Thrombozytose

Was ist Thrombozytose?

Synonym: Thrombozythämie

Thrombozytose ist definiert als eine Thrombozytenzahl über der oberen Grenze des Normalbereichs (450 x^109/L bei Erwachsenen).

Dieser Artikel soll einen Überblick über Diagnose, Untersuchung und Behandlung von Patienten mit Thrombozytose geben und mögliche Komplikationen aufzeigen. Es ist wichtig, zwischen einer echten hämatologischen Erkrankung, die eine Thrombozytose verursacht, und einer sekundären oder reaktiven Thrombozytose zu unterscheiden, die durch eine übertriebene physiologische Reaktion auf ein primäres Problem verursacht wird.

Es gibt eine Reihe von hämatologischen Erkrankungen, die Thrombozytose verursachen. Die primäre Thrombozytose ist eine chronische myeloproliferative Störung. Es gibt jedoch auch andere hämatologische Erkrankungen, die eine Thrombozytose verursachen können, darunter andere myeloproliferative Neoplasmen (MPN), myelodysplastische Syndrome (MDS) und Overlap-Syndrome. MPN wie die primäre Thrombozytose (essentielle Thrombozythämie), die Polycythaemia vera und die Myelofibrose sind Philadelphia-negative klonale Erkrankungen des Knochenmarks.¹

Eine im British Journal of General Practice veröffentlichte Studie hat die mögliche Bedeutung der Thrombozytose aufgezeigt. Bei Personen mit erhöhter Thrombozytenzahl wurde ein erhöhtes Auftreten von Krebs festgestellt. Der Anstieg der Krebshäufigkeit nahm mit dem Alter und einer höheren Thrombozytenzahl zu. Lungen- und Dickdarmkrebs waren die am häufigsten diagnostizierten Krebsarten in der Thrombozytose-Kohorte. Etwa 1/3 der Personen, bei denen später diese beiden Krebsarten diagnostiziert wurden, hatten keine Symptome, die auf Krebs schließen ließen. Die Krebsinzidenz lag bei Männern bei 11,6 % und bei Frauen bei 6,2 %; dies übersteigt deutlich den vom National Institute for Health and Care Excellence festgelegten Schwellenwert von 3 % Risiko, der eine Überweisung bei Krebsverdacht rechtfertigt.²

Ursachen der Thrombozytose (Ätiologie)

Es gibt im Wesentlichen zwei Arten von Thrombozytose:

Hämatologische Erkrankung einschließlich primärer Thrombozytose

Die primäre Thrombozytose (auch als essentielle Thrombozytose, essentielle Thrombozythämie und primäre Thrombozythämie bezeichnet) beruht auf einer fehlenden Regulierung der Thrombozytenproduktion (autonome Produktion) und ist ein Merkmal einer Reihe von myeloproliferativen Erkrankungen. Zu den Merkmalen gehören eine Thrombozytenzahl von mehr als 600 x^109/L, Megakaryozytenhyperplasie, Splenomegalie und eine Neigung zu Thrombosen und Blutungen. Die Überlebensrate der Blutplättchen ist normal, die Funktion jedoch nicht.

Andere hämatologische Erkrankungen, die Thrombozytose verursachen, sind myeloproliferativ, myelodysplastisch oder eine Kombination aus beiden. Dazu gehören auch einige Leukämien.³

Sekundäre oder reaktive Thrombozytose

Dies kann sekundär zu einer Reihe von Bedingungen sein. Sie ist eine übertriebene physiologische Reaktion auf ein primäres Problem, z. B. eine Infektion. Der auslösende Faktor (z. B. eine Infektion) führt zur Freisetzung von Zytokinen, die einen Anstieg der Blutplättchenproduktion bewirken. Oft handelt es sich um ein vorübergehendes Phänomen, das verschwindet, wenn die zugrunde liegende Ursache beseitigt ist.

Genetik⁴

Mutationen in den wichtigsten Regulatoren von Thrombopoietin, dem Thrombopoietin-Rezeptor MPL und JAK2, finden sich bei 50-60% der Patienten mit essentieller Thrombozythämie oder primärer Myelofibrose und bei 10-20% der hereditären Thrombozytose. Liegt die JAK2-V617F-Mutation in heterozygoter Form vor, stimuliert sie bevorzugt die Megakaryopoese und manifestiert sich in den meisten Fällen als essentielle Thrombozythämie. Bei homozygoter JAK2-V617F-Mutation wird die Megakaryopoese zugunsten einer verstärkten Erythropoese reduziert, was zu Polycythaemia vera und/oder Myelofibrose führt.

