Hämophilie B

Synonym: Weihnachtskrankheit

Einführung

Hämophilie B ist auf einen Mangel des Gerinnungsfaktors IX zurückzuführen (Hämophilie A ist auf einen Mangel des Gerinnungsfaktors VIII zurückzuführen). Beide Krankheiten sind X-chromosomal rezessiv. Im Großen und Ganzen verläuft Hämophilie B ähnlich wie Hämophilie A, jedoch weniger schwer.

Der Genort ist Xq27.1-q27.2. Wie bei solchen Erkrankungen üblich, ist der Mangel nicht absolut, aber je niedriger der Faktor-IX-Spiegel ist, desto schwerer ist die Krankheit.¹

Es gibt eine als Leyden bezeichnete Variante, bei der der Faktor-IX-Spiegel bis zur Pubertät unter 1 % liegt und dann ansteigt, wobei er bis zu 40-60 % des Normalwerts erreichen kann.²Es wird vermutet, dass dies auf die Auswirkungen von Testosteron in der Reifezeit zurückzuführen ist.

Epidemiologie

Die Prävalenz der Hämophilie B liegt bei etwa 1 von 30 000 Lebendgeburten (etwa fünfmal seltener als Hämophilie A). In der Regel gibt es weibliche Träger und männliche Betroffene.³Der Referenzwert für Faktor IX liegt bei 5 μg/ml, aber der "normale" Bereich liegt zwischen der Hälfte und dem Doppelten dieses Wertes.⁴

• Schwere Erkrankungen treten bei einem Faktor-IX-Spiegel von weniger als 1 % des Referenzwerts auf und machen etwa 50 % der Fälle aus.

• Ein mittlerer Schweregrad liegt bei 1-5 % und macht etwa 30 % der Fälle aus.

• Leichte Erkrankungen liegen bei 6-30 % und machen etwa 20 % der Fälle aus.

Keine Ethnie und kein geografisches Gebiet ist davon ausgenommen.

Wenn eine Frau Trägerin ist, besteht eine Chance von 1 zu 2, dass ein Sohn betroffen ist, und eine Chance von 1 zu 2, dass eine Tochter Trägerin ist. Wenn ein Mann mit der Krankheit ein Kind zeugt, wird jede Tochter Trägerin sein und jeder Sohn wird nicht betroffen sein und das Gen nicht tragen. Es gibt einen Bericht über eine Tochter eines erkrankten Mannes, die einen Faktor-IX-Spiegel von 5 % und Hämarthrosen aufwies, und man vermutet, dass es sich dabei um eine Manifestation aufgrund der Lyonisierung handelt, bei der eines der X-Chromosomen inaktiv ist. Es gibt einige weitere vereinzelte Berichte über weibliche Patienten mit dieser Krankheit.¹

Spontanmutationen sind in Familien aus bestimmten geografischen Gebieten (z. B. Schweden) häufig.⁵

Präsentation⁴

In der Regel verursacht ein Mangel an Blutplättchen petechiale Blutungen und Ekchymosen (Blutergüsse), während ein Mangel an Gerinnungsfaktoren Hämatome und Hämarthrosen verursacht. Sowohl Hämatome in den Muskeln als auch Blutungen in den Gelenken können bei leichten Traumata entstehen und sehr schmerzhaft sein.

• Bei Patienten mit schwerer Erkrankung treten lebenslange Symptome vom Säuglingsalter an auf, mit spontanen Blutungen und Hämarthrosen. Sie können sogar durch das Trauma der Entbindung ausgelöst werden, vor allem, wenn die Entbindung instrumental erfolgt. Bei der Entbindung mit der Beatmungsmaschine kann ein riesiges Hämatom entstehen.

• Bei Patienten mit mittelschwerer Erkrankung kommt es zu Blutungen bei kleineren Traumata oder Operationen und manchmal zu spontanen Hämarthrosen.

• Bei Patienten mit einer leichten Erkrankung kann es zu unerwarteten Blutungen nach einem Trauma oder einer Operation kommen, oder sie werden durch die Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) ausgelöst.

• Wenn ein Patient mit einer diagnostizierten Hämophilie in der Anamnese vorstellig wird, sind der Typ und die normale Konzentration des Gerinnungsfaktors zu ermitteln.

Für diejenigen, bei denen die Diagnose nicht gestellt wurde, gibt es eine Reihe von Erscheinungsformen, normalerweise im Säuglingsalter, außer in den leichtesten Fällen:

• Bei der Entbindung kann es zu ausgeprägten Hämatomen kommen, insbesondere nach einer Entlüftung.

