Thrombozytopenie und Thrombozytenfunktionsstörungen

Was ist Thrombozytopenie?

Thrombozytopenie bedeutet eine Verringerung der Thrombozytenzahl unter die untere Normgrenze, die in der Regel mit 150 x^109/L definiert ist.¹ Dies kann eine Vielzahl von Ursachen haben, darunter eine Verringerung der Thrombozytenproduktion, eine Verringerung der Überlebensrate der Thrombozyten und eine Verdünnung der Thrombozytenzahl infolge der Transfusion von thrombozytenarmem Blut.

Der Zusammenhang zwischen der Thrombozytenzahl und dem Blutungsrisiko ist ungewiss.² Das Blutungsrisiko hängt nicht allein von der Thrombozytenzahl ab; Alter, Komorbidität, die Notwendigkeit einer Antikoagulation, das Traumarisiko und die Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs sollten bei der Behandlung von Menschen mit Thrombozytopenie ebenfalls berücksichtigt werden.³

Zu den Anomalien der Thrombozytenfunktion (Thrombozytopathie) gehören eine Reihe von ererbten und erworbenen Störungen der Thrombozytenfunktion. Eine Thrombozytopathie kann eine Thrombose- oder Blutungsneigung verursachen oder Teil einer umfassenderen Störung wie der Myelodysplasie sein.

Ursachen der Thrombozytopenie (Ätiologie)

Eine niedrige Thrombozytenzahl kann auf eine Vielzahl unterschiedlicher Ursachen zurückzuführen sein - z. B. die Erstmanifestation von Infektionen wie HIV und Hepatitis-C-Virus oder sie kann die Aktivität lebensbedrohlicher Erkrankungen wie der thrombotischen Mikroangiopathien widerspiegeln.⁴

Erkrankungen, die die Produktion von Blutplättchen beeinträchtigen

Angeboren

• Megakaryozytenhypoplasie - Unterentwicklung der Megakaryozyten, die sich normalerweise im Knochenmark entwickeln und zur Bildung von Blutplättchen fragmentieren - meist autoimmuner oder infektiöser Ursache.

• Thrombozytopenie/abwesende Radien (TAR-Syndrom) - Aplasie oder Hypoplasie der Radien und Thrombozytopenie.

• Bernard-Soulier-Syndrom (BSS).

• Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) - eine X-chromosomal rezessive Krankheit, die durch Thrombozytopenie, Lymphopenie und eine geschwächte zelluläre Immunität, Ekzeme und maligne Lymphome gekennzeichnet ist.

• May-Hegglin-Anomalie: Thrombozytopenie, Riesenplättchen und Leukozyteneinschlüsse (Döhle-Leukozyteneinschlüsse).

• Angeborene Leukämie - z. B. in Verbindung mit dem Down-Syndrom.

• Fanconi-Anämie.

Verminderte Produktion (Störungen des Knochenmarks)

Siehe auch den separaten Artikel Knochenmark und Knochenmarkversagen.

• Virusinfektionen - z. B. Herpes simplex, Cytomegalovirus, Varizella-Zoster, Epstein-Barr, Röteln, Enterovirus, Mumps, Hepatitis, HIV.

• Aplastische Anämie.

• Knochenmarkinfiltration durch eine bösartige Erkrankung - z. B. Leukämie, Lymphom, Myelom, metastasierende bösartige Erkrankung.

• Medikamente - z. B. Chemotherapie oder Valproinsäure.²

• Chronischer Alkoholmissbrauch.²

• Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie.

• Megaloblastische Anämie.

• Myelofibrose.

• Miliartuberkulose.

Verringertes Überleben der Blutplättchen

• Immunsystem - Immunthrombozytopenie, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Sarkoidose, Antiphospholipid-Syndrom.

• Posttransfusionsbedingte thrombozytopenische Purpura (PTTP):

  • Antigene auf transfundierten Blutplättchen können nicht nur zur Zerstörung der transfundierten Blutplättchen, sondern auch der eigenen Blutplättchen des Patienten führen.

