Mukoviszidose

Was ist Mukoviszidose?

Mukoviszidose (CF) ist eine Multiorganerkrankung, die am besten in einem multidisziplinären Rahmen in Verbindung mit einem auf CF spezialisierten Zentrum behandelt wird, wobei die Behandlung auf den einzelnen Patienten zugeschnitten ist.

Die konventionelle Behandlung hat sich in den letzten Jahrzehnten stark verbessert. Neuere Ansätze wie Behandlungen auf der Basis von Genen und kleinen Molekülen haben möglicherweise mehr Potenzial, das Fortschreiten der Krankheit aufzuhalten.

Genetik

Mukoviszidose ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die durch Mutationen im CFTR-Gen (CF-Transmembranleitfähigkeitsregulator) auf Chromosom 7 verursacht wird.¹Es gibt mindestens 2.000 Mutationen im CFTR-Gen. Verschiedene Mutationen führen zu unterschiedlichen Phänotypen. Einige Mutationen führen zu milderen Formen der Krankheit. In einer Studie wurden einige Mutationen identifiziert, die offenbar keinerlei pathologische Auswirkungen haben.² Die häufigste Mutation in der weißen Bevölkerung ist die delta-F508 (DF508).

CFTR ist ein ATP-abhängiger Chloridkanal, der auch andere zelluläre Aktivitäten wie den Natriumtransport durch das Atmungsepithel, die Zusammensetzung der Zelloberflächenglykoproteine und die antibakterielle Abwehr beeinflusst.

Wie häufig ist Mukoviszidose? (Epidemiologie)

Mukoviszidose ist die häufigste autosomal-rezessiv vererbte Krankheit in weißen Bevölkerungsgruppen,³ obwohl sie Menschen aus allen ethnischen Gruppen betreffen kann.⁴

• Die Prävalenz in der weißen Bevölkerung liegt bei 1 von 3.000-4.000 Neugeborenen,³ mit einer berechneten Trägerfrequenz von 1 zu 25.⁵ Im Jahr 2023 wurden im britischen CF-Register 11 319 Personen mit Mukoviszidose registriert.⁶

• Der einzige Risikofaktor ist eine familiäre Vorbelastung mit dieser Krankheit.

Pathogenese

Die Anomalie im CFTR-Gen erklärt die Pathologie der CF.

Schweiß mit hohem Natriumgehalt

Die primäre Sekretion des Schweißkanals ist normal, aber CFTR absorbiert keine Chloridionen, die im Lumen verbleiben und die Natriumaufnahme verhindern.

Pankreasinsuffizienz

Die Produktion von Pankreasenzymen ist normal, aber Defekte im Ionentransport führen zu einer relativen Dehydrierung der Pankreassekrete, so dass sie in den Pankreasgängen stagnieren.

Biliäre Krankheit

Ein gestörter Ionentransfer im Gallengang führt zu einer verminderten Bewegung des Wassers im Lumen, so dass sich die Galle konzentriert und Verstopfungen und lokale Schäden verursacht.

Gastrointestinale Erkrankung

Niedrigvolumige Sekrete mit erhöhter Viskosität, Veränderungen in der Flüssigkeitsbewegung sowohl im Dünn- als auch im Dickdarm und dehydrierte Gallen- und Pankreassekrete verursachen einen intraluminalen Wassermangel.

Erkrankungen der Atemwege

Die Dehydrierung der Atemwegsoberflächen verringert die mukoziliäre Clearance und begünstigt die bakterielle Besiedlung; die lokale bakterielle Abwehr wird durch die lokale Salzkonzentration beeinträchtigt und die bakterielle Adhärenz wird durch Veränderungen der Zelloberflächenglykoproteine erhöht.

Eine verstärkte bakterielle Besiedlung und eine verminderte Clearance führen zu einer entzündlichen Schädigung der Lunge aufgrund einer überschießenden neutrophilen Reaktion, an der Mediatoren wie IL-8 und neutrophile Elastase beteiligt sind.

Symptome der Mukoviszidose (Darstellung)

• As normal digestive function is possible with <5% pancreatic function, CF can present at any age.