Wie häufig ist Thrombozytose? (Epidemiologie)

Primäre Thrombozytose⁵

• Die essentielle Thrombozytose ist die häufigste Form der myeloproliferativen Neoplasie.

• Die Prävalenz wird mit 38 bis 57 pro 100.000 angegeben, wobei Frauen häufiger betroffen sind.

• Die Häufigkeit der essenziellen Thrombozytose nimmt mit dem Alter zu, wobei die meisten Patienten zwischen 50 und 60 Jahren auftreten.

Sekundäre Thrombozytose

Die Inzidenz ist in den ersten drei Lebensmonaten am höchsten, und Frühgeborene sind häufiger betroffen als Neugeborene.

Symptome der Thrombozytose (Darstellung)

Primäre Thrombozytose

Die klinischen Merkmale können sowohl mit einer erhöhten Blutungsneigung als auch mit einer erhöhten Thromboseneigung zusammenhängen. Die Mechanismen, die diese beiden Phänomene verursachen, sind nur unzureichend erforscht, man nimmt jedoch an, dass sie mit einer Abnahme der Aggregation, einer Hyperaggregation und dem Vorhandensein von hochmolekularen von-Willebrand-Faktor-Multimeren (Substanzen, die vom Gewebe freigesetzt werden, wenn die Gerinnung erforderlich ist) zusammenhängen.

• Etwa ein Drittel der Patienten ist zum Zeitpunkt der Diagnose asymptomatisch.

• Die meisten symptomatischen Patienten haben vasomotorische Symptome oder Symptome im Zusammenhang mit einer Thrombose der kleinen oder großen Gefäße. Bei einigen kommt es zu Blutungen.

• Zwischen 20 und 30 % der Patienten haben konstitutionelle Symptome, zu denen in der Regel Schweißausbrüche, leichtes Fieber und Juckreiz gehören. Gewichtsverlust ist ungewöhnlich.

• Bei der Untersuchung weisen 40-50 % der Patienten bei der Vorstellung eine Splenomegalie und 20 % eine Hepatomegalie auf. Die klinischen Befunde sind ansonsten unauffällig.

• Zu den klinischen Merkmalen können gehören:
  

  • Neurologische Symptome:
    

    • Kopfschmerzen (das häufigste neurologische Symptom).

    • Brennende Schmerzen und düsteres Aussehen der Extremitäten (Erythromelalgie).

    • Vorübergehende ischämische Episoden und Parästhesien.

    • Andere vorübergehende Symptome (einschließlich Schwindel, Dysarthrie, Synkope, Migräne, Krampfanfälle usw.).

  • Arterielle Thrombose:
    

    • Herz- und Nierenarterien sowie Beinarterien (möglich).

    • Schmerzen oder Gangrän an den Zehen und Fingern.

  • Venöse Thrombose:
    

    • Milz-, Leber-, Bein- und Beckenvenen können betroffen sein.

    • Priapismus ist selten.

    • Pulmonale Hypertonie (kann durch Thromboembolien verursacht werden).

  • Blutungen:
    

    • In erster Linie gastrointestinal (GI) - simuliert oft ein Zwölffingerdarmgeschwür nach einer Zwölffingerdarm-Arkaden-Thrombose.

    • Kann auch Augen, Zahnfleisch, Haut, Harnwege, Gelenke und Gehirn betreffen.

    • Die Blutungen sind in der Regel nicht schwerwiegend (nur selten ist eine Transfusion erforderlich).

    • Blutungen sind ungewöhnlich, es sei denn, die Zahl der Blutplättchen übersteigt 1.000 x^109/L.

  • Komplikationen in der Schwangerschaft:
    

    • Spontanabtreibungen (in der Regel im ersten Trimester).

    • Plazentainfarkte (die eine intrauterine Wachstumseinschränkung und den Tod des Fötus verursachen).

    • Übermäßige Blutungen während der Geburt - dies ist selten.

Sekundäre Thrombozytose

• Es kann eine Anamnese der Grunderkrankung erhoben werden (z. B. eine Infektion), aber manchmal ist der verursachende Faktor nicht offensichtlich.