  • Sie beginnt etwa 10 Tage nach der Transfusion, kann aber mehrere Wochen oder sogar mehrere Monate andauern.

• Neonatale alloimmune Thrombozytopenie (NAIT):

  • Tritt auf, wenn die Mutter Antikörper gegen fetale Blutplättchen mit väterlichen Antigenen bildet.

  • Sie ist die häufigste Ursache für schwere neonatale Thrombozytopenie.

  • Oft folgt sie auf eine scheinbar ereignislose Schwangerschaft, aber das Risiko einer intrakraniellen Blutung ist hoch, und auch die Sterblichkeit ist hoch.

  • Im Gegensatz zur hämolytischen Erkrankung des Neugeborenen tritt sie häufig bei Erstschwangerschaften auf.

• Medikamenteninduziert - z. B. Heparin, Carbamazepin, Ibuprofen, Chinidin, Chinin, Rifampin, Sulfamethoxazol, Trimethoprim und Vancomycin.⁵⁶

• Thrombotische thrombozytopenische Purpura.

• Hämolytisch-urämisches Syndrom.

• Disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC).

• Schwangerschaft - leichte Thrombozytopenie kann bei normaler Schwangerschaft auftreten²Eine mittelschwere bis schwere Thrombozytopenie tritt beim HELLP-Syndrom auf, das gekennzeichnet ist durch:

  • Hämolyse.

  • EL (Erhöhte Leberenzyme).

  • LP (niedrige Thrombozytenzahl).

• Kardiopulmonaler Bypass.

• Splenomegalie und Hypersplenismus, die mit einer Vielzahl von Erkrankungen in Verbindung gebracht werden können - z. B. Zirrhose, Malaria, Lymphome.

• Kasabach-Merritt-Syndrom (kavernöse Hämangiome mit schwerer Thrombozytopenie und Merkmalen einer disseminierten intravasalen Gerinnung).

Verdünnungsbedingte Thrombozytopenie

Dies wird durch die Transfusion großer Blutmengen verursacht, die aufgrund der langen Lagerung keine funktionstüchtigen Blutplättchen mehr enthalten können.

Störungen der Thrombozytenfunktion

Vererbte Thrombozytenfunktionsstörungen (bei denen die Zahl der Blutplättchen normal oder niedriger als normal sein kann)⁷:

• Schwere Störungen der Thrombozytenfunktion: WAS, Glanzmannsche Thrombasthenie (GT),⁸ BSS.

• Störungen der Rezeptoren und der Signaltransduktion: Cyclooxygenasemangel der Blutplättchen, Thromboxansynthasemangel, Thromboxan-A2-Rezeptordefekt, ADP-Rezeptordefekt.

• Störungen der Thrombozytenadhäsion: die von-Willebrand-Krankheit (vWD).

• Störungen der Thrombozytengranula: idiopathische Dichte-Granula-Störung (d-Speicherpool-Krankheit), Hermansky-Pudlak-Syndrom, Chediak-Higashi-Syndrom, Graues Thrombozyten-Syndrom, Paris-Trousseau/Jacobsen-Syndrom.

• Idiopathische Alpha- und Dense-Granulum-Speicherpool-Krankheit.

• Störungen der Phospholipidexposition; Scott-Syndrom.

Erworbene Thrombozytenfunktionsstörungen:⁹

• Medikamente und Chemikalien - z. B. Aspirin, andere nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), Clopidogrel, Dipyridamol, Beta-Lactam-Antibiotika, Dextran, Alkohol.

• Einige pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel und Lebensmittel - z. B. Ginkgo biloba, Knoblauch, Heidelbeeren, Ingwer, Ginseng.

• Chronische Nierenerkrankung.

• Herzklappenerkrankung, kardiopulmonaler Bypass, extrakorporale Membranoxygenierung.

• Erworbene vWD kann bei Patienten mit Aortenstenose auftreten und wurde auch in Verbindung mit anderen Erkrankungen beschrieben - z. B. Wilms-Tumor, Hypothyreose.