• Säuglinge können übermäßig bluten, wenn ihnen Blut abgenommen wird, z. B. bei einem Guthrie-Test. Die Beschneidung kann das erste Anzeichen für ein Problem sein. Nach traditioneller jüdischer Praxis wird diese am achten Tag nach der Geburt durchgeführt.

• Impfungen und Zahnverlust können zu unerwartetem Blutverlust führen.

• Schon das gewöhnliche raue Spiel in der Kindheit, das bei kleinen Jungen stärker ausgeprägt ist als bei kleinen Mädchen, kann zu übermäßigen Blutergüssen oder spontanen Blutungen führen. Bei einer leichten Erkrankung treten Blutungen am ehesten bei Traumata oder Operationen auf.

• Muskel-Skelett-Probleme können sich durch Wärme, Schmerzen, Steifheit und die Weigerung, ein Gelenk zu benutzen, aufgrund eines Muskelhämatoms oder einer Hämarthrose äußern. Säuglinge sind möglicherweise nicht in der Lage, mit Worten zu klagen, aber die Weigerung, ein Gelenk zu benutzen, erfordert eine Untersuchung.

• Es kann zu Kopfschmerzen, Nackenstarre, Erbrechen, Lethargie, Reizbarkeit und Rückenmarkssyndromen kommen. Es kann zu intrakraniellen Blutungen kommen.

• Blutungen aus dem Darm können Hämatemesis, Melaena, offenes rotes Blut per Rektum und Bauchschmerzen verursachen.

• Es kann eine mikroskopische Hämaturie oder eine grobe Blutung in den Harntrakt auftreten.

• Weitere mögliche Merkmale sind Epistaxis, Blutungen in die Mundschleimhaut, Hämoptyse, Dyspnoe aufgrund eines Hämatoms, das die Atemwege blockiert, Kompartmentsyndrome und Prellungen.

Körperliche Anzeichen

• Bei einem Hämatom oder einem Erguss kann es zu einer Erwärmung oder Schwellung kommen.

• Bei der Palpation oder passiven Bewegung eines Gelenks kann es zu offensichtlichen Beschwerden kommen.

• Blutungen in das zentrale Nervensystem (ZNS) können neurologische Anzeichen, einschließlich Bewusstseinsstörungen, hervorrufen.

• Es kann zu Blässe, Dyspnoe, Tachykardie und anderen Merkmalen einer Blutentleerung kommen.

Differentialdiagnose⁴

• Hämophilie A.

• Von-Willebrand-Krankheit.

• Faktor-IX-Inhibitoren.

• Vitamin-K-Mangel.

• Hepatische Erkrankungen, die einen Mangel an Gerinnungsfaktoren verursachen.

• Erkrankungen der Blutplättchen.

• Disseminierte intravaskuläre Gerinnung.

Nachforschungen⁶

Es kann notwendig sein, die Blutungsstörung zu behandeln, bevor eine vollständige Diagnose gestellt wird. Dies sollte nicht aufgeschoben werden. Auch wenn die Behandlung den Wert der bald darauf durchgeführten Gerinnungstests wahrscheinlich zunichte macht, hat die Eindämmung der Blutung und die Rettung des Lebens des Patienten Vorrang. In der Regel ist es möglich, eine Blutentnahme durchzuführen, bevor eine Behandlung eingeleitet wird, aber eine genaue Diagnose muss möglicherweise warten.

• Der Hämoglobinwert kann für ein Kind in diesem Alter normal oder niedrig sein. Denken Sie daran, dass es bei einer akuten Blutung einige Zeit dauert, bis eine Hämodilution eintritt.

• Achten Sie auf die Anzahl der weißen Blutkörperchen, falls die Diagnose tatsächlich Leukämie lautet.

• Blutplättchen prüfen.

• Die Prothrombinzeit (PTT) wird normal sein.

• Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ist erhöht, obwohl sie bei leichter Erkrankung im Normbereich liegen kann.

• Prozentuale Aktivität von Faktor IX.

• Die Inhibitorwerte sollten in regelmäßigen Abständen gemäß den Empfehlungen des British Committee for Standards in Haematology (BCSH) überprüft werden.⁷

• Die Thromboelastographie - eine Methode zur Beurteilung der Gerinnungseigenschaften - wird in einigen Zentren eingesetzt, um die Blutungsneigung zu bestimmen.⁸

• Sobald die Diagnose einer kongenitalen Hämophilie gestellt ist, sollte eine Faktor-VIII-Mutationsanalyse durchgeführt werden, um die spezifische genetische Mutation zu identifizieren. Dies wird in spezialisierten Zentren durchgeführt.⁷

• Eine Bildgebung des ZNS kann angebracht sein, insbesondere wenn neurologische Symptome aufgetreten sind. Bei einer akuten Hämarthrose ist eine Röntgenaufnahme nicht sehr aussagekräftig, aber nach jahrelanger rezidivierender Hämarthrose gibt es in der Regel Hinweise auf eine Gelenkzerstörung.