• Die bei der primären Thrombozytose auftretenden Symptome fehlen weitgehend.

• Bei der Untersuchung gibt es keine spezifischen klinischen Befunde.

Differentialdiagnose⁶

• Primäre Hämatologie:
  

  • Primäre Thrombozytose (essentielle Thrombozytose).

  • Polycythaemia vera (der Hämatokrit ist ebenfalls erhöht).

  • Primäre Myelofibrose.

  • Myelodysplasie mit del(5q).

  • Refraktäre Anämie (mit Ringsideroblasten in Verbindung mit einer ausgeprägten Thrombozytose).

  • Chronische myeloische Leukämie.

  • Chronische myelomonozytäre Leukämie.

  • Atypische chronische myeloische Leukämie.

  • MDS/myeloproliferative Neoplasie, nicht klassifizierbar (MDS/MPN-U).

• Sekundäre oder reaktive Thrombozytose:
  

  • Infektion (häufige Infektionsursachen sind Meningitis, Infektionen der oberen und unteren Atemwege, Harnwegsinfektionen, Gastroenteritis, septische Arthritis, Osteomyelitis und generalisierte Sepsis).

  • Entzündungen (z. B. rheumatoide Arthritis, Kawasaki-Krankheit, Henoch-Schönlein-Purpura, entzündliche Darmerkrankungen).

  • Gewebeschäden (z. B. Verbrennungen, Trauma, Frakturen).

  • Hyposplenismus.

  • Postoperativ.

  • Hämorrhagie.

  • Eisenmangel.

  • Bösartige Erkrankungen (insbesondere Weichteilsarkome, Osteosarkome).

  • Hämolyse.

  • Medikamentöse Behandlung - z. B. Kortikosteroide; Adrenalin (Epinephrin).

  • Verabreichung von Zytokinen (z. B. Thrombopoietin).

  • Rebound nach myelosuppressiver Chemotherapie.

  • Rebound aus anderen Gründen - z. B. bei Eisenmangelanämie, Erholungsphase der idiopathischen thrombozytopenischen Purpura (ITP).

  • Nach der Splenektomie.

  • Nierenerkrankungen (z. B. nephrotisches Syndrom, Nephritis).

  • Säuglinge mit niedrigem Geburtsgewicht/Frühgeborene.

Diese sollten weiter von einer falschen Thrombozytose unterschieden werden.⁶.

Diagnose der Thrombozytose (Untersuchungen)

Die Diagnose der primären Thrombozytose ist im Wesentlichen eine Ausschlussdiagnose. Einige oder alle der folgenden Untersuchungen können erforderlich sein:

FBC

• Das Kennzeichen der essenziellen Thrombozytose ist eine anhaltende Thrombozytose. Diese ist in der Regel größer als 600 x^109/L.

• Andere Befunde können Leukozytose, Erythrozytose und leichte Anämie umfassen.

• Unreife Vorläuferzellen (z. B. Myelozyten, Metamyelozyten) können gelegentlich gesehen werden.

• Große Blutplättchen (Thrombozyten) können auch im routinemäßigen peripheren Blutausstrich nachgewiesen werden.

• Manchmal treten eine leichte Basophilie und Eosinophilie auf.

Knochenmarkentnahme

• Hyperzellularität in 90 % der Fälle.

• Megakaryozytäre Hyperplasie ist häufig.

• Es sind riesige Megakaryozyten zu sehen.

• Es kann eine Hyperplasie der Granulozyten- und Retikulozyten-Vorläuferzellen auftreten.

• Es wird ein Anstieg des Retikulins im Knochenmark festgestellt.

• Auffällig ist das Fehlen einer Myelofibrose (dies würde den Verdacht auf eine agnogene myeloische Metaplasie wecken).

• Es kann sein, dass die Eisenspeicher nicht vorhanden sind.

Studien zur Blutgerinnung und Thrombozytenaggregation

• Die Untersuchungen der Prothrombinzeit und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit sind in der Regel normal.

• Die Blutungszeit ist manchmal verlängert.

• Thrombozytenaggregationsstudien sind abnormal und zeigen eine beeinträchtigte Thrombozytenaggregation (auf Adrenalin (Epinephrin), Adenosindiphosphat (ADP) und Kollagen, aber nicht auf Ristocetin und Arachidonsäure).