• Am häufigsten treten Atemwegsprobleme auf - in der Regel rezidivierende Infektionen der unteren Atemwege (LRTI) mit chronischer Sputumproduktion.

Das immunreaktive Trypsinogen (IRT) wird jetzt jedoch an einem getrockneten Blutfleck gemessen, der mit der Guthrie-Karte am sechsten Lebenstag entnommen wird. Bei Proben mit abnorm erhöhten IRT-Werten wird ein CFTR-Mutationsscreening durchgeführt. Dies wurde 2007 eingeführt. Dies bedeutet, dass die klinische Präsentation von CF seltener wird. Allerdings kommt es manchmal vor, dass das Screening fehlschlägt. Das Erscheinungsbild der Mukoviszidose variiert mit dem Alter.

Präsentation und Diagnose⁷

Schilder

Dazu können gehören:

• Fingerknüppel.

• Husten mit eitrigem Auswurf.

• Knistern.

• Keuchen (hauptsächlich in den oberen Lappen).

• Forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV1) mit Obstruktion.

Säuglinge, bei denen Mukoviszidose diagnostiziert wird, haben in der Regel keine Anzeichen oder Symptome.

Diagnose der Mukoviszidose (Untersuchungen)

• Der Schweißtest bestätigt die Diagnose und ist zu 98 % empfindlich. Chloridkonzentration >60 mmol/L mit einer Natriumkonzentration, die niedriger ist als die des Chlorids bei zwei verschiedenen Gelegenheiten.

• Molekulargenetische Tests auf das CFTR-Gen.

• Röntgen- oder CT-Aufnahme der Nasennebenhöhlen - eine Trübung der Nasennebenhöhlen ist bei fast allen Patienten mit Mukoviszidose vorhanden.

• CXR oder CT des Brustkorbs.

• Lungenfunktionstests - die Spirometrie ist vor 6 Jahren unzuverlässig.

• Mikrobiologie des Sputums - häufige Erreger sind Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae.

• In der Regel werden verschiedene Bluttests durchgeführt, darunter FBC, U&E, Nüchternglukose, LFTs und Vitamin-A-, -D- und -E-Spiegel.

• Gegebenenfalls Analyse des Spermas.

Umgang mit Mukoviszidose⁸

Die Betreuung der meisten Patienten wird von einem Mukoviszidose-Tertiärzentrum koordiniert.⁹ In einer australischen Studie wurde jedoch kein Unterschied zwischen der Versorgung in spezialisierten Zentren und derjenigen durch aufsuchende Dienste festgestellt. Dies könnte in abgelegenen Gebieten von größerer Bedeutung sein.¹⁰ In einer deutschen Studie wurde berichtet, dass Mukoviszidose-Patienten vor allem freundliches, aufgeschlossenes und kommunikatives Gesundheitspersonal schätzten.¹¹

Probleme mit der Atmung

Der größte Teil der mit Mukoviszidose verbundenen Morbidität und Mortalität wird durch Atemwegserkrankungen verursacht, bei denen chronische Infektionen und Entzündungen zu Bronchiektasien, fortschreitender Atemwegsobstruktion, Cor pulmonale und schließlich zum Tod führen.

Wahrscheinlich als Folge der erfolgreicheren Behandlung klassischer bakterieller Infektionen bei Mukoviszidose gibt es jetzt zunehmend Probleme mit multiresistenten Isolaten von P. aeruginosa und von Haus aus resistenten Organismen wie Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans und nicht-tuberkulösen Mykobakterien. Meticillin-resistente S. aureus (MRSA) sind ein wachsendes Problem.

Die folgenden Maßnahmen werden üblicherweise zur Vorbeugung und Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt:

• In den frühen, vorinfizierten Stadien sind die Schleimbeseitigung, die Verhinderung von Infektionen und die Aufrechterhaltung einer guten Lungenfunktion die wichtigsten Ziele.

• Die Physiotherapie der Brust sollte zweimal täglich durchgeführt werden und wird bei infektiösen Exazerbationen verstärkt.

• Zusätzliche körperliche Bewegung ist ebenfalls von Vorteil und sollte gefördert werden.

• Regelmäßig werden Sputumproben für eine Bakterienkultur eingesandt.

