Morbus Anderson-Fabry

Synonyme: Morbus Fabry, Alpha-Galaktosidase-A-Mangel, hereditäre dystopische Lipidose, GLA-Mangel

Die Anderson-Fabry-Krankheit ist ein X-chromosomal rezessiver angeborener Fehler des Glycosphingolipidstoffwechsels, verursacht durch einen Mangel an Alpha-Galactosidase A.¹Es wurde erstmals 1898 unabhängig von Anderson und Fabry beschrieben, aber der Enzymmangel wurde erst in den 1960er Jahren definiert.

Der Enzymmangel führt zu einer fehlerhaften Speicherung von Sphingolipiden und einer fortschreitenden endothelialen Akkumulation, die zu Anomalien in Haut, Auge, Niere, Herz, Gehirn und peripherem Nervensystem führt.

Das für Alpha-Galaktosidase verantwortliche Gen befindet sich auf dem langen Arm des X-Chromosoms. Es wurden fast 200 Mutationen identifiziert.

Along with Morbus Gaucher it is one of the most prevalent metabolic storage diseases (or lysosomal storage diseases). The gene mutation and enzyme deficiency result in insufficient activity of enzymes required for the breakdown of substances that arise from cell turnover in the body, also as in Gaucher's disease.²

Epidemiologie

• Es wird geschätzt, dass es in der klassischen Form bei 1 von 55.000 Männern auftritt, aber die atypische Variante könnte häufiger vorkommen.³

• Es wurde in vielen ethnischen Gruppen beschrieben.

• Als eine X-chromosomal rezessiv vererbte Erkrankung gibt es weibliche Trägerinnen, die milde bis moderate Symptome zeigen können (variable Expression entsprechend der zufälligen X-Inaktivierung des betroffenen Gens in der Embryogenese).

Es gibt drei unterschiedliche klinische Einheiten:

Männliche Homozygoten mit klassischer Manifestation

Keine Alpha-Galactosidase-Aktivität im Plasma:

• Der Beginn erfolgt normalerweise in der Kindheit. Oft haben die Patienten eine zierliche Statur mit charakteristischen groben Gesichtszügen und verzögerter Pubertät.

• Frühe Symptome von brennenden Schmerzen und Parästhesien in den Extremitäten (Akroparästhesie) sind eine Hauptursache für Morbidität. Schmerzhafte Krisen können durch Temperaturänderungen, Fieber, Sonne, körperliche Anstrengung usw. ausgelöst werden. Allgemeine Müdigkeit und Schwäche sind häufig.

• There is progressive development of symptoms consistent with disease affecting many different systems. For example:
  

  • Haut: Angiokeratome treten früh auf und sind kleine punktförmige rote bis blau-schwarze Teleangiektasien, typischerweise in einer 'Badeanzug'-Verteilung. Hypohidrose. Lymphödem in den unteren Extremitäten.

  • Augen: Linse, Hornhaut, Bindehaut und Netzhaut können alle betroffen sein. Bestimmte Arten von pathognomonischer Linsentrübung wurden beschrieben (die propeller- oder keilförmige Trübung und der Fabry-Katarakt).

  • Kardiovaskuläres System: Probleme entwickeln sich typischerweise im vierten Jahrzehnt. Dies kann im Erwachsenenalter Angina-Schmerzen verursachen, mit verschiedenen Komplikationen, die von Arrhythmien bis hin zu Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz reichen.⁵

  • Zerebrovaskuläre Erkrankung: Diese kann Probleme verursachen, die von Persönlichkeitsveränderungen und Psychosen bis hin zu verschiedenen Manifestationen der multifokalen zerebrovaskulären Erkrankung reichen. Sie entwickelt sich typischerweise im vierten Lebensjahrzehnt.

  • Gastrointestinale Erkrankung: Dies kann Symptome wie Durchfall, Gewichtsverlust, Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen umfassen.

  • Nierenerkrankung: Diese führt zu Bluthochdruck, Proteinurie und fortschreitender Nierenerkrankung. Solche Symptome entwickeln sich typischerweise im zweiten und dritten Jahrzehnt.

  • Andere Organe und Systeme: Eine weit verbreitete Beteiligung führt zu vielen weiteren Manifestationen der Krankheit, einschließlich Husten, Atemnot, Keuchen usw.

Männliche Homozygote mit atypischer Manifestation

Etwas Alpha-Galactosidase-Aktivität im Plasma (5-35%). Wahrscheinlich die häufigste Variante:

• Oft asymptomatisch.

• Beginn im Erwachsenenalter.

• Späte Präsentation - oft im sechsten bis achten Jahrzehnt.

• Normalerweise mit kardialer Beteiligung, einschließlich Kardiomegalie, Mitralinsuffizienz und Kardiomyopathie, präsent.

• Kann mit Proteinurie auftreten.

• Gelegentlich Entwicklung von Akroparästhesien.

