Nicht-Hodgkin-Lymphom

Was ist ein Non-Hodgkin-Lymphom?

Non-Hodgkin-Lymphome (NHLs) sind eine heterogene Gruppe von lymphoproliferativen Malignomen mit unterschiedlichen Verhaltensmustern und Reaktionen auf die Behandlung. Es besteht eine viel größere Neigung zur Ausbreitung auf extranodale Stellen als bei Hodgkin-Lymphomen. Die Prognose hängt vom histologischen Typ, Stadium und der Behandlung ab. Sie können in zwei prognostische Gruppen unterteilt werden:¹

• Niedriggradig: relativ gute Prognose, mit einer mittleren Überlebenszeit von bis zu 10 Jahren. In fortgeschrittenen klinischen Studien sind sie jedoch in der Regel nicht heilbar.

• Hochgradig: kürzere natürliche Krankheitsgeschichte, aber eine bedeutende Anzahl dieser Patienten kann mit intensiven Kombinationstherapien geheilt werden.

Die Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ist eine Aktualisierung der überarbeiteten europäischen amerikanischen Lymphom-Klassifikation (REAL). Die Klassifikation umfasst:¹

• Vorläufer-B-Zell-Neoplasien: Vorläufer-B-lymphoblastisches Lymphom.

• Reife (periphere) B-Zell-Neoplasien:

  • Hochgradig:

    • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL); 30-58% aller NHLs.²

    • Mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom.

    • Primäre Lymphome des zentralen Nervensystems (PCNSL).

    • Primäres Ergusslymphom.

    • Burkitt-Lymphom.

    • Mantelzelllymphom.

  • Niedriggradig:

    • Follikuläres Lymphom; 20-25% aller NHL.

    • Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT) Lymphom.

    • Waldenströms Makroglobulinämie.

• Vorläufer-T-Zell-Neoplasien: Vorläufer-T-lymphoblastisches Lymphom.

• Reife (periphere) T-Zell-Neoplasien:

  • Hochgradig:

    • Enteropathie-T-Zell-Lymphom.

    • Peripheres T-Zell-Lymphom.³

    • Subkutanes panniculitis-ähnlich.

    • Systemisch anaplastisch.

    • Angioimmunoblastisch.

  • Niedriggradig:

    • Mycosis fungoides und kutane T-Zell-Lymphome.

• Non-Hodgkin lymphoma is the 7th most common cancer in the UK, accounting for 4% of all new cancer cases (2017-2019).

• 1 von 71 Frauen im Vereinigten Königreich und 1 von 52 Männern im Vereinigten Königreich werden im Laufe ihres Lebens mit Non-Hodgkin-Lymphom diagnostiziert (geboren 1961).

• Die Inzidenzraten für Non-Hodgkin-Lymphom im Vereinigten Königreich sind am höchsten bei Menschen im Alter von 80 bis 84 Jahren (2016-2018). Jedes Jahr wird mehr als ein Drittel (36%) aller neuen Non-Hodgkin-Lymphom-Fälle im Vereinigten Königreich bei Menschen im Alter von 75 Jahren und älter diagnostiziert (2016-2018).

• Seit den frühen 1990er Jahren sind die Inzidenzraten für Non-Hodgkin-Lymphom im Vereinigten Königreich um fast zwei Fünftel (38%) gestiegen. Die Raten bei Frauen sind um fast zwei Fünftel (37%) gestiegen, und die Raten bei Männern haben sich um mehr als ein Drittel (35%) erhöht (2016-2018).

• Die Inzidenzraten für Non-Hodgkin-Lymphom in England sind bei Frauen im am stärksten benachteiligten Quintil ähnlich wie im am wenigsten benachteiligten, und bei Männern sind sie im am stärksten benachteiligten Quintil um 10 % niedriger als im am wenigsten benachteiligten (2013-2017).

• Die Inzidenzraten für Non-Hodgkin-Lymphom sind in den asiatischen und schwarzen ethnischen Gruppen sowie bei Menschen mit gemischter oder mehrfacher ethnischer Zugehörigkeit niedriger im Vergleich zur weißen ethnischen Gruppe in England (2013-2017).