• Prophylaktische Antibiotika werden eingesetzt, um S. aureus bei Kindern zu reduzieren und um bakterielle Sekundärinfektionen zu verhindern, wenn ein Patient eine vermutete akute virale Atemwegsinfektion hat.

• Die Wahl des Antibiotikums bei infektiösen Exazerbationen hängt vom jeweiligen Organismus ab.

• Eine Infektion mit weniger verbreiteten Organismen erfordert eine spezielle mikrobiologische Beratung.

• Patienten mit P. aeruginosa haben ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko, innerhalb von acht Jahren zu sterben. Sie wird durch verschiedene Kombinationen von oralen, inhalativen und intravenösen Antibiotika beseitigt. Protokolle zur Eradikation von Pseudomonaden vor der Kolonisierung umfassen in der Regel sowohl topische (vernebelte) als auch systemische Antibiotika.

  • Ein Cochrane-Review, in dem verschiedene Kombinationen von oralen Antibiotika (Ciprofloxacin und Azithromycin), inhalativen Therapien (Tobramycin, Aztreonam und Colistin) und intravenösen Therapien (Ceftazidim und Tobramycin) untersucht wurden, kam zu dem Ergebnis, dass es keine ausreichenden Belege dafür gibt, dass ein bestimmtes Antibiotikaregime anderen überlegen ist, dass aber die intravenöse Therapie den oralen Antibiotika nicht überlegen zu sein scheint.¹²

  • Die intravenöse Behandlung zu Hause mit Tobramycin oder Amikacin wird manchmal eingesetzt, wenn entsprechend geschultes Personal zur Verfügung steht.¹³

• Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) empfiehlt die Behandlung von chronischen P. aeruginosa mit vernebeltem Aztreonam, Colistimethat-Natrium oder Tobramycin.⁷ Für Patienten, die die vernebelte Form nicht einnehmen können, hat NICE Trockenpulver-Inhalationsformulierungen von Colistimethat-Natrium und Tobramycin empfohlen.¹⁴
  

• Ein Cochrane-Review fand unzureichende Belege für eine signifikante positive Wirkung von langwirksamen inhalativen Bronchodilatatoren auf den FEV1-Wert und empfahl weitere Untersuchungen zu spirometrischen Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert, zur Lebensqualität und zu unerwünschten Wirkungen.¹⁵

• In ähnlicher Weise ergab eine spätere Überprüfung, dass die Auswirkungen von kurz wirksamen inhalativen Bronchodilatatoren mit sehr geringer Sicherheit belegt sind.¹⁶

• Dornase alfa ist eine rekombinante Form der menschlichen Desoxyribonuklease und wird per Vernebler verabreicht. Es spaltet von Neutrophilen stammende DNA im Sputum, um die Viskosität zu verringern und so die Entfernung des Sputums zu erleichtern. Es hat sich gezeigt, dass es zu einer Verbesserung der Lungenfunktion und möglicherweise zu einer Verringerung der Exazerbationen der Atemwege führt. Die Cochrane-Studie untersuchte den Zeitpunkt der Verabreichung vor und nach dem Freiwerden der Atemwege und fand bei Erwachsenen keinen Unterschied. Die Ergebnisse bei Kindern deuten darauf hin, dass eine Inhalation vor dem Freiwerden der Atemwege für die Funktion der kleinen Atemwege vorteilhafter sein könnte als eine Inhalation nach dem Freiwerden der Atemwege, allerdings mit erheblicher Unsicherheit in der Beweislage.¹⁷

• Hochdosiertes Ibuprofen kann das Fortschreiten der Lungenerkrankung verlangsamen, insbesondere bei Kindern.¹⁸

• Azithromycin reduziert nachweislich auch die Entzündung und verbessert die Atemfunktion bei Mukoviszidose. Der Nutzen über sechs Monate hinaus und das Problem der aufkommenden Resistenz erfordern jedoch weitere Forschung.¹⁹

