Myelodysplastische Syndrome

Synonyme: Myelodysplasie, Dysmyelopoiesesyndrom, Prä-Leukämie

Was ist das myelodysplastische Syndrom?

Bei den myelodysplastischen Syndromen (MDS) handelt es sich um eine heterogene Gruppe bösartiger Blutbildungsstörungen, die durch dysplastische Veränderungen in einer oder mehreren Zelllinien, ineffektive Hämatopoese und eine unterschiedliche Neigung zur Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie (AML) gekennzeichnet sind¹ .

Das Knochenmark wird hyperzellulär oder hypozellulär mit gestörtem Wachstum und Reifung einer klonalen Proliferation abnormer Zellen. Dies führt zu Zytopenien im peripheren Blut, die auf eine unzureichende Hämatopoese gesunder Knochenmarkzellen zurückzuführen sind und die myeloischen (weiße Zellen), erythroiden (rote Zellen) und megakaryozytären (Blutplättchen) Linien betreffen. Das Ausmaß, in dem die einzelnen Zelllinien betroffen sind, ist sehr unterschiedlich. Der Krankheitsverlauf der myelodysplastischen Syndrome ist sehr variabel und reicht von indolent bis aggressiv mit rascher Progression zur AML.

Etwa 10 % der MDS sind sekundär, meist als Folge einer Strahlen- oder Chemotherapie bei Krebs. Die Zeitspanne zwischen der Behandlung eines primären Malignoms (insbesondere Prostata-, Brust-, Blasen-, Lungen- oder Non-Hodgkin-Lymphom) und der Entwicklung eines MDS beträgt etwa fünf Jahre. Eine kleine Zahl von Fällen des myelodysplastischen Syndroms ist auf eine berufliche Exposition gegenüber Strahlung, Benzol oder anderen organischen Lösungsmitteln zurückzuführen. Sekundäre MDS haben eine schlechtere Prognose als primäre MDS² .

Epidemiologie des myelodysplastischen Syndroms

• Die Inzidenz von MDS beträgt etwa 3,7/100.000 Einwohner/Jahr. Es handelt sich überwiegend um eine Erkrankung älterer Menschen (mittleres Alter bei der Diagnose 75,7 Jahre)¹ . ars .

• Die Gesamtprävalenz der Syndrome scheint aufgrund der alternden Bevölkerung und einer besseren Diagnose zuzunehmen³ .

• MDS tritt häufiger bei Männern und Rauchern auf² .

Risikofaktoren

• Das myelodysplastische Syndrom ist hauptsächlich eine Erkrankung älterer Menschen.

• Frühere Krebstherapien, einschließlich Strahlentherapie, Alkylierungsmittel (Höhepunkt 4-10 Jahre nach der Therapie), Epipodophyllotoxine (Höhepunkt innerhalb von fünf Jahren nach der Therapie), Topoisomerase-II-Hemmer oder koloniestimulierende Faktoren, die zur Stimulierung der Knochenmarkfunktion während der Chemotherapie verwendet wurden⁴ .

• Längerer Einsatz von Alkylatoren bei anderen Krankheiten - z. B. rheumatologischen Erkrankungen.

• Umweltgifte, insbesondere Benzol und andere organische Lösungsmittel, Rauchen, Erdölprodukte, Düngemittel, Halbmetalle, Stein- und Getreidestäube.

• Noch ungewöhnlicher ist, dass sie mit anderen genetisch bedingten Krankheiten einhergehen kann - z. B. mit dem Shwachman-Diamond-Syndrom, der Fanconi-Anämie und der Neurofibromatose Typ 1, die alle mit einem erhöhten Risiko verbunden sind.^{5 6} .

Symptome des myelodysplastischen Syndroms⁷

Anämie

• Der Schweregrad ist unterschiedlich und besteht in der Regel aus zwei oder mehr verschiedenen Erythrozytenpopulationen mit normalen oder hypochromen mikrozytären Erythrozyten und Makrozyten.

• Eine ungeklärte makrozytäre Anämie ohne Anzeichen einer Megaloblastose und/oder eine leichte Thrombozytopenie oder Neutropenie kann der erste Hinweis auf ein Problem sein und einer symptomatischen Erkrankung oder einer endgültigen hämatologischen Diagnose von MDS um mehrere Jahre vorausgehen.