Risikofaktoren für Non-Hodgkin-Lymphom⁵

• Chromosomale Translokationen und molekulare Umstrukturierungen.

• Das Marginalzonen-Lymphom ist stark mit dem Sjögren-Syndrom und der Hashimoto-Thyreoiditis assoziiert, während das periphere T-Zell-Lymphom (PTCL) am häufigsten mit Zöliakie in Verbindung gebracht wird.

• Occupational exposures among farm workers or painters increases the risk of most of the common subtypes of non-Hodgkin's lymphoma.

• Prior radiation treatment, obesity, and smoking are most highly associated with diffuse large B-cell lymphoma, while breast implants have been rarely associated with anaplastic large cell lymphoma.

• Die Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) ist stark mit dem endemischen Burkitt-Lymphom assoziiert. HIV und das humane Herpesvirus 8 (HHV-8) prädisponieren für mehrere Subtypen des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms, und das humane T-Zell-Lymphom-Virus (HTLV-1) ist ein verursachender Erreger von T-Zell-Lymphomen.

• Helicobacter pylori infection is associated with the development of primary gastrointestinal lymphomas, especially gastric MALT lymphomas.¹

• Niedriggradige Lymphome:

  • Schmerzlose, langsam fortschreitende periphere Lymphadenopathie ist die häufigste klinische Präsentation. Eine spontane Rückbildung vergrößerter Lymphknoten kann auftreten.

  • Primäre extranodale Beteiligung und systemische Symptome (Müdigkeit, Schwäche, Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust) sind bei der Vorstellung nicht häufig, treten jedoch häufig bei Patienten mit fortgeschrittener oder terminaler Erkrankung auf.

  • Knochenmark ist häufig betroffen und kann mit Zytopenie verbunden sein.

  • Splenomegalie.

  • Hepatomegalie.

• Intermediäre und hochgradige Lymphome:

  • Die meisten Patienten zeigen sich mit schnell wachsender und voluminöser Lymphadenopathie.

  • Systemische Symptome und extranodale Beteiligung (insbesondere des Magen-Darm-Trakts, der Haut, des Knochenmarks, der Nasennebenhöhlen, des Urogenitaltrakts, der Schilddrüse und des zentralen Nervensystems (ZNS)) sind häufiger.

  • Hepatomegalie, Splenomegalie.

  • Obstruktive Hydronephrose infolge einer voluminösen retroperitonealen Lymphadenopathie, die die Harnleiter blockiert, kann auftreten.

  • Primäre ZNS-Lymphome: machen 1% aller intrakraniellen Neoplasien aus und werden häufiger bei Patienten mit Immundefizienz beobachtet - z.B. Wiskott-Aldrich-Syndrom, Transplantation oder HIV-Infektion.

  • Hodenschwellung.

  • Hautläsionen: assoziiert mit kutanem T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides), anaplastischem großzelligem Lymphom und angioimmunoblastischem Lymphom.

  • Lymphoblastisches Lymphom: Hochgradiges Lymphom, das sich häufig mit einer mediastinalen Masse, dem Vena-cava-superior-Syndrom und meningealer Erkrankung mit Hirnnervenlähmungen manifestiert.

  • Burkitt-Lymphom: tritt häufig mit einer großen abdominalen Masse und Symptomen eines Darmverschlusses auf.

Siehe auch das separate Generalisierte Lymphadenopathie und Splenomegalie und Hypersplenismus articles.

• Hodgkin-Lymphom.

• Akute oder chronische Leukämie.

• Metastatische bösartige Erkrankung.

• Lymphadenopathie secondary to infection or connective tissue diseases.

Das Nationale Institut für Gesundheit und Pflegeexzellenz (NICE) hat empfohlen:⁶

• Erwachsene: Ziehen Sie eine Überweisung auf den Verdacht einer Krebsbehandlung für Non-Hodgkin-Lymphom in Betracht, wenn bei Erwachsenen eine unerklärliche Lymphadenopathie oder Splenomegalie vorliegt. Wenn
  considering referral, take into account any associated symptoms, particularly fever, night sweats, shortness of breath, pruritus or weight loss.