• Myeloproliferative Erkrankungen - z. B. essentielle Thrombozythämie, Polyzythämie vera.

• Myelodysplastische Syndrome.

• Paraproteine, insbesondere multiples Myelom und Waldenström-Makroglobulinämie.

• Antikörper-induzierte Thrombozytenfunktionsstörung: Blutungen bei Patienten mit ITP treten in der Regel bei sehr niedrigen Thrombozytenzahlen auf. Gelegentlich haben Patienten Blutungssymptome bei nur leichter bis mäßiger Thrombozytopenie.

Pseudothrombozytopenie

• Dies kann vorkommen, wenn die Blutplättchen ein Phänomen namens "Verklumpen" aufweisen. In diesem Fall kleben die Thrombozyten zusammen und verursachen einen falsch niedrigen Messwert, wenn sie durch ein automatisches Analysegerät geleitet werden.

• Die Erkrankung wird durch die Wirkung von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) verursacht, die als Gerinnungshemmer eingesetzt wird. Sie tritt bei etwa 0,1 % der Bevölkerung auf, kann aber auch mit Infektionen mit HIV, Röteln und Zytomegalievirus, Autoimmunerkrankungen, neoplastischen Erkrankungen, thrombotischen Störungen und möglicherweise Traumata in Verbindung gebracht werden.

• Sie ist kein Hinweis auf eine Blutungsdiathese oder eine Funktionsstörung der Blutplättchen. Wird eine abnorm niedrige Thrombozytenzahl festgestellt, ohne dass eine suggestive Anamnese vorliegt, sollte ein peripherer Blutausstrich an einer frisch entnommenen Probe untersucht werden.¹⁰ Mit einem anderen Antikoagulans für künftige FBC-Tests können dann genauere Ergebnisse erzielt werden.¹¹

Symptome der Thrombozytopenie (Darstellung)

Sorgfältige und gründliche Anamnese und Untersuchung, einschließlich aller Merkmale, die auf eine Thrombozytenfunktionsstörung hindeuten, und aller Hinweise auf die zugrunde liegende Ursache.¹²

Geschichte

• Epistaxis, insbesondere bei übermäßigem, häufigem oder lang anhaltendem Auftreten.

• Zahnfleischbluten oder Blutungen nach Zahnextraktionen.

• Hämoptyse, Hämatemesis, Hämaturie, Hämatochezie (Ausfluss von hellrotem Blut mit dem Stuhlgang) und Melaena - werden in der Regel nicht im Anfangsstadium beobachtet, können aber durch eine Blutungsstörung verschlimmert werden, wenn eine sekundäre Pathologie vorliegt.

• Metromenorrhagie - tritt vor allem bei vWD auf und verschlimmert sich oft, wenn ein NSAID zur Behandlung von Dysmenorrhoe gegeben wird.

• Postpartale Blutungen.

• Übermäßige Blutungen während oder nach der Operation - selbst wenn sie geringfügig sind (eine angeborene Blutungsstörung äußert sich oft als übermäßige Blutung nach einer Beschneidung).

• Blutungen nach Aspirin.

• Spontane Blutergüsse.

Prüfung

This may reveal petechiae (<2 mm), purpura (0.2-1 cm) and ecchymoses on the skin.

Andere Anomalien bei der Untersuchung können auf eine zugrundeliegende Ursache hinweisen. Es ist wichtig, nach Anzeichen von Lymphadenopathie und/oder Hepatosplenomegalie zu suchen.

Diagnose der Thrombozytopenie (Untersuchungen)⁹

Eine gründliche Anamnese und Untersuchung ist unerlässlich, wobei jede Anamnese oder jeder Hinweis auf eine mögliche zugrundeliegende Ursache sowie jede Anamnese von abnormalen Blutungen zu berücksichtigen ist.