• Typischerweise bei älteren Patienten mit Symptomen einer chronischen Anämie, z. B. Müdigkeit und Belastungsdyspnoe.

• Aufgrund der Anämie kann es zu einer Verschlimmerung bereits bestehender Erkrankungen kommen, insbesondere bei Herzproblemen wie Angina pectoris oder kongestiver Herzinsuffizienz.

Neutropenie

• Eine Neutropenie tritt häufig auf und ist unterschiedlich stark ausgeprägt.

• Wenn es zu einer Granulozytendepletion kommt, können Patienten mit wiederkehrenden oder ungewöhnlichen Infektionen oder einer überwältigenden Sepsis auftreten.

Thrombozytopenie

• Bei abnormalen Blutplättchen ist die Zahl der Blutplättchen oft verringert.

• Liegt eine Thrombozytopenie vor, können die Patienten Petechien, Blutergüsse, Nasenbluten oder Zahnfleischbluten nach dem Zähneputzen bemerken.

• Sie kann als Blutungsdiathese mit Hämoptyse, Hämaturie oder rektalen Blutungen auftreten.

Bei fortgeschrittener Krankheit können konstitutionelle Symptome wie Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Schweißausbrüche und Fieber auftreten.

Schilder

• Bei der Untersuchung sollte auf Anzeichen von Petechien und Ekchymosen geachtet werden (unter dem Bund der Kleidung oder an anderen Druckstellen).

• Untersuchen Sie die Bindehäute auf Anzeichen von Anämie.

• Achten Sie auf andere klinische Anzeichen einer Anämie, wie z. B. Herzversagen oder Tachykardie.

• Untersuchen Sie den Mund auf Anzeichen von Anämie und Infektionen wie Candidiasis.

• Splenomegalie und Lymphadenopathie sind ungewöhnlich² .

Differentialdiagnose

• Andere Ursachen für Anämie - z. B. B12-Mangel oder Folsäuremangel, chronische Nierenerkrankungen, Blutverlust oder Hämolyse.

• Andere Ursachen für Neutropenie - z. B. Virusinfektion oder Medikamente.

• Andere Ursachen der Thrombozytopenie - z. B. Immunthrombozytopenie oder Medikamente.

• Chronische myeloische Leukämie.

• Knochenmarkversagen.

• Ursachen der reaktiven Knochenmarkdysplasie - z. B. HIV-Infektion, Alkoholabhängigkeit, kürzliche zytotoxische Therapie und schwere, gleichzeitig auftretende Krankheiten.

• Agranulozytose.

• Aplastische Anämie.

• Myeloproliferative Erkrankungen.

• Haarzell-Leukämie.

Nachforschungen⁸

Die Diagnose eines MDS wird in der Regel durch den Ausschluss anderer Ursachen für Zytopenien gestellt, die nicht auf ein MDS zurückzuführen sind, wenn eine Kombination aus dysplastischer Zellmorphologie, vermehrten Blasten im Knochenmark und einer karyotypischen Anomalie vorliegt.

• FBC und Blutbild:
  

  • Anämie, entweder normozytär oder makrozytär.

  • Es können Zytopenien auftreten, die die anderen Zelllinien betreffen: Neutropenie, Thrombozytopenie, Neutrophilie, Monozytose, Thrombozytose.

  • Der Blutfilm zeigt typischerweise dimorphe Erythrozyten, Pappenheimer-Körperchen, basophile Tüpfelung, Dysplasie, die sich als Anisozytose (unterschiedliche Größe) und Poikilozytose (abnorme Form) äußert. Die Blutplättchen können groß oder hypogranulär sein.

• Serumferritin, Vitamin B12 und Folatspiegel in den roten Blutkörperchen sind normalerweise normal. Nierenfunktionstests, LFTs, CXR und EKG zur Beurteilung von Komorbiditäten prüfen.

• Knochenmarkaspirat/Biopsie plus Zytogenetik - zeigt typischerweise hyperzelluläres Knochenmark aufgrund ineffektiver Hämatopoese und häufig megaloblastoide Erythropoese.

