Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Was ist ein Alpha-1-Antitrypsin-Mangel?

Alpha-1-Antitrypsin (α1AT) ist ein Glykoprotein, das hauptsächlich in der Leber produziert wird. Es ist ein Serin-Protease-Inhibitor. Seine Hauptfunktion besteht darin, die Wirkung von Neutrophilen-Protease-Enzymen in der Lunge auszugleichen - z. B. die neutrophile Elastase, die von Neutrophilen bei Entzündungen, Infektionen oder beim Rauchen produziert wird.

Bei einem Mangel an α1AT kann die Elastase ungehindert Elastin abbauen; in der Lunge kann dies zur Zerstörung der Alveolarwände und zu emphysematösen Veränderungen führen.

α1AT-Mangel ist eine vererbte Erkrankung. Bei Menschen mit α1AT-Mangel wird das Protein zwar noch produziert, aber der Gendefekt bedeutet, dass die Konfiguration des α1AT-Moleküls verändert ist. Infolgedessen kann es nicht aus der Leber in den Blutkreislauf übergehen und somit auch nicht in die Lunge und den übrigen Körper gelangen. Einige Menschen mit α1AT-Mangel entwickeln eine Lebererkrankung. Diese entsteht durch die Stauung von α1AT in den Leberzellen, was zur Zerstörung der Zellen führt.¹

Eine Serumkonzentration von α1AT unter 15-20 % des Normalwerts ist ein deutlicher Hinweis auf einen homozygoten α1AT-Mangel.²

Genetik

Es liegt eine Mutation im SERPINA1-Gen (früher als Pi-Gen bekannt) auf Chromosom 14 vor.³ Es wurden über 100 verschiedene allelische Varianten des α1AT-Gens beschrieben. M-Allele sind die normalen Varianten des Gens. Andere häufige Varianten sind S und Z.

Aufgrund dieser verschiedenen Allelvarianten wurden über 20 verschiedene Varianten des α1AT-Moleküls identifiziert, die alle als ko-dominante Allele vererbt werden. Der Mensch hat zwei Kopien des α1AT-Gens und kann homozygot oder heterozygot sein.

Jemand, der homozygot MM ist, wird normale Mengen an α1AT produzieren. Häufige Genotypen für Menschen mit α1AT-Mangel sind SS, ZZ, MS, MZ, SZ. Allerdings entwickelt nicht jeder Mensch mit α1AT-Mangel eine klinisch signifikante Erkrankung. Die verschiedenen Genotypen führen zu unterschiedlichen Serumspiegeln von α1AT. Der Serumspiegel von α1AT bestimmt die Wahrscheinlichkeit, eine klinisch signifikante Erkrankung zu entwickeln. Die meisten Patienten mit klinischer Erkrankung sind homozygot SS oder ZZ. Sie haben die niedrigsten Serumspiegel von α1AT.

Ein heterozygoter MS- oder MZ-Typ ist Träger der Krankheit. Sie produzieren niedrigere als normale α1AT-Spiegel (etwa 35 % des Normalwerts). Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Leber- und Lungenkrankheiten bei Menschen, die heterozygot für α1AT-Mangel sind. Studien haben gezeigt, dass die α1AT-Heterozygotie ein wichtiger Kofaktor in der Ätiologie chronischer Lebererkrankungen und ein Modifikator für das Hepatitis-C-Virus, Lebererkrankungen im Endstadium, Zirrhose und Leberzellkarzinom sein kann.⁴

Wie häufig ist der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel? (Epidemiologie)

• Der α1AT-Mangel ist eine der häufigsten Erbkrankheiten bei weißen Menschen.

• Nordwesteuropäer tragen am ehesten ein mutiertes Pi Z-Gen, während Pi S-Varianten eher in Südeuropa zu finden sind.⁵

• Die Prävalenz des PI*ZZ-Mangelallels macht 0,1 % der Weltbevölkerung aus, während der Mangel an einem heterozygoten PI*SZ-Allel etwa 0,7 % der Mangelgenotypen weltweit ausmacht.⁵

• Es handelt sich um eine Erkrankung, die deutlich unterdiagnostiziert wird, was wahrscheinlich damit zusammenhängt, dass selbst einige Personen mit sehr niedrigen Proteinwerten keine Probleme aufweisen. Außerdem ist die Manifestation der Krankheit eine Mischung aus genetischer Veranlagung und Umweltfaktoren.⁶ So kann eine Person, die heterozygot ist, einfach eine Prädisposition für eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) haben, wenn sie raucht.

• Man geht davon aus, dass bis zu 5 % der Menschen, bei denen COPD diagnostiziert wurde, einen α1AT-Mangel haben.⁷

Symptome des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels (Darstellung)

Die am häufigsten betroffenen Organe sind die Lunge und die Leber.

Lungenkrankheit

• Lungenkrankheiten treten in der Regel erst in den 30er und 40er Jahren auf.

• Bei Rauchern treten die Symptome in der Regel etwa 10 Jahre früher auf als bei Nichtrauchern.

• Die Symptome sind ähnlich wie bei der COPD. Am häufigsten tritt ein früh einsetzendes Emphysem (im Alter von 30 und 40 Jahren) auf, wobei die Lungenbasen am meisten betroffen sind. Es können jedoch auch diffuse Emphyseme oder Oberlappenemphyseme und Bronchiektasien auftreten. Zu den häufigsten Symptomen gehören Dyspnoe, Keuchen und Husten.⁷

• Es wurde auch über Lungenkrebs berichtet, insbesondere über Adenokarzinome und Plattenepithelkarzinome. Personen, die nie rauchen und SS homozygot sind, haben ein erhöhtes Lungenkrebsrisiko. Das Risiko ist bei Personen, die Tabakrauch in der Umwelt ausgesetzt sind, höher.⁸

Lebererkrankung

• Nicht jeder, der an einem α1AT-Mangel leidet, entwickelt eine Lebererkrankung.