• NICE empfiehlt, dass eine erwachsene Person innerhalb von 28 Tagen nach einer dringenden Überweisung durch ihren Hausarzt wegen Verdachts auf Krebs eine Diagnose oder den Ausschluss von Krebs erhalten sollte.

• Children and young people: consider a very urgent referral (for an appointment within 48 hours) for specialist assessment for non-Hodgkin's lymphoma in children and young people presenting with unexplained lymphadenopathy or splenomegaly. When considering referral, take into account any associated symptoms, particularly fever, night sweats, shortness of breath, pruritus or weight loss.

• BBK: Anämie (Knochenmarkversagen oder autoimmune hämolytische Anämie), Thrombozytopenie und Neutropenie. Thrombozytose und Lymphozytose können ebenfalls auftreten.

• Nierenfunktion und Elektrolyte: obstruktive Nephropathie, Hyperkalzämie.

• Leberfunktionstests (LFTs).

• Serologie: HIV, HTLV-1, Hepatitis C.

• Zytogenetik und Immunchemie spielen eine bedeutende Rolle bei der Diagnose des Burkitt-Lymphoms.⁷

• Röntgenaufnahme des Brustkorbs: mediastinale Lymphknotenvergrößerung, pleurale oder perikardiale Ergüsse und parenchymale Beteiligung.

• Biopsie: Feinnadelaspirationsproben sollten normalerweise nicht als einziges Gewebe für die Diagnose verwendet werden. Frisches Gewebe sollte an Labore übermittelt werden, wenn ein Lymphomverdacht besteht.⁸ Lymph node excision or adequate core biopsy is required for the diagnosis of follicular lymphoma - histology enables an assessment of the tumour grade and the exclusion of transformation to a more aggressive histological subtype.⁹

• CT-Scan von Hals, Brust, Bauch und Becken: zur Erkennung vergrößerter Lymphknoten, Hepatosplenomegalie. Dies ist die am häufigsten verwendete Untersuchung für die anfängliche Stadieneinteilung und Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung.

• Knochenscans.

• Andere verwendete Scans umfassen den Gallium-Scan und die Ganzkörper-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) unter Verwendung des Radioisotops Fluordesoxyglukose (¹⁸F) (FDG-PET) Scan.

• MRT des Gehirns und Rückenmarks: bei Verdacht auf primäres ZNS-Lymphom, lymphomatöse Meningitis, paraspinales Lymphom oder Beteiligung der Wirbelkörper durch Lymphom.

• Ultraschall des Hodensacks.

• Endoskopie und Bariumbefunde bei gastrointestinalen Läsionen.

• Knochenmarkaspiration und -biopsie; eine Knochenmarkstanze sollte immer durchgeführt werden, wenn ein Lymphomverdacht besteht oder in einem anderen Gewebe diagnostiziert wurde.¹⁰

• Lumbalpunktion.

Das Ann-Arbor-Staging-System ist das am häufigsten verwendete Staging-System für Patienten mit NHL.¹

• Stadium I: umfasst eine einzelne Lymphknotenregion (I) oder eine lokalisierte Beteiligung eines einzelnen extralymphatischen Organs oder Ortes (IE).

• Stadium II: zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf derselben Seite des Zwerchfells (II) oder lokalisierte Beteiligung eines einzelnen assoziierten extralymphatischen Organs zusätzlich zu den Kriterien für Stadium II (IIE).

• Stadium III: Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells (III), die auch von einer lokalen Beteiligung eines extralymphatischen Organs oder Ortes (IIIE), der Milz (IIIS) oder beidem (IIISE) begleitet sein können.

• Stadium IV: Verbreitete oder multifokale Beteiligung von einem oder mehreren extralymphatischen Bereichen mit oder ohne Beteiligung der Lymphknoten oder isolierte extralymphatische Organbeteiligung mit Beteiligung entfernter Lymphknoten.