• Hypertonische Kochsalzlösung wird wegen ihrer osmotischen Wirkung häufig über einen Vernebler verabreicht. Andere osmotische Wirkstoffe werden derzeit entwickelt. Ein Cochrane-Review ergab, dass hypertone Kochsalzlösung eine wirksame Ergänzung zur Physiotherapie bei akuten Exazerbationen bei Erwachsenen ist, und dass es generell wenig Belege für ihre Wirkung in anderen Situationen gibt. Es wird empfohlen, dass sich die künftige Forschung auf die Rolle der vernebelten hypertonischen Kochsalzlösung in Verbindung mit einer CFTR-Modulator-Therapie konzentriert.²⁰

• Mannitol-Trockenpulver zur Inhalation wird vom NICE als Option für die Behandlung von Mukoviszidose bei Erwachsenen empfohlen:²¹
  

  • die wegen Untauglichkeit, Unverträglichkeit oder unzureichender Reaktion auf rhDNase nicht mit rhDNase behandelt werden können; und

  • deren Lungenfunktion sich schnell verschlechtert (FEV1-Abnahme um mehr als 2 % pro Jahr); und

  • Für die andere osmotische Wirkstoffe nicht in Frage kommen.

• Ein Cochrane-Review konnte keine ausreichenden, qualitativ hochwertigen Belege dafür finden, ob inhalative Kortikosteroide bei Mukoviszidose von Nutzen sind.²²

• CFTR-Modulator-Therapien sind die erste zielgerichtete Therapie für CF. Sie korrigieren defekte CFTR-Proteine durch Verbesserung der Funktion, Erhöhung der Produktion oder Verbesserung der intrazellulären Verarbeitung der Genprodukte. Sie zielen auf bestimmte CFTR-Mutationen ab, was bedeutet, dass die Patienten einen bestimmten Genotyp haben müssen, um von ihnen zu profitieren. Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2023 ergab, dass eine Dreifachtherapie (mit drei CFTR-Modulatoren) zu Verbesserungen bei wichtigen Ergebnissen führt, darunter Lebensqualität und FEV1. Zweifachtherapien sind weniger wirksam, und für die Monotherapie gab es keine ausreichenden Belege für eine Wirkung auf klinisch wichtige Endpunkte.²³ Zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Berichts wurden drei verschiedene Formulierungen der CFTR-Modulator-Therapie vom NHS England finanziert, sofern bestimmte Kriterien erfüllt waren.²⁴

• Im Endstadium konzentriert sich die Behandlung auf die häufigen Komplikationen, zu denen Hämoptyse, Pneumothorax und Atemstillstand gehören.

• Eine Lungentransplantation oder eine Herz-Lungen-Transplantation sollte in Betracht gezogen werden, wenn eine Atemstörung vorliegt. Aufgrund des Mangels an Spenderorganen stirbt etwa ein Drittel der CF-Patienten auf der Liste, bevor sie eine Spenderlunge erhalten.²⁵

Nasenpolypen

50 % der Erwachsenen mit CF haben Nasenpolypen. Die Behandlung erfolgt zunächst mit nasalen Steroiden; wenn dies versagt, wird in der Regel eine Polypektomie durchgeführt (bei 50 % ist eine Wiederholung innerhalb von zwei Jahren erforderlich).

Pankreasinsuffizienz

Mindestens 85 % der Patienten mit Mukoviszidose haben eine Pankreasinsuffizienz. Diese äußert sich in der Regel durch Mekonium-Ileus bei Neugeborenen oder Gedeihstörung, Steatorrhoe und Unterernährung, die Anämie, Vitaminmangel und manchmal Ödeme verursachen kann. Sie kann zu Rektumprolaps, Darminvagination, Volvulus und Obstruktion führen.

Eine Pankreasinsuffizienz sollte durch Stuhl-Elastase, ungespaltene Fettkügelchen im Stuhl oder eine Stuhlsammlung von 2-3 Tagen für fäkales Fett bestätigt werden.

Pankreasenzyme werden traditionell verschrieben. Eine Cochrane-Überprüfung hat jedoch ergeben, dass es keine Belege für die Risiken und den Nutzen einer Langzeitbehandlung oder für den Zeitpunkt der Verabreichung gibt.²⁶

Aufrechterhaltung eines angemessenen Gewichts

Die Patienten sollten regelmäßig gewogen werden. Sie haben einen hohen Energiebedarf, insbesondere diejenigen mit wiederkehrenden Brustinfektionen oder diejenigen, die viel Fett im Stuhl verlieren. Die Proteinzufuhr muss mindestens das Doppelte der empfohlenen Menge betragen.