• Zytogenetische Knochenmarkuntersuchungen zeigen je nach Serie in 48-64 % der Fälle Chromosomenanomalien.

• Fortgeschrittenere zytogenetische Analysen, wie die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, können in bis zu 79 % der Fälle Anomalien aufdecken.

• Es gibt verschiedene klonale Chromosomenanomalien, darunter den Verlust eines Teils eines Chromosoms, Monosomie oder Trisomie, wobei in der Regel die Chromosomen 5, 7 und 8 betroffen sind.

Assoziierte Krankheiten

• Die chronische myelomonozytäre Leukämie (Monozytose mit >1.000 Zellen/μl und Trilineage-Dysplasie) scheint eine Überschneidung zwischen MDS und myeloproliferativen Erkrankungen zu sein.

• MDS scheint auch Überschneidungsmerkmale mit schwerer aplastischer Anämie und paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie aufzuweisen.

Klassifizierung des myelodysplastischen Syndroms⁷

Aufführung

• Die Klassifizierung von MDS entwickelt sich ständig weiter⁹ . Jede neue validierte Klassifizierung spiegelt ein besseres Verständnis des myelodysplastischen Syndroms, seiner Pathogenese und Prognose wider¹⁰ .

• Die traditionelle Klassifizierung ist die französisch-amerikanisch-britische (FAB) Klassifizierung. Es wird jedoch angenommen, dass dieses System in Bezug auf die klinische Homogenität und die Aussichten innerhalb der Gruppen unzureichend ist. Es wird daher nicht mehr allgemein verwendet.

• Inzwischen wurden ein Internationales Prognostisches Punktesystem (IPSS) und eine Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) entwickelt, die Art und Ausmaß der zytogenetischen Knochenmarkanomalie sowie die betroffenen Zelllinien bewerten. Die WHO-Klassifikation ist jetzt das empfohlene Klassifizierungssystem.⁸ . Der ursprüngliche IPSS wurde inzwischen durch eine überarbeitete Version ersetzt, die mehr zytogenetische Daten berücksichtigt (IPSS-R).

Das Klassifizierungssystem der WHO⁸

• Myelodysplastisches Syndrom (MDS) mit einseitiger Dysplasie.

• MDS mit Ring-Sideroblasten (MDS-RS).

• MDS mit Mehrlinien-Dysplasie (MDS-MLD).

• MDS mit Blastenüberschuss (MDS-EB-1), mit 5% bis 9% Blasten im Knochenmark.

• MDS mit Blastenüberschuss (MDS-EB-2), mit 10 bis 19 % Blasten im Knochenmark.

• MDS mit isoliertem del(5q)MDS, nicht klassifizierbar (MDS-U).

Darüber hinaus gibt es Überschneidungssyndrome, die in die WHO-Klassifikation aufgenommen wurden, darunter das myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasma mit Ringsideroblasten und Thrombozytose (MDS/MPN-RS-T) und das myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasma, nicht klassifizierbar.

Der IPSS-R basiert auf dem Prozentsatz der Blastenzellen im Knochenmark und der Anzahl der Zytopenien zur Berechnung des Risikoscores. Die Patienten können in eine von vier Gruppen eingeteilt werden: niedriges Risiko, intermediäres-1 und intermediäres-2 Risiko und hohes Risiko.

Klinische Varianten von MDS

Es wurden klinische Varianten identifiziert, die sich nicht eindeutig in das Klassifizierungssystem einordnen lassen. Dazu gehören:

• Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML), die in der FAB-Klassifikation an fünfter Stelle steht, nach der WHO-Klassifikation aber zu den MDS/myeloproliferativen Erkrankungen (MPD) gehört (siehe nächster Abschnitt).

• 5-q-Syndrom - eine klinisch unterschiedliche Form von MDS, die einen indolenteren Verlauf nimmt und vorwiegend bei weiblichen Patienten auftritt.

• Reine sideroblastische Anämie - bei diesen Patienten beschränkt sich die Dysplasie auf die erythropoetischen Zellen und ist mit besseren Überlebensraten verbunden.

• Sekundäre MDS - die Häufigkeit dieser Erkrankung nimmt aufgrund einer erfolgreichen Chemotherapie bei einem größeren Teil der Bevölkerung zu. Die Prognose ist schlechter als bei einer de novo-Erkrankung.