Indizes stehen für die Beteiligung extralymphatischer Organe: L - Lunge, H - Leber, P - Pleura, O - Knochen, M - Knochenmark, D - Haut. E wird verwendet, wenn extranodale lymphoide Malignome in Geweben auftreten, die getrennt von, aber in der Nähe der Hauptaggregate des lymphatischen Systems liegen.

Stadien I-IV können von den Bezeichnungen A oder B gefolgt werden:

• A - keine systemischen Anzeichen und Symptome.

• B - eines der folgenden Anzeichen und Symptome: unerklärlicher Verlust von mehr als 10% des Körpergewichts in den sechs Monaten vor der Diagnose, unerklärliches Fieber mit einer Temperatur über 38°C und starkes nächtliches Schwitzen.

• Behandlungsoptionen variieren aufgrund der heterogenen Natur von NHLs. Optionen umfassen abwartendes Beobachten, Einzel- oder Mehrfach-Chemotherapie und regionale oder erweiterte Strahlentherapie.

• Die Rolle der Chirurgie in der Behandlung ist begrenzt, kann aber in bestimmten Situationen nützlich sein - z. B. bei lokalisierter Erkrankung, Komplikationen (z. B. gastrointestinaler Obstruktion oder Perforation) oder Orchiektomie als Teil des initialen Managements eines Hodensacklymphoms.

• Impfungen: Polyvalenter Pneumokokken-Impfstoff und Grippeimpfstoff sollten allen Patienten mit NHL verabreicht werden.¹¹

• Meningococcal group C conjugate vaccine and Haemophilus influenzae type b (Hib) vaccine are also recommended, especially for patients receiving treatment and those with asplenia or splenic dysfunction.

• Jedem Patienten mit schwerer Neutropenie sollte bei Chemotherapie eine antibiotische Prophylaxe gegeben werden.

• Rekombinanter humaner Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (rhG-CSF) stimuliert die Produktion von Neutrophilen und kann die Dauer der durch Chemotherapie induzierten Neutropenie verkürzen und dadurch die Häufigkeit der damit verbundenen Sepsis verringern.

Diffuses großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom²

• Rituximab wird zur Anwendung in Kombination mit einem Schema aus Cyclophosphamid, Doxorubicin (Hydroxydaunorubicin), Vincristin (Oncovin®) und Prednisolon (CHOP) für die Erstlinienbehandlung empfohlen.

• Weniger Behandlungszyklen mit Rituximab und CHOP mit zusätzlicher regionaler Strahlentherapie sind eine Alternative.

• NICE hat Polatuzumab Vedotin in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednisolon (R‑CHP) für unbehandeltes diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) bei Erwachsenen empfohlen, wenn ihr Internationaler Prognoseindex (IPI) zwischen 2 und 5 liegt. Dies verbessert das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu denen, die nur R-CHOP erhalten.¹²

• NICE hat die Verwendung von Axicabtagene Ciloleucel im Rahmen des Cancer Drugs Fund als Option zur Behandlung des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms bei Erwachsenen verfügbar gemacht, wenn eine autologe Stammzelltransplantation geeignet ist, falls es innerhalb von 12 Monaten nach der Erstlinien-Chemoimmuntherapie rezidiviert oder refraktär gegenüber der Erstlinien-Chemoimmuntherapie ist.¹³

• Epcoritamab wird als Option zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) bei Erwachsenen nach 2 oder mehr systemischen Behandlungen empfohlen, nur wenn sie Polatuzumab Vedotin erhalten haben oder wenn Polatuzumab Vedotin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird.¹⁴

• Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation bleibt in der Erstlinientherapie experimentell.

