Propionsäureanämie

Synonyme: Propionyl-CoA-Carboxylase-Mangel, ketotische Hyperglykämie

Es handelt sich um eine seltene Stoffwechselstörung, die mit Erbrechen, Dehydrierung und Enzephalopathie, aber auch mit Entwicklungsverzögerungen und hämatologischen Störungen einhergehen kann.¹

• Die Erkrankung prädisponiert für einen Schlaganfall, insbesondere für beidseitige Infarkte der Basalganglien mit Beteiligung von Caudat, Putamen und Globus pallidus.

• Es gibt mildere Formen der Erkrankung.

• Sie kann unterdiagnostiziert sein.

• Propionyl-CoA ist ein wichtiges Zwischenprodukt im Stoffwechsel mehrerer Aminosäuren und wird auch bei der Oxidation ungerader Fettsäuren gebildet.² Die Patienten vertragen kein Eiweiß.

Pathophysiologie

• Es handelt sich um einen genetischen Defekt des Stoffwechsels, der autosomal-rezessiv vererbt wird.

• Das Enzym Propionyl-Coenzym-A (CoA)-Carboxylase ist defekt.

• Eine schwere Ketoazidose wird durch die Einnahme von Eiweiß ausgelöst.

• Es wurde ein Defekt am Genort 3q21-q22 beschrieben, aber es wurde auch eine andere Variante mit einem Defekt auf Chromosom 13 beschrieben, und es gibt möglicherweise mehrere Varianten der Erkrankung.¹²Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) listet acht auf.²

• Das Problem liegt im Stoffwechsel der Aminosäuren Isoleucin, Valin, Threonin und Methionin. Da es sich um essenzielle Aminosäuren handelt, sollte ihr Gehalt in der Nahrung niedrig gehalten und nicht völlig ausgeschlossen werden.³

Epidemiologie⁴

• Es handelt sich um eine seltene Erkrankung, die weltweit wahrscheinlich etwa 1 Kind von 100.000 Geburten betrifft.

• Milde Formen der Krankheit sind wahrscheinlich häufiger, und die tatsächliche Inzidenz liegt möglicherweise bei 1 Fall pro 18.000 Einwohner.

• In bestimmten Gebieten wie Saudi-Arabien kann die Inzidenz bei 1 von 2.000 bis 5.000 Geburten liegen.

• Es ist schwierig abzuschätzen, wie viel davon auf spontane Mutationen zurückzuführen ist.

• Viele Fälle werden nicht diagnostiziert, so dass die Inzidenz möglicherweise höher ist als vermutet.

• Blutsverwandte Ehen sind ein häufiger Risikofaktor.⁵

Präsentation⁶

Der Fötus wird in der Gebärmutter durch den Kreislauf und den Stoffwechsel der Mutter geschützt, so dass die Erkrankung häufig im Säuglingsalter auftritt. Dies hängt von dem Grad des Enzymmangels ab. Einige haben die Patienten in zwei Untergruppen eingeteilt:

• Frühzeitiges Auftreten:
  

  • Innerhalb der ersten Lebenswoche vorhanden.

  • Allgemeine Lernbehinderung.

  • Früher Tod.

• Spätes Auftreten:
  

  • Sie treten nach einem Alter von 6 Wochen auf und können (bei milden Formen der Krankheit) viel später im Leben auftreten.

  • Gekennzeichnet durch schwere Bewegungsstörungen und Dystonien.

Genauer gesagt:

• Es kann zu einer schweren Ketoazidose mit einem pH-Wert von bis zu 6,8 kommen. Es kommt zu Schock, Hypoxie und möglicherweise zu schweren Hirnschäden. Der Tod kann die Folge sein.

• Üblicher ist eine Gedeihstörung mit Nahrungsunverträglichkeit.

• Ein übermäßiger Ammoniakspiegel führt zu einer wiederholten Schädigung des Gehirns, die eine allgemeine Lernschwäche verursacht. Somnolenz ist häufig.

• Auf einen Anfall folgt eine Panzytopenie, die zu einer überwältigenden und möglicherweise tödlichen Infektion führen kann. Das Vorhandensein einer Infektion als Ursache der Krankheit macht es leicht, den Stoffwechseldefekt zu übersehen.