Wenn eine niedrige Thrombozytenzahl zufällig festgestellt wird, muss das Blutbild wiederholt und ein Blutausstrich durchgeführt werden.³

Zu den ersten Laboruntersuchungen sollten ein großes Blutbild mit Differentialdiagnose und ein Blutfilm, die Prothrombinzeit, die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die Nierenfunktion und TFTs gehören.

HIV- und HCV-Tests sollten durchgeführt werden, da die Thrombozytopenie über mehrere Jahre hinweg das einzige Anzeichen einer Infektion sein kann.¹³

Eine Knochenmarkuntersuchung kann bei Patienten über 60 Jahren erforderlich sein, es sei denn, eine Immunthrombozytopenie kann sicher diagnostiziert werden (hauptsächlich zum Ausschluss einer Dysplasie), sowie bei Patienten mit systemischen Symptomen oder Anzeichen, die auf eine hämatologische Krebserkrankung hindeuten.³

Zu den spezifischen Tests für vererbte Thrombozytenfunktionsstörungen gehören:¹⁴

• Lichttransmissionsaggregometrie: bewertet die Aggregation oder Verklumpung von Blutplättchen als Reaktion auf aggregierende Reize.

• Durchflusszytometrie: sollte bei der Untersuchung oder Bestätigung von GT, BSS und Scott-Syndrom eingesetzt werden und kann auch zur Untersuchung von Anomalien der Kollagen- und Thrombinrezeptoren verwendet werden.

• Messung der Gesamtmenge und der freigesetzten Nukleotide: ein wichtiges zusätzliches Diagnoseinstrument, das in der Regel in Verbindung mit der Aggregometrie eingesetzt wird, um festzustellen, ob ein spezifischer Mangel an dichten Granula oder deren Inhalt (z. B. Speicherpool-Krankheit) oder ein spezifischer Defekt bei der Degranulation (z. B. Freisetzungsdefekte) vorliegt.

• Thrombozyten-Alpha-Granulat-Proteine und Beta-Thromboglobulin können durch ELISA, Radioimmunoassay oder Western Blotting gemessen werden und können für die Diagnose einer Quebec-Thrombozytenstörung hilfreich sein.

• Die Elektronenmikroskopie ist sehr nützlich, um ultrastrukturelle Anomalien zu bestimmen, die mit einer Vielzahl von Thrombozytendefekten einhergehen.

• Die molekulargenetische Diagnose vererbbarer Thrombozytenstörungen kann eine wertvolle Bestätigung der Diagnose bei betroffenen Personen, bei Familienmitgliedern, bei denen eine phänotypische Untersuchung der Thrombozyten unpraktisch ist, und für die pränatale Diagnose sein.

• Eine Knochenmarkuntersuchung ist in der Regel nicht erforderlich, es sei denn, es handelt sich um einen atypischen Verlauf, eine große Milz oder es wird eine Splenektomie in Erwägung gezogen.

• Testen auf arzneimittelabhängige Thrombozyten-Antikörper - dies ist nicht allgemein verfügbar, kann aber bei schweren Erkrankungen, bei denen die Diagnose fraglich ist, nützlich sein.¹⁵

Die weiteren Untersuchungen und die Behandlung richten sich nach der vermuteten oder bestätigten Ursache. Siehe Links im Abschnitt "Ätiologie" oben.

Umgang mit Thrombozytopenie³

• Patienten mit mäßiger isolierter Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl ^{100-150×109/L}) ohne atypische Merkmale (z. B. Lymphadenopathie oder Fieber) müssen nicht in ein Krankenhaus überwiesen werden, insbesondere wenn die Blutwerte stabil sind.

• Es ist ratsam, das Blutbild in der Primärversorgung gelegentlich zu überprüfen, um sicherzustellen, dass sich das Blutbild nicht verschlechtert, oder um auf andere Erkrankungen aufmerksam zu werden.

• Bleiben die Ergebnisse der Blutuntersuchung bei der Wiederholung sechs Wochen später unverändert, ist es in der Regel unbedenklich, das Nachsorgeintervall auf mehrere Monate zu verlängern.