• Bei einigen Patienten kann es zu einer spontanen Thrombozytenaggregation kommen.

Masse der roten Blutkörperchen

• Dies ist bei primärer Thrombozytose normal.

• Bei Polyzythämie vera ist er erhöht.

Biochemie

• Erhöhte Harnsäure- und Vitamin-B12-Werte finden sich bei 25 % der Patienten.

• Gelegentlich treten erhöhte Werte von Kalium, Phosphat und saurer Phosphatase auf.

• Antiphospholipid-Antikörper erhöhen das Thromboserisiko.

Genetische Studien

Das Philadelphia-Chromosom fehlt (bei chronischer myeloischer Leukämie ist es vorhanden).

Bildgebung

• Eine Röntgenuntersuchung der Lunge und ein Ultraschall der Bauchhöhle können angezeigt sein, um unentdeckte Infektionsherde oder bösartige Erkrankungen auszuschließen. Ultraschall kann auch nützlich sein, um die Milz zu beurteilen, insbesondere wenn sie nicht tastbar ist. Um tastbar zu sein, muss sie mindestens doppelt so groß wie normal sein.

Umgang mit Thrombozytose

Primäre Thrombozytose

Das Management muss das Risiko für die betreffende Person bewerten und, soweit möglich, Abhilfemaßnahmen ergreifen.

Patienten mit essentieller Thrombozythämie gelten als Patienten mit hohem Thromboserisiko, wenn sie älter als 60 Jahre sind oder eine Thrombose in der Vorgeschichte haben, und mit hohem Blutungsrisiko, wenn die Thrombozytenzahl über 1.500 x^109/L liegt. Patienten mit essentieller Thrombozythämie mit niedrigem Risiko werden in der Regel mit niedrig dosiertem Aspirin behandelt, während die Behandlung der essentiellen Thrombozythämie mit hohem Risiko auf einer zytoreduktiven Therapie beruht, wobei Hydroxyharnstoff das Mittel der Wahl ist und Interferon alfa (IFN-α) jungen Patienten oder schwangeren Frauen vorbehalten bleibt⁷.

Risikofaktoren bewerten

• Bei über 60-Jährigen besteht ein höheres Risiko als bei jüngeren Patienten, so dass sie eine aggressivere Behandlung verdienen. Bei jüngeren Patienten sollte bei der Entscheidung für oder gegen eine Behandlung das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein anderer Risikofaktoren berücksichtigt werden. Eine frühere Thrombose und ein erhöhter Cholesterinspiegel sind bemerkenswerte Risiken.

• Bei einer Thrombose in der Vorgeschichte muss auf die Prophylaxe geachtet werden.

• Eine Thrombozytenzahl von mehr als 1.500 x^109/L ist paradoxerweise mit einem erhöhten Risiko für Blutungen im Magen-Darm-Trakt bei jungen Frauen verbunden.

• Übergewichtigen Patienten sollte geraten werden, ihr Gewicht zu reduzieren.

• Kardiovaskuläre Risikofaktoren, wie Rauchen, Bluthochdruck und Hypercholesterinämie, sollten korrigiert werden.

• Marker der Hyperkoagulabilität, wie Faktor V Leiden und Antiphospholipid-Antikörper, erfordern eine aggressivere Behandlung.

Therapeutische Optionen in Betracht ziehen

• Bei Patienten mit geringem Risiko kann eine einfache Beobachtung gerechtfertigt sein. Bei ihnen ist das Risiko für chirurgische oder schwangerschaftsbedingte Komplikationen in der Regel nicht hoch.

• Bei Symptomen eines mikrovaskulären Verschlusses wie Erythromelalgie kann niedrig dosiertes Aspirin sehr wirksam sein. Aufgrund der Kosten und des Risikos ist eine solche Behandlung für alle Patienten mit niedrigem und mittlerem Risiko geeignet.

• Bei Hochrisikopatienten, einschließlich Patienten mit sehr hoher Thrombozytenzahl, müssen die Thrombozyten reduziert werden.

• Mögliche Behandlungen sind Hydroxyharnstoff, Anagrelid oder IFN-α.

• Bei akuten Komplikationen kann die Thrombozytpherese eine rasche Abnahme der Thrombozytenzahl bewirken.