• Hypoplastisches MDS - dies tritt in weniger als 15 % der Fälle auf und kann schwer von einer aplastischen Anämie zu unterscheiden sein. Die Diagnose stützt sich auf die oben genannten Untersuchungen, und ihre Bedeutung besteht darin, dass sie auf eine Immuntherapie ansprechen kann.

• Fibrotische MDS - obwohl fast die Hälfte der Patienten ein Element der Knochenmarkfibrose aufweisen, ist diese bei etwa 15 % der Patienten ausgeprägt (häufiger bei sekundären MDS); sie geht mit einer raschen Verschlechterung einher.

Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen (MDS/MPD)

Hierbei handelt es sich um eine Krankheitskategorie, die im Rahmen der WHO-Klassifikation der myeloischen Neoplasmen für eine Gruppe von Erkrankungen geschaffen wurde, die bei der Diagnose sowohl dysplastische als auch proliferative Merkmale aufweisen und daher schwer als myelodysplastisch oder myeloproliferativ zu bezeichnen sind. Dazu gehören:

• CMML.

• Atypische chronische myeloische Leukämie.

• Juvenile myelomonozytäre Leukämie.

• Nicht klassifizierbare MDS/MPD.

Management des myelodysplastischen Syndroms^{1 5 8}

Die Behandlung von MDS entwickelt sich ständig weiter, da regelmäßig neue Wirkstoffe erprobt und zugelassen werden. Patienten mit indolenten MDS mit geringem Risiko benötigen möglicherweise keine aktive Behandlung, werden aber in der Regel in einer hämatologischen Klinik weiterbehandelt. Obwohl eine Hochdosis-Chemotherapie eine kleine Gruppe von MDS-Patienten heilen kann, ist die allogene hämatopoetische Zelltransplantation die einzige derzeit verfügbare Behandlungsmethode, die bei einem großen Teil der Patienten eine Heilung ermöglicht¹¹ .

Bei MDS mit geringerem Risiko ist das Risiko einer AML-Progression geringer und die Überlebenszeit länger als bei MDS mit höherem Risiko, wobei etwa die Hälfte der älteren Patienten aus anderen Gründen als den Folgen von MDS oder AML stirbt. Bei MDS mit geringerem Risiko liegt die Hauptpriorität im Allgemeinen auf der Behandlung von Zytopenien, vor allem der Anämie, und der Verbesserung der Lebensqualität.

Die Anämie macht häufig wiederholte Transfusionen von roten Blutkörperchen erforderlich, was zu einer möglichen Eisenüberladung führt. Bei MDS-Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung wird eine Eisenchelationstherapie jedoch nicht routinemäßig empfohlen. Auslöser für eine Chelattherapie können mehr als 20 transfundierte Erythrozyteneinheiten oder Serumferritin >1000 μg/L bei Patienten sein, bei denen eine fortgesetzte Erythrozytentransfusion vorhergesagt wird.

Unterstützende Pflege

Anämie und Thrombozytopenie

• Bei symptomatischer Anämie, anämiebedingten kardiovaskulären Erkrankungen, Blutungsepisoden und/oder hohem Risiko für schwere Blutungen besteht die Behandlung in unterstützenden Blut- und Thrombozytentransfusionen.

• Viele Patienten können längere Zeit mit regelmäßigen Blut-/Thrombozytentransfusionen leben; bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum immer wieder Transfusionen erhalten, ist eine Überwachung des Eisenstatus (Ferritinspiegel) und gegebenenfalls eine Eisenchelationstherapie (z. B. mit Desferrioxamin) erforderlich, z. B. wenn der Patient mehr als 20 Einheiten gepackte rote Blutkörperchen erhält.

• Erythropoietin ± Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) zur Behandlung der symptomatischen Anämie kann die Lebensqualität verbessern, da der Hämoglobinwert im Vergleich zu den zyklischen Schwankungen von Bluttransfusionen stabiler ist¹ . Diese Behandlungen sind wirksam und sicher bei der Behandlung von Anämie im Zusammenhang mit MDS . Eine Verbesserung der Blutparameter führt jedoch nicht unbedingt zu einer Verbesserung der Überlebensrate.