• Bei Neugeborenen mit α1AT-Mangel kann es zu Neugeborenengelbsucht und Hepatitis kommen; bei älteren Kindern können Hepatitis, Zirrhose und Leberversagen aufgrund von α1AT-Mangel auftreten.

• Viele Erwachsene mit α1AT-Mangel zeigen einige Anzeichen von LFT-Anomalien, aber bei einigen kann die Ansammlung von α1AT in der Leber zu Hepatitis, Fibrose, Zirrhose und Leberversagen führen. Bei Zirrhose besteht das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms.

Diagnose des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels (Untersuchungen)

• Der Serumspiegel von α1AT kann gemessen werden. Die European Respiratory Society und andere haben vorgeschlagen, dass alle Patienten mit COPD, nicht ansprechende asthmatische Erwachsene und Jugendliche sowie Menschen mit kryptogener Zirrhose oder Lebererkrankungen ohne offensichtliche Ätiologie mittels quantitativer Tests auf α1AT-Mangel untersucht werden sollten.⁵⁹

• Bei Personen mit niedrigen Serumspiegeln kann eine Phänotypisierung durchgeführt werden.

• CXR und Lungenfunktionstest (auch bei Fehlen von Symptomen). Erwägen Sie eine hochauflösende CT-Untersuchung des Brustkorbs.

• LFTs und möglicherweise Leberbiopsie.

Auch Familienangehörige eines Indexfalles sollten untersucht werden.

Behandlung des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels

α1AT-Mangel ohne Symptome

• Wird die Diagnose bei Fehlen von Symptomen gestellt, sollte der Rat gegeben werden, nicht zu rauchen, und eine Überweisung an eine Brustklinik zur Untersuchung einer möglichen okkulten Erkrankung erfolgen.

• Viele raten zur Zurückhaltung in Bezug auf den Alkoholkonsum. Eine Studie deutet jedoch darauf hin, dass weder Alkohol noch Virushepatitis eine Prädisposition für eine fortgeschrittene Lebererkrankung darstellen; zwei Faktoren, die jedoch eine Prädisposition darstellen, sind Fettleibigkeit und Männlichkeit.¹⁰

Lungenkrankheit

• Die Behandlung der COPD erfolgt wie bei COPD-Fällen mit nicht-α1AT-Mangel, d. h. Raucherentwöhnung, Bronchodilatatoren, pulmonale Rehabilitation und energetische Behandlung von Infektionen.¹¹ Siehe den separaten Artikel Chronisch obstruktive Lungenerkrankung.

• Bei ausgewählten Patienten kann eine Operation zur Verringerung des Lungenvolumens hilfreich sein.

• In geeigneten Fällen kann auch eine Lungentransplantation in Betracht gezogen werden.

• Empfohlen werden Pneumokokken- und jährliche Grippeimpfungen.

Lebererkrankung¹²

• Die Leberfunktion sollte überwacht und die Lebererkrankung wie bei Lebererkrankungen und Zirrhose anderer Ursachen behandelt werden. Siehe die separaten Artikel über Zirrhose und Leberversagen.

• Ein Screening auf hepatozelluläre Karzinome ist ebenfalls erforderlich (bei Männern häufiger als bei Frauen).

• Leberversagen kann eine Transplantation erforderlich machen.

Rekombinante α1AT-Therapie

• Da das zugrundeliegende Problem ein Mangel an zirkulierendem α1AT ist, besteht eine logische Form der Behandlung darin, es zu ersetzen.¹³

• Die Substitution von α1AT führt zu einer wirksamen Erhöhung der zirkulierenden Werte, aber die Kostenwirksamkeit und die klinische Wirkung sind noch nicht geklärt.¹¹⁴

• Eine α1AT-Augmentationstherapie wird von einigen Behörden empfohlen, insbesondere für nicht rauchende oder ehemals rauchende Patienten mit COPD, die auf ein Emphysem zurückzuführen ist, und nachgewiesenem α1AT-Mangel, die optimale pharmakologische und nicht-pharmakologische Therapien erhalten.¹⁵

• Der aktuelle Cochrane-Review kam zu dem Schluss, dass eine Augmentationstherapie mit α1AT nicht empfohlen werden kann, da es keine Belege für einen klinischen Nutzen gibt (aufgrund der Seltenheit der Krankheit ist es schwierig, qualitativ hochwertige Forschungsergebnisse zu sammeln) und die Behandlung teuer ist.¹⁴

• Im Vereinigten Königreich wird in den Leitlinien des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) die Anwendung einer Augmentationstherapie bei α1AT-Mangel derzeit nicht empfohlen.¹⁶

Gentherapie

Die Gentherapie des α1AT-Mangels wird derzeit untersucht und könnte in Zukunft eine Behandlungsmöglichkeit darstellen.¹⁷

Prognose¹⁸

Die Prognose ist sehr unterschiedlich. Diejenigen, bei denen der α1AT-Mangel nach dem Screening (also bevor sie Symptome entwickeln) diagnostiziert wird, haben tendenziell eine bessere Prognose als diejenigen, bei denen die Diagnose gestellt wird, nachdem bereits Symptome aufgetreten sind.

Eine schlechtere Prognose ist mit einem schwereren Grad der Atemwegsobstruktion verbunden. Menschen, die rauchen, sind stärker betroffen und haben ein höheres Risiko, an der Krankheit zu sterben.⁵