• Gleichzeitige ZNS-Prophylaxe mit intrathekaler Methotrexat- oder Cytarabin-Verabreichung wird für Patienten mit Risiko einer ZNS-Beteiligung empfohlen (definiert als Lymphombeteiligung im Knochenmark, Hoden, Nasen- oder Nasennebenhöhlen, Augenhöhlen, Knochen oder peripherem Blut).¹⁵

Mantellzelllymphom¹⁶

• Das Mantelzelllymphom macht etwa 3-10% aller NHL-Fälle aus. Das Mantelzelllymphom tritt häufiger bei über 60-Jährigen auf und ist bei Männern dreimal häufiger als bei Frauen.

• Mantelzell-Lymphome sprechen in der Regel gut auf Chemotherapie an, neigen jedoch dazu, nach der Behandlung wiederzukehren.

• Behandlungsoptionen umfassen:

  • Chemotherapie: Kombinationen umfassen Rituximab plus Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (R-CHOP), Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR). Kürzlich wurden gute Ergebnisse mit hochdosiertem Cytarabin in Kombination mit anderen Chemotherapie-Regimen erzielt.

  • Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzellunterstützung.

  • Strahlentherapie.

  • Bortezomib, Lenalidomid, Temsirolimus und Ibrutinib werden als mögliche Behandlungen für rezidiviertes oder refraktäres Mantelzelllymphom bewertet. Ibrutinib scheint bisher die besten Ergebnisse zu liefern.

  • Allogene Stammzelltransplantation sollte als Konsolidierung der Erstlinientherapie für alle Patienten in Betracht gezogen werden, die für eine intensive Therapie geeignet sind. Patienten über 60 Jahre sollten gründlich auf die Eignung dieses Ansatzes überprüft werden.

Follikuläres Lymphom (FL)

• Stadien I-II: Die betroffene Stellenbestrahlung (ISRT) mit einer Dosis von 24 Gray in 12 täglichen Fraktionen sollte als Standardbehandlung für Patienten mit neu diagnostizierter Stadium-IA-Erkrankung angesehen werden.⁹

• Beobachtung ohne ISRT sollte bei Personen mit begrenztem Stadium von FL in Betracht gezogen werden, die eine lokalisierte Exzision durchlaufen haben und bei denen Bedenken seitens des Klinikers oder des Patienten hinsichtlich der Strahlentherapie an einer bestimmten Stelle bestehen könnten.

• Stadien III-IV:

  • Rituximab, in Kombination mit:

    • Cyclophosphamid, Vincristin und Prednisolon (CVP).

    • Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (CHOP).

    • Mitoxantrone, chlorambucil and prednisolone (MCP).

    • Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid, Prednisolon und Interferon-α (CHVPi) oder Chlorambucil wird als Option für die Behandlung von symptomatischem follikulärem Lymphom im Stadium III und IV bei zuvor unbehandelten Personen empfohlen.¹⁷

• Rituximab in Kombination mit Chemotherapie wird als Option zur Einleitung einer Remission bei Menschen mit rezidiviertem follikulärem NHL im Stadium III oder IV empfohlen.¹⁸

• Rituximab-Monotherapie wird als Option für die Behandlung von Personen mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem NHL im Stadium III oder IV empfohlen (wenn eine Resistenz gegen oder Unverträglichkeit gegenüber Chemotherapie besteht).¹⁸

• Die Erhaltungstherapie mit Rituximab wird als Option für die Behandlung von Menschen mit follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom empfohlen, die auf eine Erstlinien-Induktionstherapie mit Rituximab in Kombination mit Chemotherapie angesprochen haben.¹⁹

• Die autologe Stammzelltransplantation spielt keine Rolle in der Erstlinientherapie für follikuläres NHL (ohne Nachweis einer histologischen Transformation) außerhalb eines klinischen Studienrahmens.⁹

Primäres ZNS diffus großzelliges B-Zell-Lymphom¹⁵

• Wenn für eine intensive Therapie geeignet, sollte eine Behandlung mit hochdosiertem Methotrexat, Cytarabin, Thiotepa und Rituximab angeboten werden.