Neutropenie

• Eine neutropenische Sepsis sollte umgehend mit empirischen Breitspektrum-Antibiotika behandelt werden, aber es gibt keine Belege für den routinemäßigen Einsatz von prophylaktischen Antiinfektiva.

• G-CSF-Behandlung von Neutropenie, insbesondere bei wiederkehrenden oder antibiotikaresistenten Infektionen.

Hochintensive Therapie: Chemotherapie

Bei der Behandlung des myelodysplastischen Syndroms wurde eine Vielzahl verschiedener Chemotherapien erprobt, darunter auch solche, die zur Behandlung der AML eingesetzt werden, doch die Ergebnisse sind im Allgemeinen enttäuschend¹² . Im Allgemeinen kann eine aggressivere Behandlung ins Auge gefasst werden, wenn der Patient ansonsten einigermaßen gesund ist. In den meisten Fällen handelt es sich um ältere Patienten oder Patienten mit erheblichen Begleiterkrankungen, bei denen eine weniger aggressive Behandlung in Betracht gezogen wird.

• Fludarabinphosphat, Cytarabin und G-CSF (FLAG) wurden mit Erfolg bei de novo RAEBt eingesetzt.

• Moderne DNA-Antimethylierungsmittel (Azacitidin, Decitabin), Farnesyltransferase-Inhibitoren (Lonafarnib, Tipifarnib) und Immunmodulatoren wie Lenalidomid (ein Thalidomid-Analogon, das wirksam zur Behandlung des 5-q-Syndroms eingesetzt wird)⁹ haben eine gewisse Wirksamkeit bei der Verhinderung/Verlangsamung des Fortschreitens von MDS mit niedrigem Risiko oder im Frühstadium und bei der Verringerung des Transfusionsbedarfs gezeigt¹³ .

• Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) empfiehlt Azacitidin als Behandlungsoption für Erwachsene, die nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation in Frage kommen und eine¹⁴ :
  

  • MDS mit mittlerem-2 und hohem Risiko gemäß IPSS; oder

  • CMML mit 10-29% Blasten im Knochenmark ohne MDP; oder

  • AML mit 20-30% Blasten und Multilinien-Dysplasie nach der WHO-Klassifikation.

• Lenalidomid wird vom NICE als Option zur Behandlung von transfusionsabhängiger Anämie empfohlen, die durch MDS mit niedrigem oder mittlerem Risiko und einer isolierten zytogenetischen Deletion 5q verursacht wird, wenn andere therapeutische Optionen unzureichend oder ungeeignet sind¹⁵ .

Komplikationen des myelodsyplastischen Syndroms

• Komplikationen bei Anämie, Thrombozytopenie und niedrigen Leukozytenzahlen.

• Es kann sich eine Myelofibrose entwickeln, die zu einer erhöhten Transfusionsabhängigkeit und einem Fortschreiten der Krankheit führen kann.

• Die Patienten sind daher dem Risiko einer transfusionsbedingten Eisenüberladung ausgesetzt, und es hat sich gezeigt, dass eine Eisenchelationstherapie die Organfunktion und das Überleben verbessert^{16 17} .

• Umwandlung in AML.

• Eine Splenomegalie kann zu einer Milzruptur und intraperitonealen Blutungen führen.

Prognose des myelodysplastischen Syndroms

Der natürliche Verlauf von MDS ist sehr variabel und hängt von mehreren Faktoren ab, darunter die Zytogenetik und der Schweregrad der Zytopenie. Patienten, die nach dem IPSS-R-System als sehr risikoreich eingestuft werden, haben eine mediane Gesamtüberlebensrate von 0,8 Jahren, verglichen mit Patienten der Kategorie mit sehr niedrigem Risiko, die eine mediane Gesamtüberlebensrate von 8,8 Jahren haben.

Patienten mit isolierter 5q-Deletion haben möglicherweise eine längere Überlebenszeit als andere Arten von MDS. In einer Studie wurde eine Fünf-Jahres-Überlebensrate von 40 % festgestellt, wenn sie nicht behandelt wurden, und 54 %, wenn sie eine Behandlung erhielten.