Weibliche Heterozygoten

Variable (0-100%) Plasma-Alpha-Galaktosidase-Aktivität abhängig von zufälliger X-chromosomaler Aktivierung:

• Variable Präsentation.

• Neigen dazu, später als Männer aufzutreten.

• Dystrophie der Hornhaut in der subepithelialen Schicht mit gewundenen Streifen in 70%.

• Angiokeratome in 30%.

• Gelegentlich Akroparästhesie.

• Selten, Hypohidrose und Beteiligung anderer Organe (Nierenversagen weniger als 1%).

Es gibt eine große Liste möglicher Differenzialdiagnosen entsprechend der unterschiedlichen klinischen Präsentationen.

• Die Bestätigung der Diagnose erfolgt durch den Nachweis von fehlenden oder verminderten Spiegeln der Alpha-Galaktosidase A in Leukozyten, Plasma oder kultivierten Fibroblasten.

• Glycosphingolipid wird in Komplexen im Urin abgelagert. Die Urinmikroskopie mit polarisiertem Licht kann ein 'Malteserkreuz'-Erscheinungsbild zeigen (doppelbrechende Lipidmoleküle).

• Pränatale Diagnostik durch Enzymaktivität oder DNA-Tests in Chorionzotten oder kultivierten Amniozyten wird bei männlichen Föten in Betracht gezogen. Eine Präimplantationsdiagnostik ist möglich.⁴

• Weitere hilfreiche Untersuchungen umfassen EKG, MRT, Echokardiographie usw.⁶Eine Augenuntersuchung kann diagnostische Hornhaut- oder Linseneinlagerungen zeigen.

Eine korrekte Diagnose ist wichtig aufgrund der fortschreitenden Morbidität, die mit dem Fortschreiten der Krankheit verbunden ist.

Eine frühzeitige Diagnose ist jetzt wichtig, da einige Krankheitsmanifestationen (Fabry-Kardiomyopathie) mit einer Enzymersatztherapie modifiziert werden können.⁷⁸

• General support and advice:
  

  • Psychologische Unterstützung (Patienten und Familien).

  • Vermeidung von auslösenden Faktoren für Schmerzen (Akroparästhesie) und Müdigkeit (Begrenzung körperlicher Anstrengung).

  • Erhöhte Flüssigkeitszufuhr während des Trainings und bei warmem Wetter aufrechterhalten.

  • Rauchen vermeiden (kardiovaskuläres und zerebrovaskuläres Risiko).

  • Fettarme Diät (kann bei gastrointestinalen Symptomen helfen).

  • Leichte Nierenfunktionsstörung: natriumarme und eiweißarme Diät.

  • Genetische Beratung is very important where there is a family history.

• Die Enzymersatztherapie (ERT) ist verfügbar und gut verträglich:⁹

  • ERT provides the patient with the biologically functional protein.

  • Es gibt jedoch derzeit keine belastbaren Beweise für die Verwendung von entweder Agalsidase alfa oder beta zur Behandlung der Anderson-Fabry-Krankheit.¹⁰

  • Die Umkehrung der metabolischen und pathologischen Anomalien in den Zellen und Geweben sind die wichtigsten therapeutischen Ziele.

  • Diese Änderungen sollten wiederum zu einer Verbesserung der Symptome und zur Verhinderung von Krankheitskomplikationen führen.

  • Es gibt Hinweise darauf, dass dies Schmerzen und die Fortschreitungsrate von Nieren-, Herz- und zerebrovaskulären Komplikationen verringern kann.

• ERTs wurden durch die Blut-Hirn-Schranke eingeschränkt, aber neue Therapien wie die Gentherapie wurden eingeleitet.²

• Medikamentöse Behandlungen:

  • Prophylactic antibiotics should be considered (see the separate article on Prävention der infektiösen Endokarditis).

  • Carbamazepin und Phenytoin können bei der Vorbeugung von Schmerzattacken helfen.

  • Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulantien (präventiv bei zerebrovaskulären Erkrankungen).

• Management of advanced disease.
  

  • Endstadium der Nierenerkrankung: Nierendialyse, Nierentransplantation (aber die Krankheit entwickelt sich schließlich auch in transplantierten Nieren).¹¹

  • Kardiale Intervention - z.B. Herzschrittmacher, Klappen- und Koronararterienchirurgie.

  • Dermatologische Behandlung: Lasertherapie zur Entfernung von Angiokeratomen.

Vor der Dialyse und Nierentransplantation trat der Tod bei männlichen Homozygoten oft im vierten oder fünften Lebensjahrzehnt ein. Die jetzt verfügbaren Behandlungen können sowohl Morbidität als auch Mortalität verbessern.⁶¹²Es ist wahrscheinlich, dass diese Behandlungen für maximalen Nutzen früh begonnen und langfristig verabreicht werden müssen.¹³