• In der Regel gibt es keine Familienanamnese, aber manchmal kann ein älterer Säugling oder ein Kleinkind eine lange Vorgeschichte von episodischer Lethargie, Anorexie, Erbrechen und Azidose haben, die auf kurze Krankenhausaufenthalte mit intravenöser Glukose- und Bikarbonatverabreichung ansprechen.

• Die Kardiomyopathie kann schnell und tödlich verlaufen.

• Psychosen wurden als Spätfolge berichtet.⁷

Differentialdiagnose

Je nach Aufmachung kann eine Vielzahl von Bedingungen in dieser Liste enthalten sein.³⁸

• Aseptische Meningitis.

• Hämophilus-Meningitis.

• Schlaganfall:
  

  • Thrombose der Arteria Basilaris.

  • Schlaganfall in der hinteren Hirnarterie.

• Metabolische Störungen:
  

  • Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels.

  • Anderson-Fabry-Krankheit.

  • Homocystinurie.

  • Man beachte, dass von 100 angeborenen Stoffwechselstörungen nur etwa 20 einer Behandlung zugänglich sind.⁹

• Infektiöse Endokarditis (neurologische Komplikationen).

• Tuberöse Sklerose.

• Hämatologische Erkrankungen:
  

  • Sichelzellenanämie.

  • Thrombozytopenie.

Nachforschungen³

Die folgenden Befunde tragen zur Bestätigung der Diagnose bei:

• Im Urin werden Ketone nachgewiesen. Dies ist bei Säuglingen ungewöhnlich und sollte Verdacht erregen.

• Es besteht eine metabolische Azidose, wobei die Serumelektrolyte eine erhöhte Anionenlücke aufweisen (Normalbereich 10-18 mmol/L).

• Der Ammoniakgehalt im Blut ist erhöht. Dies ist ein Hinweis auf die Ursache für die Störung des mentalen Status.

• Das Plasmalaktat ist oft erhöht, aber nicht genug, um die Anionenlücke zu erklären. Dies sollte ebenfalls Verdacht erregen.

• Die organischen Säuren im Urin bestätigen die Diagnose. Es wird ein starker Anstieg der Ausscheidung von Beta-Hydroxypropionsäure, Milchsäure und Methylcitrat festgestellt.

• Der ultimative Test ist die Propionyl-CoA-Carboxylase-Aktivität der Leukozyten. Er liefert eine definitive biochemische Diagnose und ermöglicht eine genetische Beratung.

• Wenn die Diagnose nicht zu Lebzeiten gestellt wird, ist es unwahrscheinlich, dass sie postmortal gestellt werden kann.

Es ist jedoch wahrscheinlich, dass die vollständige Abklärung von Patienten mit typischen (aber unspezifischen) Anzeichen und Symptomen ein breiteres Spektrum an Tests umfasst, die den dargestellten Differentialdiagnosen entsprechen. Angeborene Stoffwechselstörungen treten auf unterschiedliche Weise auf (es wurden fünf Hauptformen beobachtet), und angesichts des sich verschlechternden Zustands eines Säuglings müssen eine Notfallbehandlung und Untersuchungen durchgeführt werden.¹⁰Dazu gehören zum Beispiel:

• Blutbild (zeigt oft Neutropenie und Thrombozytopenie), Elektrolyte und Blutgase.

• Blutzucker (zum Ausschluss anderer Ursachen der Azidose).

• LFTs (zum Ausschluss einer Azidose aufgrund einer Lebererkrankung).

• Komplettes Spektrum an bildgebenden Untersuchungen (angemessen für einen jungen Patienten mit Schlaganfall).

Verwaltung³

Die schwere metabolische Ketoazidose bei dieser Erkrankung erfordert eine konsequente Alkalitherapie und eine Proteinrestriktion. Ammoniak, Säure-Basen-Gleichgewicht und Anionenlücke sind wichtige biochemische Indikatoren zur Feststellung der metabolischen Dekompensation und zur Beurteilung des Schweregrads.¹¹Eine orale Antibiotikatherapie zur Reduzierung der Propionatproduktion im Darm kann sich ebenfalls als nützlich erweisen.¹

• In der Regel geht es dem Kind bei der Vorstellung sehr schlecht, und die klinische Notwendigkeit besteht in der Korrektur der Ketoazidose, der Dehydratation und des Elektrolyt-Ungleichgewichts. Flüssigkeit, Elektrolyte und Bikarbonat sind erforderlich. Manchmal sind auch Glukose und Insulin erforderlich.