• Wenn Patienten elektiv operiert werden müssen und kein sehr geringes Risiko aufweisen, sollte eine zytoreduktive Therapie durchgeführt werden, um das Thrombose- und Blutungsrisiko zu verringern. Die Splenektomie erhöht das Thrombose- und Blutungsrisiko.

Behandlungen

• Hydroxyharnstoff ist ein Antimetabolit, der als falsche Vorstufe wirkt und eine sehr wirksame Behandlung darstellt.

• Anagrelid ist ein Imidazochinazolin-Medikament, das die Thrombozytenaggregation hemmt, aber auch die Thrombozytenproduktion verringert.

• IFN-α ist ein biologischer Reaktionsmodifikator. Es passiert nicht die Plazenta und ist daher für die Anwendung während der Schwangerschaft unbedenklich, und es ist keine Teratogenität bekannt. Allerdings steigt die Zahl der Blutplättchen nach Absetzen der Behandlung tendenziell wieder an.

• Busulfan, ein Alkylierungsmittel, wird in einer Reihe von Fallberichten zur Kontrolle der Blutplättchenzahl eingesetzt.⁶

• Phosphor-32 bestrahlt das Knochenmark.

• Pipobroman ist ein Bromidderivat von Piperazin und wirkt als metabolischer Wettbewerber von Pyrimidinbasen. Es ist ein Alkylierungsmittel. Es ist im Vereinigten Königreich nicht erhältlich, kann aber auf der Grundlage einer Patientenliste bezogen werden. Es wird seit über 30 Jahren bei der Behandlung der primären Thrombozytose eingesetzt.⁶

• In 90 % der Fälle sinkt die Thrombozytenzahl nach dreimonatiger Behandlung auf weniger als 600 x^109/L. Die Dosis wird angepasst, um eine Thrombozytenzahl im Zielbereich von weniger als 450 x^109/L zu erreichen.

Sekundäre Thrombozytose

Bei reaktiver Thrombozytose können Thrombozytenzahlen von weit über 1.000 x^109/L auftreten.⁶ Trotz hoher Thrombozytenzahlen haben die Patienten selten Symptome. In der Regel verschwindet die Thrombozytose, sobald die Grunderkrankung behandelt wurde. Manchmal tritt die Thrombozytose jedoch nicht gleichzeitig mit der Grunderkrankung auf.

Über die Behandlung der Thrombozytose gibt es unterschiedliche Meinungen.⁶ Die reaktive Thrombozytose gilt als vorübergehend und selbstlimitierend, so dass häufig keine Behandlung erforderlich ist. Die Einnahme von Aspirin 75 mg sollte auf jeden Fall in Betracht gezogen werden, obwohl es keine Belege für diese Praxis gibt.

Allerdings ist eine sorgfältige Beurteilung dieser Patienten erforderlich, da die Thrombozytose ein Risiko für Komplikationen darstellen kann und möglicherweise eine Behandlung zusammen mit der Behandlung der ursächlichen Erkrankung erforderlich ist. Eine umfassende Bewertung mit klinischen und Laboruntersuchungen ist erforderlich.⁶

Komplikationen der Thrombozytose

Primäre Thrombozytose

• Eine Thrombose kann schwerwiegend und tödlich sein. Eine Splanchnikusvenenthrombose kann schwer zu diagnostizieren sein.

• Die Blutungen stammen in der Regel aus dem Magen-Darm-Trakt und sind in der Regel weit weniger ernst.

• Die Umwandlung in eine akute myeloische Leukämie (AML) tritt bei 0,5-5 % der Patienten auf. In einer in Italien retrospektiv gesammelten Serie von 2.316 Fällen lag die Rate der Umwandlung in AML oder MDS bei unbehandelten Patienten bei 1 %. Der Einsatz von IFN-α und Hydroxyharnstoff führte zu ähnlichen Ergebnissen, aber bei 4 % der mit Alkylierungsmitteln behandelten Patienten trat eine Transformation auf. Auch bei Phosphorus-32 ist die Transformationsrate höher.

Sekundäre Thrombozytose

Komplikationen können sich aus der Thrombozytenanomalie ergeben, sind aber in der Regel eine Folge der Grunderkrankung.

Prognose

Primäre Thrombozytose

Die Lebenserwartung von Patienten mit essentieller Thrombozythämie ist deutlich schlechter als die der Kontrollbevölkerung. Leukozytose ist ein ungünstiger Risikofaktor.⁸

Sekundäre Thrombozytose