das Cortisol im Serum wird 15 Minuten nach der Verabreichung von CRH an Schafe gemessen.

  • Sehr zuverlässiger Test zum Nachweis des Cushing-Syndroms.

• Die Kopfhaaranalyse ist eine nicht-invasive Methode, die Cortisol- und Cortisonwerte liefert, die die langfristige Glukokortikoid-Exposition der letzten Monate widerspiegeln. Es hat sich gezeigt, dass sowohl Cortisol als auch Cortison im Haar mit hoher Sensitivität und Spezifität zwischen Patienten mit Cushing-Syndrom und Kontrollpersonen differenzieren.⁹

Untersuchungen zur Ermittlung der Ursache des Cushing-Syndroms

Plasma ACTH

• Die Sekretion ist pulsierend und weist eine tageszeitliche Variation auf, wobei die Plasmakonzentrationen um 8 Uhr morgens am höchsten und um Mitternacht am niedrigsten sind. Die Sekretion von ACTH wird durch Stress erhöht.

• Ein nicht nachweisbares Plasma-ACTH mit einem erhöhten Serum-Cortisolspiegel ist die Diagnose eines ACTH-unabhängigen Cushing-Syndroms, das auf ein primäres cortisolproduzierendes Nebennierenadenom oder -karzinom oder auf die Einnahme exogener Glukokortikoide zurückzuführen ist. Anschließend sollte eine CT- oder MRT-Untersuchung des Abdomens durchgeführt werden, wenn exogene Glukokortikoide als Ursache ausgeschlossen sind.

• Ein erhöhter ACTH-Spiegel ist mit dem ACTH-abhängigen Cushing-Syndrom vereinbar.

• Wenn der ACTH-Plasmaspiegel nachweisbar ist, sind folgende Tests angezeigt:

• Hochdosierter Dexamethason-Suppressionstest:

  • Der Dexamethason-Suppressionstest mit 8 mg über Nacht und der 48-Stunden-Test mit hochdosiertem Dexamethason können nützlich sein, wenn die ACTH-Basisspiegel nicht eindeutig sind. Sie helfen auch bei der Feststellung, ob ein Patient eine hypophysäre oder ektopische ACTH-Produktion hat.

  • Eine Verringerung des freien Cortisolspiegels im Basalurin um mehr als 90 % stützt die Diagnose eines Hypophysenadenoms; ektopisches ACTH verursacht eine weniger starke Suppression.

• Entnahme von Proben aus dem Sinus petrosus inferior (IPS):

  • Wird mit CRH-Stimulation durchgeführt, um die Quelle des ACTH-Überschusses zu ermitteln.

  • Ein Verhältnis von IPS zu peripherem ACTH von weniger als 1,8 im Ausgangszustand und nach Stimulation deutet auf ektopisches ACTH hin, während ein Verhältnis von IPS zu peripherem ACTH von mehr als 2 auf ein Hypophysenadenom hinweist.

• MRT der Hypophyse.

• Computertomographie des Brustkorbs und des Abdomens: für Patienten mit Verdacht auf Nebennierentumor oder ektopisches ACTH.

• Plasma-CRH: Eine ektopische CRH-Produktion ist eine sehr seltene Ursache des Cushing-Syndroms.

Behandlung des Cushing-Syndroms¹⁰

Die endgültige Therapie des endogenen Cushing-Syndroms besteht in einer Tumorresektion. Zu den Indikationen für eine medikamentöse Therapie gehören akut kranke Patienten in Vorbereitung auf eine Operation, Patienten mit unbekannter Tumorlokalisation oder inoperablen Läsionen, Patienten, die für eine Operation ungeeignet sind, und Patienten mit anhaltend erhöhten Glukokortikoidspiegeln nach der Operation.

• Die Behandlung der Wahl ist bei den meisten Patienten ein chirurgischer Eingriff, aber die metabolischen Folgen, einschließlich erhöhter Gewebebrüchigkeit, schlechter Wundheilung, Bluthochdruck und Diabetes mellitus, erhöhen die Risiken einer Operation.

• Die medikamentöse Behandlung ist nach wie vor sehr wichtig, um den Cortisolspiegel zu normalisieren, während die Auswirkungen einer endgültigen Behandlung abgewartet werden.

• Die Hypersekretion von Cortisol muss nach Möglichkeit vor einer Operation oder Strahlentherapie kontrolliert werden.

Drogen

• Metyrapon, Ketoconazol und Mitotan können alle zur Senkung des Cortisolspiegels eingesetzt werden, indem sie die Synthese und Sekretion in der Nebenniere direkt hemmen.