• Trotz der in der obigen Cochrane-Review aufgezeigten Probleme empfiehlt die British National Formulary die Einnahme von magensaftresistenten Enzympräparaten mit, unmittelbar vor oder kurz nach dem Essen, um eine optimale Konzentration im Zwölffingerdarm zu erreichen. Die Dosis wird angepasst, um einen normalen Stuhlgang zu erreichen. Möglicherweise sind Medikamente zur Verringerung der Säuresekretion sowie Vitaminpräparate für die fettlöslichen Vitamine A, D und E erforderlich.

• In der Regel ist eine hohe Kalorienzufuhr (130 % des Normalwerts) erforderlich.²⁷
  

  • Der Vergleich des tatsächlichen Ruheenergieverbrauchs (REE) mit dem vorhergesagten REE ist ein objektiver Indikator für den Schweregrad und das Fortschreiten der Krankheit sowie für den Energiebedarf. In jüngster Zeit zeichnet sich ein Trend ab, dass Patienten ihren Energiebedarf überschreiten und Übergewicht entwickeln. Der REE-Ansatz ist hilfreich, um dieses Phänomen zu verstehen.²⁸

  • Die Forschung unterstützt den Einsatz von kalorienreichen Diäten bei untergewichtigen Patienten, aber es muss noch weiter an der wirksamsten Art der Verabreichung gearbeitet werden.

  • Ist der Patient nicht in der Lage, sein Gewicht zu halten, kann eine enterale Ernährung über eine Gastrostomie erforderlich sein.

  • Es gibt keine Hinweise darauf, dass orale Kalorienergänzungen für Kinder mit Mukoviszidose von Vorteil sind. Kurzfristige Eiweißergänzungen können bei Erwachsenen von Nutzen sein, aber es sind weitere Untersuchungen erforderlich.²⁹

Lebererkrankung³⁰

Bei bis zu 30 % der Patienten tritt die Lebererkrankung im Erwachsenenalter auf. Leberzellversagen tritt in der Regel erst spät auf und hat eine bedrohliche Prognose. Es verläuft in 2-4 % der CF-Fälle tödlich und ist die dritthäufigste Todesursache bei CF-Patienten.

• Im Allgemeinen sind die LFTs abnormal und sollten mit Vorsicht behandelt werden. Sie können auf eine Mukoviszidose ohne Lebererkrankung, auf eine CF-bedingte Lebererkrankung oder auf die Nebenwirkungen von Medikamenten zurückzuführen sein.³¹

• In der Regel als Hepatosplenomegalie sichtbar.

• Die Ultraschalluntersuchung ist eine nützliche Bestätigungsuntersuchung. Andere bildgebende Verfahren - z. B. Szintigraphie - können erforderlich sein.

• Ursodeoxycholsäure verbessert den Gallenfluss und bewirkt eine gewisse Besserung, ändert jedoch nicht den Verlauf der chronischen Lebererkrankung.

Eine Lebertransplantation sollte Mukoviszidose-Patienten mit fortschreitendem Leberversagen und/oder mit lebensbedrohlichen Folgen der portalen Hypertension angeboten werden. Sie sollten auch eine relativ gute Lungenfunktion haben, um das langfristige Überleben zu sichern.

Diabetes und Glukoseintoleranz

Eine dänische Studie aus dem Jahr 2014 berichtete über eine Inzidenz von CF-bedingtem Diabetes bei 11- bis 16-jährigen Kindern von 12-14 %.³²

• In regelmäßigen Abständen wird ein Screening auf Diabetes durchgeführt.