• Wenn nicht für eine intensive Therapie geeignet, bieten Sie eine Behandlung an, die hochdosiertes Methotrexat, Rituximab und ein oral verabreichtes alkylierendes Mittel innerhalb eines etablierten Protokolls umfasst (z. B. Rituximab, Methotrexat, Procarbazin).

• Für diejenigen Patienten, die nicht für hochdosiertes Methotrexat infrage kommen, ziehen Sie eine oder eine Kombination der folgenden Optionen in Betracht:

  • Orale Chemotherapie (wie Temozolomid).

  • Ganzhirnstrahlentherapie +/− Orbitalstrahlentherapie bei gleichzeitiger okulärer Beteiligung.

  • Kortikosteroide (Dexamethason wird typischerweise verwendet).

• Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie (sekundär zu Knochenmarkinfiltration).

• Blutungen infolge von Thrombozytopenie, disseminierter intravaskulärer Gerinnung oder direkter Gefäßinvasion durch den Tumor.

• Großer Perikarderguss oder Arrhythmien infolge von Herzmetastasen.

• Atemprobleme infolge von Pleuraerguss und/oder parenchymalen Läsionen.

• Obstruktion der Vena cava superior aufgrund eines großen mediastinalen Tumors.

• Rückenmarkskompression infolge von Wirbelmetastasen.

• Neurologische Probleme infolge eines primären ZNS-Lymphoms oder einer lymphomatösen Meningitis.

• Gastrointestinale Obstruktion, Perforation und Blutung bei einem Patienten mit gastrointestinalem Lymphom (kann auch durch Chemotherapie verursacht werden).

• Schmerzen infolge von Tumorinvasion.

• Mit Chemotherapie verbundene Komplikationen - z. B. Zytopenien, Übelkeit und Erbrechen, Müdigkeit. Das Tumorlyse-Syndrom (tritt häufig nach der Behandlung von hochgradigen, voluminösen Lymphomen auf) kann zu Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, Hypokalzämie und akutem Nierenversagen führen.

• Es wird prognostiziert, dass 54,7% der in England mit Non-Hodgkin-Lymphom diagnostizierten Menschen ihre Krankheit 10 Jahre oder länger überleben (2013-2017).

• Die 10-Jahres-Überlebensrate bei Non-Hodgkin-Lymphom in England ist bei Frauen höher als bei Männern (2013-2017).

• 82,1% der in England diagnostizierten Menschen mit Non-Hodgkin-Lymphom im Alter von 15-44 Jahren überleben ihre Krankheit 10 Jahre oder länger, verglichen mit 34,2% der im Alter von 75-99 Jahren diagnostizierten Menschen (2013-2017).

• Die Überlebensrate bei Non-Hodgkin-Lymphom hat sich in den letzten 50 Jahren im Vereinigten Königreich verdreifacht. In den 1970er Jahren überlebten 22,1% der Menschen, bei denen ein Non-Hodgkin-Lymphom diagnostiziert wurde, ihre Krankheit länger als 10 Jahre, in den 2010er Jahren waren es 63,2%.

• 69,1% der in England diagnostizierten Personen mit Non-Hodgkin-Lymphom in der am wenigsten benachteiligten Gruppe überleben ihre Krankheit fünf Jahre oder länger, verglichen mit 59,2% der Personen in der am stärksten benachteiligten Gruppe (2016-2020).

• Die relative Fünf-Jahres-Überlebensrate für Non-Hodgkin-Lymphom ist in Schottland und Nordirland im Allgemeinen ähnlich dem europäischen Durchschnitt, liegt jedoch in England und Wales im Allgemeinen unter dem europäischen Durchschnitt.

• Niedriggradige NHL-Typen haben eine relativ gute Prognose, sind jedoch in fortgeschrittenem Stadium meist nicht heilbar.

• Mittelschwere und hochgradige Lymphome sind aggressiver, sprechen jedoch eher auf eine Chemotherapie an.

• Fettleibigkeit und Vitamin-D-Mangel verschlechtern das Überleben.⁵

• Die überwiegende Mehrheit der Rückfälle tritt in den ersten zwei Jahren nach der Therapie auf.