Fanconi-Anämie

Synonyme: Fanconi-Anämie, FA, vererbtes Syndrom der Knochenmarkinsuffizienz

Dieser Zustand wurde erstmals von Fanconi im Jahr 1927 beschrieben.¹ Sie ist die häufigste einer Gruppe relativ seltener Krankheiten, die als vererbte Knochenmarkversagenssyndrome (IBMFS) bekannt sind. Sie wird autosomal rezessiv vererbt, mit Ausnahme eines Gens (FANCB), das sich auf dem X-Chromosom befindet.²Es ist auf eine Störung der Chromosomenstabilität zurückzuführen. Bislang wurden 14 betroffene Gene identifiziert, und die Betroffenen sind entweder homozygot für einen oder heterozygot für zwei getrennte Loci. Man geht davon aus, dass die Proteine ein wesentlicher Bestandteil der Mechanismen sind, die Schäden an der DNA reparieren, indem sie fehlerhafte Querverbindungen zwischen den Strängen entfernen. Dies führt dazu, dass die Basen gegenüberliegender DNA-Stränge kovalent miteinander verbunden werden, wodurch wichtige zelluläre Prozesse wie Transkription und Replikation gehemmt werden. Zellen von Patienten mit Fanconi-Anämie reagieren sehr empfindlich auf DNA-Vernetzungsmittel, darunter Mitomycin C, Psoralen-UVA, Cisplatin und Diepoxybutan.³

Der Zustand neigt dazu, zu verursachen:

• Angeborene dysmorphe Merkmale.

• Panzytopenisches Knochenmarkversagen.

• Anfälligkeit für Krebs:
  

  • Akute myeloische Leukämie (AML).

  • Solide Tumore - Plattenepithelkarzinome im Kopf- und Halsbereich (HNSCC) und gynäkologische Krebsarten, insbesondere Vulva- und Vaginalkrebs.

Epidemiologie²

Inzidenz

Es handelt sich um eine seltene Erkrankung. Die Häufigkeit in Europa und Amerika wird auf 1:360.000 Geburten geschätzt, wobei von einer Trägerfrequenz von 1:300 und einem autosomal-rezessiven Modell in Europa und den USA ausgegangen wird. Viele ethnische Gruppen sind betroffen, wobei die Häufigkeit der Trägerschaft (~ 1:100) bei aschkenasischen Juden, spanischen Zigeunern und Afrikanern höher zu sein scheint.²

Präsentation⁴

Die meisten werden vor dem 7. Lebensjahr diagnostiziert, aber 9 % werden im Erwachsenenalter diagnostiziert.⁵ Ziehen Sie die Diagnose bei erwachsenen Patienten in Betracht, die sich mit folgenden Symptomen vorstellen:

• Aplastische Anämie.

• Myelodysplastisches Syndrom.

• AML.

• HNSCC.

• Gynäkologische Krebserkrankungen bei Frauen unter 50 Jahren.

Es scheint eine Korrelation zwischen dem Vorhandensein signifikanter Geburtsfehler und dem Alter des Auftretens von Anämie zu bestehen.⁶

Körperliche Anomalien

Etwa 75 % haben nachweisbare körperliche Anomalien, die relativ unauffällig sein können:

• Die Haut kann hyperpigmentiert sein und Café-au-lait-Flecken aufweisen.

• Oft mit niedrigem Geburtsgewicht und klein für das Alter.

• Das Gesicht kann eine dreieckige Form haben.

• Die Daumen und Radien können strukturelle Anomalien aufweisen (in der Regel Aplasie oder Hypoplasie), ebenso die Finger und Zehen. Es gibt verschiedene assoziierte Skelettanomalien.

• Mikrozephalie, Mikrophthalmie und Taubheit treten auf.

• Herz- und Nierenfehlbildungen kommen vor.

• Die Keimdrüsen älterer Patienten sind in der Regel atrophisch oder dysmorph, was zu einer Reihe von Anomalien im Urogenitalbereich führt und die Fruchtbarkeit beeinträchtigt.

Hämatologische Krankheit

In der Regel tritt sie in der Kindheit auf:

• Blutungsneigung

• Anämie

• Anfälligkeit für Infektionen

Bei etwa 10 % kann es sich als Leukämie und bei etwa 5 % als myelodysplastisches Syndrom äußern (unabhängig vom Alter).⁷

Solide Tumore

Die kumulative Inzidenz solider Tumoren im Alter von 40-50 Jahren liegt bei 25-30 % und steigt mit zunehmendem Alter der Patienten weiter an.²

• Leberadenome/-hepatome treten vor allem bei Personen auf, die eine mit Androgenen behandelte Anämie hatten.

• Es können Kopf- und Halstumore, Speiseröhrentumore und gynäkologische/genitale Tumore auftreten.

• Das Risiko von Mundhöhlenkrebs scheint durch eine Knochenmarktransplantation erhöht zu sein.

• Bei Verwandten scheint es keine erhöhte Krebsinzidenz zu geben, aber bei Großmüttern, die Trägerinnen sind, wurde ein erhöhtes Brustkrebsrisiko festgestellt, so dass ein heterozygotes Allel eine Anfälligkeit für Brustkrebs vermitteln kann.⁸⁹

Nachforschungen²

• Das Blutbild kann eine Makrozytose mit leichter Anämie bis hin zur Panzytopenie zeigen. Bei der Erstvorstellung kann es sich um eine isolierte Thrombozytopenie oder Leukopenie handeln.⁴

• Bei der Biopsie/Aspiration des Knochenmarks zeigt sich ein zunehmend hypozelluläres Knochenmark mit einem Verlust an myeloischen und erythroiden Vorstufen und Megakaryozyten, der schließlich typisch für eine aplastische Anämie mit Fettmark wird.