• Ein Ultraschall des Abdomens und eine Endoskopie können erforderlich sein, wenn es zu gastrointestinalen Blutungen kommt.

Verwaltung⁹

Die größten Bedenken, auch bei rekombinanten Produkten, sind die Möglichkeit der Übertragung von Infektionen und die Bildung von Hemmstoffen.⁷Wenn Patienten noch nie mit Plasmaprodukten in Berührung gekommen sind, ist rekombinanter Faktor IX die erste Wahl. Steht dieser nicht zur Verfügung, sind aus Plasma gewonnene Faktor-IX- oder Prothrombinkomplex-Konzentrate erhältlich. Letztere sollten nach Möglichkeit vermieden werden, da sie mit einem erhöhten Thromboserisiko in Verbindung gebracht wurden.

In der akuten Situation

• Es muss versucht werden, die Hämostase zu sichern. Bei etablierten Patienten kann es möglich sein, dass sie sich selbst Faktorenkonzentrate verabreichen. Erfragen Sie so viel Anamnese wie möglich von dem Patienten, der seine Krankheit wahrscheinlich gut kennt.

• Wenn möglich, sollte vor Beginn der Therapie eine Blutentnahme für Gerinnungstests durchgeführt werden, ohne die Therapie zu verzögern. Da möglicherweise eine Bluttransfusion erforderlich ist, ist eine Gruppen- und Kreuzprobe notwendig.

• Verwenden Sie rekombinanten Faktor IX, falls verfügbar (er ist die erste Wahl). Bei schweren Blutungen wird eine Korrektur auf 100 % angestrebt, bei leichteren Blutungen ist eine Korrektur auf 50 % ausreichend. Die Berechnung der erforderlichen Dosis erfolgt auf der Grundlage des Körpergewichts, des Ausgangswertes von Faktor IX und des gewünschten Wertes, der erreicht werden soll. Wenn es nicht möglich ist, rechtzeitig einen angemessenen rekombinanten Faktor IX zu erhalten, können auch gefrorenes Frischplasma und Kryopräzipitat verwendet werden.

• Eine weitere Dosis sollte 24 Stunden nach der ersten verabreicht werden und entspricht der Hälfte der berechneten Anfangsdosis. Bei leichten Blutungen sind ein bis drei Dosen von Faktor IX erforderlich. Bei größeren Blutungen sind viele Dosen und eine kontinuierliche Überwachung der Faktor-IX-Aktivität erforderlich, um eine Talaktivität von mindestens 50 % zu erreichen. Es können kontinuierliche Infusionen von Faktor IX erforderlich sein.

• Hämatome und Hämarthrosen können sehr schmerzhaft sein und erfordern eine schmerzlindernde Medikation. Die beste Möglichkeit ist die orale Einnahme, aber aus Angst vor gastrointestinalen Blutungen dürfen keine NSAIDs verwendet werden.¹⁰ Möglicherweise sind Opiate erforderlich, und wenn sie parenteral verabreicht werden, muss dies intravenös (IV) oder möglicherweise subkutan (SC), aber nicht intramuskulär (IM) geschehen. Eine intramuskuläre Injektion führt zu einem großen und schmerzhaften Hämatom.

• Da die Mundschleimhaut reich an nativer fibrinolytischer Aktivität ist, wird zusätzlich zum Faktor-IX-Ersatz bei Mundschleimhautblutungen und zur Prophylaxe eine antifibrinolytische Therapie eingesetzt - z. B. Tranexamsäure.

Im chronischen Zustand

• Information und Einwilligung des Patienten/Betreuers mit Beratung über die Vor- und Nachteile von Faktorkonzentraten.

• Allen Patienten sollte eine Impfung gegen Hepatitis A und Hepatitis B angeboten werden, und zwar in Form einer SC- und nicht einer IM-Impfung (diese Impfung sollte auch Pflegepersonen angeboten werden, die Blutprodukte injizieren könnten).

• Die Patienten sollten ein medizinisches Notfallarmband oder ähnliches tragen, auf dem die Krankheit, der normale Faktor-IX-Spiegel und andere wichtige Informationen angegeben sind.

Chirurgische Überlegungen

• Jede Entscheidung für einen chirurgischen Eingriff muss multidisziplinär getroffen werden, und der Entscheidungsprozess sollte durch Abwägung der Risiken und Vorteile für den Patienten unterstützt werden.