• Eine vorübergehende Einstellung der Eiweißzufuhr ist erforderlich, danach sollten die betreffenden Aminosäuren nur in sehr begrenzten Mengen zugeführt werden. Häufig ist eine Eiweißzufuhr von weniger als 1,5 Gramm pro Kilogramm Körpergewicht und Tag erforderlich.

• Wenn gestillt wird, muss dies sorgfältig überwacht werden.¹²

• Die Ernährung sollte individuell angepasst werden, mit dem Ziel, die propiogenen Substrate (Valin, Methionin, Isoleucin, Threonin und ungeradkettige Fettsäuren) einzuschränken und gleichzeitig die normale Proteinsynthese zu fördern sowie Proteinkatabolismus, Aminosäuremangel und Wachstumseinschränkungen zu vermeiden.

• L-Carnitin sollte in einer Dosis von 50-100 mg/kg/Tag zugeführt werden.

• Oral verabreichtes Metronidazol in einer Dosis von 10-20 mg/kg/Tag hilft, die Propionatproduktion durch Darmbakterien zu reduzieren.

• Möglicherweise sind antiepileptische Medikamente und eine Therapie von Herzrhythmusstörungen erforderlich.

• Die orthoptische Lebertransplantation (Ersatz der gesamten oder eines Teils der Leber durch eine Spenderleber in der gleichen anatomischen Position) ist bei Patienten mit häufigen metabolischen Dekompensationen, unkontrollierbarer Hyperammonämie und eingeschränktem Wachstum angezeigt. Präoperativ ist es wichtig, den Schweregrad der metabolischen Azidose zu minimieren, indem eine optimale Gewebeperfusion aufrechterhalten, eine Hypotonie vermieden, eine Hypoglykämie verhindert und Bikarbonat bereitgestellt wird.¹³

• Während der Wartezeit auf eine Lebertransplantation wurden kontinuierliche Hämofiltration, extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) und linksventrikuläre Hilfsgeräte eingesetzt.

Prognose³

• Die Diät muss strikt eingehalten werden.

• Hirnschäden sind häufig und die Lebenserwartung ist begrenzt.¹⁴

• Herzversagen und Kardiomyopathie sind häufige Todesursachen.¹⁵

• Der Grad des Enzymmangels ist von großer prognostischer Bedeutung.

Prävention

• Nach einer genetischen Beratung ist es möglich, pränatale Tests im Hinblick auf einen Schwangerschaftsabbruch (TOP) anzubieten, da die Prognose sehr schlecht ist. Wenn zwei Träger identifiziert wurden (z. B. bei der Untersuchung der Todesursache eines früheren Kindes), kann eine genetische Präimplantationsdiagnostik (PID) durchgeführt werden. Bei dieser Technik werden die durch In-vitro-Fertilisation gezeugten Embryonen getestet, und nur die gesunden werden in die Gebärmutter eingepflanzt.¹⁶

• Es können pränatale Tests durchgeführt werden:
  

  • Fruchtwasseruntersuchung: Eine Propionsäureanämie kann entweder durch eine erhöhte Menge des Metaboliten Methylcitrat im Fruchtwasser oder durch eine mangelhafte Aktivität der Propionyl-CoA-Carboxylase in den Amniozyten diagnostiziert werden.¹

  • Chorionzottenbiopsie: Die pränatale Diagnose eines betroffenen Fötus auf der Grundlage einer DNA-Analyse im Chorionzottengewebe kann ebenfalls durchgeführt werden.¹

• Es wurde ein Screening vorgeschlagen, aber es handelt sich um eine seltene Erkrankung, die durch den Test übersehen werden kann, und es ist zweifelhaft, ob dies die Lebensqualität verbessert oder ein gutes Preis-Leistungs-Verhältnis bietet.¹⁷