• Die Diagnose hängt in erster Linie vom Nachweis von Chromosomenaberrationen (Brüche, Umlagerungen, Radials, Austausche) in Zellen nach Kultur mit einem DNA-Vernetzungsmittel wie Diepoxybutan (DEB) oder Mitomycin C (MMC) ab.

• Ein direkter Test auf die bekannten genetischen Anomalien ist aufgrund der großen Zahl der beteiligten Gene schwierig, kann aber möglich sein, wenn die betreffende Gengruppe durch familiäre Studien identifiziert werden kann.

• Echokardiographie/Leber- und Nierenultraschall werden eingesetzt, um andere Anomalien zu erkennen.

• Röntgenuntersuchungen, die ausschließlich der Überwachung (im Gegensatz zur Untersuchung von Symptomen) dienen, sollten aufgrund des Risikos der Tumorbildung vermieden werden.

Differentialdiagnose

• Erworbene aplastische Anämie.

• Thrombozytopenie ohne Radien (TAR-Syndrom).

• VATER-Assoziation: Wirbeldefekte (V), Analatresie (A), tracheoösophageale Fistel mit (o)esophagealer Atresie (TE) und radiale oder renale Dysplasie (R).

• Diamant-Schwarzfan-Anämie.

• Nijmegen-Breakage-Syndrom (NBS) - extrem seltenes Syndrom mit Immunschwäche, Mikrozephalie, Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung und hämatopoetischen Anomalien, das überwiegend slawisch ist.

• Immunpanzytopenie.

• Myelodysplastisches Syndrom.

Verwaltung²

• Den Familien sollte eine genetische Beratung und zytogenetische Untersuchung angeboten werden. Scheinbar nicht betroffene Geschwister sollten auf Fanconi-Anämie-Homozygotie getestet werden. Das Potenzial der phänotypischen Variabilität innerhalb einer Familie sollte erläutert werden.

• Es können weitere Untersuchungen durchgeführt werden, um damit verbundene Anomalien festzustellen.

• Androgene können zur Förderung der Hämatopoese eingesetzt werden, aber es gibt viele Komplikationen, darunter Lebertumore, unangemessene Vermännlichung und Epiphysenfusionen.

• Koloniestimulierende Faktoren können in Verbindung mit Androgenen oder anstelle von Androgenen eingesetzt werden, wenn diese versagt haben.

• Bluttransfusionen werden zur Aufrechterhaltung des Blutbildes und zur Behandlung symptomatischer Probleme eingesetzt.

• Die Transplantation von Knochenmark/hämatopoetischen Stammzellen unter Verwendung von verwandten Spendern (soweit möglich) ist die einzige heilende Behandlung, aber das hohe Risiko von soliden Tumoren bleibt bestehen.

• Nicht gefilterte (leukozytendepletierte) oder bestrahlte Blutprodukte und toxische Substanzen, die mit der Tumorentstehung in Verbindung gebracht werden, sollten vermieden werden.

Komplikationen

Kumulative Inzidenzen (bis 48 Jahre alt):¹⁰

• Leukämie - 10 %.

• Tod durch Knochenmarkversagen - 11%.

• Solider Tumor - 29%.

• Knochenmarkstransplantation - 43 %.

Da Menschen mit einer Knochenmarktransplantation länger überleben, besteht wahrscheinlich ein erhöhtes Risiko für einen soliden Tumor, da die Todesfälle durch aplastische Anämie abnehmen.

Prognose¹¹

Studien berichten über ein unterschiedliches medianes Überlebensalter von 14-25 Jahren. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Patienten mit Fanconi-Anämie sehr unterschiedliche Phänotypen aufweisen. Es zeichnet sich ab, dass einige Phänotypen eine viel bessere Prognose haben als andere.

Prävention²

• Genetische Beratung für betroffene Familien, damit die Träger bzw. potenziellen Träger reproduktive Entscheidungen treffen können.

• Molekulargenetische Tests sind möglich, wenn die familienspezifische genetische Variante identifiziert worden ist. Die Analyse von DNA aus fötalen Zellen, die durch Amniozentese gewonnen wurden, kann in der Regel in etwa 15 Schwangerschaftswochen oder durch Chorionzottenbiopsie in etwa 10-12 Schwangerschaftswochen durchgeführt werden. Ist die genetische Variante nicht bekannt, kann eine zytogenetische Untersuchung in Anwesenheit von DEB/MMC durchgeführt werden, um auf erhöhte Chromosomenbrüche zu schließen.

• Die Ultraschalluntersuchung auf fetale Anomalien ist unspezifisch und nicht empfindlich für die Diagnose der Fanconi-Anämie, kann aber als Hilfsmittel eingesetzt werden (z. B. zur Identifizierung von Anomalien des Radialstrahls).

• Die genetische Präimplantationsdiagnostik hat es ermöglicht, nicht betroffene Risikoembryonen zu identifizieren und mit betroffenen Geschwistern HLA-zuordnen.