• Die Patienten müssen wissen, dass sie sofort einen Arzt aufsuchen sollten, wenn neue Symptome wie Blutergüsse oder Blutungen auftreten.

• Indications for urgent referral include severe thrombocytopenia (<20×10⁹/L), severe bleeding, and red cell fragments or blasts on the blood film.

• Eine Überweisung ist auch gerechtfertigt, wenn der Patient konstitutionelle Symptome, Blutergüsse, kleinere Blutungen oder Anomalien bei der Untersuchung (z. B. Lymphknoten oder Splenomegalie) oder im Blutbild (z. B. dysplastische Veränderungen) aufweist.

• Eine Überweisung an einen Hämatologen oder eine Besprechung mit ihm ist sinnvoll, wenn die Thrombozytenzahl unter 100 x^109/L liegt oder der Patient außerdem eine Anämie, Neutropenie oder andere Veränderungen des Blutbildes - z. B. eine Makrozytose - aufweist.

Die weitere Behandlung hängt von der zugrunde liegenden Ursache ab.

Management von vererbten Thrombozytenstörungen¹⁶¹⁷

• Thrombozytentransfusionen sind bei Patienten mit schwerer Thrombozytenfunktionsstörung häufig erforderlich, bei leichten bis mittelschweren Blutungen jedoch in der Regel unnötig. Wegen des Risikos einer Alloimmunisierung gegen HLA-Antigene und/oder Thrombozytenglykoproteine sollten sie selektiv und sparsam eingesetzt werden. Um dieses Risiko zu verringern, sollten HLA-angepasste Einzelspender von Thrombozyten verwendet werden. Stehen solche Spender nicht zur Verfügung, sollten leukozytendepletierte Blutkomponenten verwendet werden.

• Topische Maßnahmen (Kompression mit mit Tranexamsäure getränkter Gaze, Fibrinkleber, Schienen bei Zahnextraktionen und Packungen bei Nasenbluten).

• Antifibrinolytika sind bei kleineren chirurgischen Eingriffen und als Ergänzung zu anderen Behandlungsmethoden nützlich.

• Desmopressin erhöht die Plasmaspiegel von vWF und Faktor VIII, was zu einer erhöhten Thrombozytenadhäsion und -aggregation führt und die Blutungszeit verkürzt.

• Bei einigen Patienten hat sich eine Stammzell- oder Knochenmarktransplantation als erfolgreich erwiesen.

• Weibliche Hormone: Übermäßige Blutungen während der Menarche bei Patientinnen mit GT oder BSS können durch hoch dosierte Östrogene, gefolgt von hoch dosierten oralen Östrogen-Gestagenen, kontrolliert werden. Eine Menorrhagie im späteren Leben kann durch kontinuierliche orale Kontrazeptiva behandelt werden. Depo-Medroxyprogesteronacetat, das alle drei Monate verabreicht wird, ist eine Alternative, wenn kombinierte orale Kontrazeptiva kontraindiziert sind.

• Zu den Maßnahmen zur Vorbeugung von Blutungen gehören die Impfung gegen Hepatitis B, die Vermeidung von NSAIDs, eine gute Zahnhygiene und die Behebung von Eisenmangel.

Management von erworbenen Thrombozytenstörungen⁹

• Die Behandlung von Patienten mit Verdacht auf eine Thrombozytenfunktionsstörung richtet sich im Allgemeinen nach der zugrunde liegenden Ursache, kann aber auch Desmopressin und Thrombozytentransfusion umfassen.

• Eine antifibrinolytische Therapie (Epsilon-Aminocapronsäure oder Tranexamsäure) kann nützlich sein, insbesondere bei Schleimhautblutungen, sollte aber nicht bei Patienten mit Hämaturie oder DIC eingesetzt werden.

• rFVIIa wurde zur Behandlung von Blutungen bei Patienten mit erworbenen und vererbten Thrombozytenstörungen eingesetzt, ist jedoch mit einem erhöhten Thromboserisiko verbunden.

Prognose

Die Prognose ist sehr unterschiedlich und hängt von der Grunderkrankung ab.