• Tranexamsäure hemmt die Fibrinolyse, ohne das Thromboserisiko bei gesunden Personen zu erhöhen, die sich einem herzchirurgischen oder orthopädischen Eingriff unterziehen, und könnte daher eine nützliche Ergänzung sein.

• Lebertransplantationen wurden erfolgreich mit hochreinem Faktor IX durchgeführt, um perioperative Blutungen zu kontrollieren.¹¹

Prophylaxe⁴

Die prophylaktische Anwendung der Faktor-IX-Therapie im Gegensatz zur Behandlung von Notfällen birgt sowohl Risiken als auch Vorteile in sich. Die intermittierende prophylaktische Erhöhung des Faktor-IX-Spiegels wirkt sich positiv auf die Verhinderung der Bildung von Hämatomen und Hämarthrosen aus. Die Häufigkeit der Verabreichung und die zu verabreichende Dosis sind eine individuelle Entscheidung zwischen dem Hämatologen und dem Patienten.

Das Risiko einer Übertragung von HIV- und Hepatitis-B- und -C-Infektionen durch rekombinante Produkte ist praktisch ausgeschlossen.⁴Es bestehen jedoch weiterhin Bedenken hinsichtlich Prionen und nicht umhüllter Viren.¹²

Der größte Nachteil der regelmäßigen prophylaktischen Verabreichung von Faktor IX ist das Risiko der Entwicklung von Hemmstoffen. Sie entstehen durch Immunreaktionen, da die zugeführte Substanz dem Immunsystem als "nicht selbst" erscheint. Diese Inhibitoren sind weniger problematisch als bei der Hämophilie A und treten in etwa 1-3 % der schweren Fälle nach 11 Tagen der Exposition auf (mit einer großen Spanne von 2-180 Tagen).⁹ Bei Hämophilie B ist die Entwicklung von Inhibitoren mit Anaphylaxie bei Exposition gegenüber einem Faktor-IX-Produkt verbunden (bei der Hälfte der Patienten). Daher sollte die erste Exposition in einem spezialisierten Zentrum erfolgen.⁹ Im Gegensatz zur Hämophilie A ist die Ansprechrate auf die Immuntoleranzinduktion gering (25 %) und es besteht das Risiko eines nephrotischen Syndroms.⁷

Die Lebensweise muss an die Krankheit angepasst werden. Kontaktsportarten sollten vermieden werden, ebenso wie Sportarten und Freizeitbeschäftigungen, bei denen ein erhebliches Traumarisiko besteht. Manuelle Arbeit sollte vermieden werden.

Komplikationen¹³

Die Blutungen können viele Probleme verursachen, darunter auch neurologische Ausfälle. Ein sehr häufiger Befund ist jedoch, dass wiederkehrende Blutungen in Gelenke zu einer Zerstörung des Gelenks führen. Die Gelenke sind schmerzhaft zu bewegen und der Bewegungsumfang ist eingeschränkt. Jeder, der einem Patienten mit Hämophilie A oder B Blut abgenommen hat, wird wahrscheinlich bemerkt haben, dass der Patient den Ellenbogen nicht vollständig ausstrecken kann.

Vor der Einführung des rekombinanten Faktors IX erhielten die Patienten ein Faktor-IX-Konzentrat, das aus dem Plasma vieler Spender gewonnen wurde. Vor 1985 bestand ein erhebliches Risiko, dass dieses Produkt mit Hepatitis B oder C oder mit HIV kontaminiert sein könnte. Bei Patienten mit Hämophilie A war das Risiko noch größer, zum einen, weil es sich in der Regel um eine schwerere Erkrankung handelt und die Behandlung daher wahrscheinlich häufiger erforderlich ist, und zum anderen, weil für jede Behandlung noch mehr Spender benötigt wurden. Aufgrund von Engpässen wurde ein großer Teil des Produkts aus den USA importiert, wo die Häufigkeit dieser Krankheiten viel höher ist und wo die Verwendung von bezahlten Spendern tendenziell einen anderen Spendertyp in Bezug auf den Lebensstil hervorbringt. In einer 1998 veröffentlichten Studie wurden bei 41 % der Patienten mit Hämophilie A und bei 6 % der Patienten mit Hämophilie B HIV-Antikörper gefunden. Bei den schwerer betroffenen Patienten lagen die Zahlen bei 59 % bzw. 11 %.¹⁴ 1985 wurde das Produkt durch ein Verfahren zur Inaktivierung von Viren wesentlich sicherer, aber die Einführung des rekombinanten, gentechnisch hergestellten Faktors IX hat einen großen Unterschied gemacht. Ohne diesen Faktor wäre die Übertragung anderer Erreger wie der neuen Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit weiterhin zu befürchten.¹⁵