• Metyrapon und Ketoconazol sind Enzyminhibitoren und haben einen raschen Wirkungseintritt; allerdings geht die Kontrolle des Hyperkortisolismus bei einer Übersekretion von Kortikotropin beim Cushing-Syndrom oft verloren. Diese Medikamente sind in der Regel als Langzeitbehandlung nicht wirksam und werden hauptsächlich zur Vorbereitung auf eine Operation oder als Zusatzbehandlung nach einer Operation oder Hypophysenbestrahlung eingesetzt.

• Mitotan wirkt als Adrenolytikum mit verzögertem Wirkungseintritt, aber lang anhaltender Wirkung, wobei die Kontrolle der Corticotropin-Übersekretion beim Cushing-Syndrom erhalten bleibt.

• Bei Patienten, die nicht bereit oder in der Lage sind, sich einer Operation zu unterziehen, kann auch eine medikamentöse Behandlung durchgeführt werden. Patienten mit ektopischer Kortikotropinsekretion können langfristig behandelt werden; eine Nebennierenresektion kann jedoch vorzuziehen sein. Die Kombination mehrerer Wirkstoffe ist wirksamer als eine Monotherapie.¹¹

• Etomidat kann zur akuten Kontrolle einer schweren Hyperkortisonämie eingesetzt werden.

• Osilodrostat ist ein neuartiger, potenter oraler Steroidogenese-Hemmer, der kürzlich für die Behandlung erwachsener Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom und Cushing-Syndrom, das nicht durch eine Hypophysenoperation geheilt werden kann oder bei dem eine Hypophysenoperation nicht in Frage kommt, zugelassen wurde.¹²

Chirurgische Behandlung

Ist die Behandlung der Wahl bei folgenden Erkrankungen:

• Hypophysentumore: transsphenoidale Mikrochirurgie. Bei Patienten, die nicht geheilt werden können, kann ergänzend eine Strahlentherapie durchgeführt werden. Eine bilaterale Adrenalektomie kann notwendig sein, um toxische Cortisolwerte zu kontrollieren.

• Nebennierenrindentumore: müssen operativ entfernt werden. Die laparoskopische Chirurgie ist heute die Behandlung der Wahl für einseitige Nebennierenadenome.

• Die Entfernung des neoplastischen Gewebes ist bei ektopischer ACTH-Produktion angezeigt. Die Ausbreitung von Metastasen macht eine chirurgische Heilung unwahrscheinlich oder unmöglich. Eine bilaterale Adrenalektomie ist angezeigt, wenn dies zur Kontrolle toxischer Cortisolwerte erforderlich ist.

Strahlentherapie der Hypophyse

• Eine anhaltende Hyperkortisämie nach einer transsphenoidalen Operation kann mit einer Hypophysenstrahlentherapie behandelt werden.

• Die konventionelle fraktionierte Strahlentherapie ist sehr wirksam, führt aber zu langfristigem Hypopituitarismus und kann sehr verzögert wirken.

Komplikationen des Cushing-Syndroms

Patienten mit Cushing-Syndrom entwickeln häufig:²

• Metabolisches Syndrom.

• Bluthochdruck.

• Gestörte Glukosetoleranz und Diabetes.

• Fettleibigkeit.

• Hyperlipidämie: Erhöhte LDL-Cholesterinwerte und Triglyceride.

• Gerinnungsstörung: Thrombophilie.

• Osteoporose.

• Perforierte Eingeweide.

• Beeinträchtigte Immunität, einschließlich opportunistischer Pilzinfektionen.

• Nelson-Syndrom, das nach einer bilateralen Adrenalektomie zur Behandlung des Cushing-Syndroms auftreten kann.

• Ein primärer Hypophysentumor, der Panhypopituitarismus und Sehstörungen verursachen kann.

Prognose

• Frühe Studien berichteten über eine mediane Überlebenszeit von 4,6 Jahren und eine Fünfjahresüberlebensrate von nur 50 %; mit den jüngsten Fortschritten in der Behandlung ist die Standardsterblichkeitsrate jedoch ähnlich hoch wie in der altersgleichen Bevölkerung.²

• Die Ursachen für einen vorzeitigen Tod bei unbehandeltem Cushing-Syndrom sind Gefäßerkrankungen (Herzinfarkt/Schlaganfall), unkontrollierter Diabetes mellitus und Komplikationen des Diabetes sowie Infektionen.³

• Der übliche Verlauf ist chronisch, mit zyklischen Exazerbationen und seltenen Remissionen.

• Die Prognose ist bei einer Operation verhalten günstig.

• Die seltenen Nebennierenrindenkarzinome haben eine Fünfjahresüberlebensrate von 30 % oder weniger.