• In der Regel ist eine Insulinsubstitution erforderlich, wobei die Dosis an die hohe Nahrungsaufnahme angepasst werden muss. Eine frühzeitige Insulintherapie kann von Vorteil sein, doch sind weitere Untersuchungen erforderlich.³³

• Ein Cochrane-Review ergab keine signifikanten schlüssigen Beweise dafür, dass langwirksame Insuline, kurzwirksame Insuline oder orale Hypoglykämiemittel bei der Kontrolle der Hyperglykämie oder der klinischen Ergebnisse im Zusammenhang mit Mukoviszidose-Diabetes einen eindeutigen Vorteil gegenüber den anderen aufweisen.³⁴

Reproduktive Gesundheit und Fruchtbarkeit

Fast alle Männer mit Mukoviszidose haben eine obstruktive Azoospermie bei ansonsten normaler Sexualfunktion; es besteht eine normale Spermatogenese, aber kein Vas deferens. Es sollte eine frühzeitige Beratung über Unfruchtbarkeit und Spermienzahl angeboten werden. Die In-vitro-Fertilisation mit aspirierten Spermien wurde bereits erfolgreich eingesetzt.

Women are generally of normal fertility but need genetic counselling. There is an inherent risk to pregnancy with severe lung disease (FEV1 <30% predicted).

Die Nachkommen von Mukoviszidose-Patienten sind Träger der Mukoviszidose.

Psychologische Probleme

Mukoviszidose stellt für Patienten und Familien eine große Belastung dar. Der Grund dafür sind:

• Die lebensverkürzende Natur der Krankheit.

• Die vorgeschriebenen zeitaufwendigen Behandlungen.

• Die anhaltende Morbidität.

Es gibt nur unzureichende Erkenntnisse über psychologische Interventionen oder Ansätze zur Unterstützung von Menschen mit Mukoviszidose und ihren Betreuern, und es werden multizentrische Studien benötigt.³⁵

Osteoporose³⁶

Bei Patienten mit Mukoviszidose besteht ein erhöhtes Risiko für Osteoporose. Etwa ein Drittel der Erwachsenen mit Mukoviszidose hat Osteoporose.

Den Patienten sollte empfohlen werden, Kalzium, Vitamin D und gegebenenfalls Bisphosphonate einzunehmen. Die Patienten werden in der Regel regelmäßig mittels Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) gescannt.

Nachbeobachtung der Patienten⁸

Die Patienten werden regelmäßig von ihrem Facharzt betreut.

Die britischen Normen empfehlen dies:

• Die Patienten sollten zweimal im Jahr von einem multidisziplinären Team in einem spezialisierten Zentrum untersucht werden.

• Hausärzte sollten in Zusammenarbeit mit Fachärzten eine gemeinsame Betreuung anbieten.

• Kinder sollten spätestens im Alter von 18 Jahren in die Dienste für Erwachsene überführt werden.

Im Allgemeinen werden die folgenden Untersuchungen in regelmäßigen Abständen durchgeführt:

• Lungenfunktionstests.

• CXR.

• DXA-Scan.

• Blutzucker.

• Respiratorische Kulturen.

• Ultraschalluntersuchung der Leber.

• Vitamin-D-Spiegel.

In der Regel wird auf Varizellen-Antikörper untersucht, und den Kindern, die sie benötigen, wird die Varizellen-Impfung angeboten.

Alle Patienten sollten die jährliche Grippeimpfung erhalten. Sie sollten auch den Pneumokokken-Impfstoff erhalten.

Prognose

Die deutliche Verbesserung der Lebenserwartung über einen Zeitraum von zwei Jahrzehnten ist größtenteils das Ergebnis der Zentralisierung der Versorgung in Mukoviszidose-Zentren und der aggressiven Behandlung der Symptome.

• Die mittlere Überlebenszeit betrug 1999 30 Jahre. Die prognostizierte Lebenserwartung der Patienten stieg innerhalb eines Jahrzehnts von 31 Jahren auf 37 Jahre.³⁷

• Eine britische Längsschnittstudie ergab eine geschätzte Überlebensrate von 45-57 Jahren bei Männern (abhängig vom Alter der Diagnose) und 40 Jahren bei Frauen.³⁸

• Frauen und Menschen mit niedrigerem sozioökonomischem Status haben eine schlechtere Prognose.³⁹

• Der Einsatz von rDNase führt nachweislich zu einer deutlichen Verbesserung des Überlebens von Patienten mit niedrigem FEV1.⁴⁰

Die Zukunft