Viele Menschen mit Hämophilie, auch solche mit Hämophilie B, sind sowohl mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV ) als auch mit HIV infiziert, und beide Viren zusammen haben eine eher schlechte Prognose.¹⁶Nach wie vor ist die Zahl der Todesfälle aufgrund von Lebererkrankungen und Leberzellkarzinomen hoch.¹⁷Allerdings scheinen Menschen mit Hämophilie, die nicht mit HIV infiziert sind, eine niedrigere Sterblichkeitsrate bei Krebs zu haben als die Allgemeinbevölkerung.¹⁸

Prognose

Die Lebenserwartung und die Lebensqualität von Hämophiliepatienten haben sich in den letzten Jahren drastisch verbessert, was vor allem auf neue therapeutische Möglichkeiten und das Bewusstsein für das Risiko von HCV- und HIV-Infektionen zurückzuführen ist. Es treten jedoch neue Probleme im Zusammenhang mit altersbedingten Krankheiten wie Diabetes, Bluthochdruck, Krebs und chronischen Virusinfektionen auf. Nierenkrankheiten stellen eine besondere Herausforderung dar, vor allem im Bereich der Dialyse und Nierentransplantation.¹⁹

Prävention

Wenn bekannt ist, dass eine schwangere Frau Trägerin der Krankheit ist, wäre es möglich, eine selektive Abtreibung des männlichen Fötus durchzuführen, den sie möglicherweise in sich trägt. Dagegen gibt es zwei ethische Einwände. Der eine ist, dass 50 % der abgetriebenen Föten normal sein würden. Zum anderen ist eine Abtreibung bei einer Krankheit, die mit einem relativ normalen Lebensstil verbunden ist, mit einer gewissen Einschränkung der "groben" Aktivitäten und einer Lebenserwartung von 60 Jahren oder mehr, ethisch nicht vertretbar. Die Reproduktionsmöglichkeiten für betroffene Familien sind komplex. Es stellt sich die Frage, ob das Gen von der Mutter oder vom Vater weitergegeben wird, und es besteht die Möglichkeit der Übertragung von HIV, wenn der Mann infiziert ist.²⁰Eine Umfrage in den Niederlanden (wo die Einstellung zum Schwangerschaftsabbruch liberaler ist als im Vereinigten Königreich) ergab, dass sich 18 von 26 Frauen, bei denen vorgeburtlich eine fetale Hämophilie diagnostiziert wurde, für einen Abbruch entschieden.²¹

Es werden neue Gentests entwickelt, die die Erkennung des Trägerstatus bei Frauen und die pränatale Diagnose erleichtern könnten.²² Die Messung des Aktivitätsniveaus des Plasmafaktors und die Informationen aus der Genotypisierung sind hilfreich, um Trägerinnen über Optionen für die Zukunft ihrer Schwangerschaft zu informieren.²³

Für die Zukunft könnte dies eine ausgezeichnete Krankheit für den Einsatz der Gentherapie sein.²⁴

Historische Perspektive

Die Krankheit wurde erstmals 1952 von Aggler et al. als etwas anderes als die Hämophilie (heute Hämophilie A genannt) anerkannt.²⁵Die klassische Abhandlung zu diesem Thema erschien jedoch erst Ende desselben Jahres.²⁶ Der Name des Patienten war Stephen Christmas. Der 25. Dezember ist der Weihnachtstag, der 26. Dezember ist das Fest des Stephanus, und der Artikel erschien in der Weihnachtsausgabe des BMJ am 27. Dezember 1952. Daher wird die Hämophilie B manchmal auch als Weihnachtskrankheit bezeichnet.

Die Leydener Variante, die sich in der Pubertät verbessert, wurde 1970 beschrieben.²⁷ Die Entdeckung Anfang der 1980er Jahre, dass viele Hämophiliekranke vom Typ A und in geringerem Maße auch vom Typ B mit Hepatitisviren und HIV infiziert waren, war verhängnisvoll. Ohne die Behandlung wären sie jedoch gestorben.

Rekombinanter Faktor VIII und Faktor IX haben einen enormen Unterschied gemacht. Sie sind teuer, aber die Kosten für Behandlung und Prophylaxe müssen gegen die Ausgaben für die Behandlung von Komplikationen, soziale Unterstützung und Maßnahmen zur Verbesserung der Lebensqualität abgewogen werden. Solche Fragen können nur durch langfristige Kosten-Nutzen-Analysen geklärt werden.²⁸