Anderson-Fabry-Krankheit

Synonyme: Morbus Fabry, Alpha-Galaktosidase-A-Mangel, hereditäre dystopische Lipidose, GLA-Mangel

Die Anderson-Fabry-Krankheit ist ein X-chromosomal-rezessiver angeborener Fehler im Glykosphingolipid-Stoffwechsel, der durch einen Mangel an Alpha-Galaktosidase A verursacht wird.¹Die Krankheit wurde erstmals 1898 von Anderson und Fabry unabhängig voneinander beschrieben, aber der Enzymmangel wurde erst in den 1960er Jahren definiert.

Der Enzymmangel führt zu einer mangelhaften Speicherung von Sphingolipid und einer fortschreitenden Endothelakkumulation, die Anomalien in Haut, Auge, Niere, Herz, Gehirn und peripherem Nervensystem verursacht.

Das für die Alpha-Galaktosidase verantwortliche Gen befindet sich auf dem langen Arm des X-Chromosoms. Es sind fast 200 Mutationen identifiziert worden.

Sie ist neben der Gaucher-Krankheit eine der häufigsten Stoffwechselspeicherkrankheiten (oder lysosomalen Speicherkrankheiten). Die Genmutation und der Enzymmangel führen zu einer unzureichenden Aktivität von Enzymen, die für den Abbau von Stoffen benötigt werden, die beim Zellumsatz im Körper entstehen, wie auch bei der Gaucher-Krankheit.²

Epidemiologie

• Es wird geschätzt, dass die klassische Form bei 1 von 55.000 Männern auftritt, die atypische Variante kann jedoch häufiger vorkommen.³

• Sie ist bei vielen Rassengruppen beschrieben worden.

• Da es sich um eine X-chromosomal rezessiv vererbte Erkrankung handelt, gibt es weibliche Träger, die leichte bis mäßige Symptome aufweisen können (variable Ausprägung entsprechend der zufälligen X-Inaktivierung des betroffenen Gens in der Embryogenese).

Präsentation¹⁴

Es lassen sich drei klinische Entitäten unterscheiden:

Männliche Homozygote mit klassischer Manifestation

Keine Alpha-Galaktosidase-Aktivität im Plasma:

• Der Beginn liegt meist in der Kindheit. Oft sind die Patienten leicht gebaut, haben charakteristische grobe Gesichtszüge und eine verzögerte Pubertät.

• Frühe Symptome wie brennende Schmerzen und Parästhesien in den Extremitäten (Akroparästhesien) sind eine Hauptursache für die Morbidität. Schmerzhafte Krisen können durch Temperaturschwankungen, Fieber, Sonne, körperliche Anstrengung usw. ausgelöst werden. Allgemeine Müdigkeit und Schwäche sind häufig.

• Es kommt zu einer fortschreitenden Entwicklung von Symptomen, die mit einer Krankheit übereinstimmen, die viele verschiedene Systeme betrifft. Zum Beispiel:
  

  • Haut: Angiokeratome treten früh auf und sind kleine punktförmige rote bis blauschwarze Teleangiektasien, typischerweise in einer "Badeanzug"-Verteilung. Hypohydrose. Lymphödeme in den unteren Extremitäten.

  • Auge: Linse, Hornhaut, Bindehaut und Netzhaut können alle betroffen sein. Es wurden bestimmte Arten von pathognomonischen Linsentrübungen beschrieben (die propeller- oder keilförmige Trübung und die Fabry-Katarakt).

  • Herz-Kreislauf-System: Die Probleme entwickeln sich typischerweise im vierten Lebensjahrzehnt und können im Erwachsenenalter zu Angina pectoris führen, mit unterschiedlichen Komplikationen, die von Herzrhythmusstörungen bis hin zu Herzinfarkt und Herzversagen reichen.⁵

  • Zerebrovaskuläre Erkrankungen: Diese können zu Problemen führen, die von Persönlichkeitsveränderungen und Psychosen bis hin zu den verschiedenen Erscheinungsformen einer multifokalen zerebrovaskulären Erkrankung reichen. Sie entwickelt sich typischerweise im vierten Lebensjahrzehnt.

  • Magen-Darm-Erkrankungen: Dazu können Symptome wie Durchfall, Gewichtsverlust, Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen gehören.

  • Nierenerkrankung: Sie führt zu Bluthochdruck, Proteinurie und fortschreitender Nierenerkrankung. Diese Symptome treten typischerweise im zweiten und dritten Jahrzehnt auf.

  • Andere Organe und Systeme: Eine weit verbreitete Beteiligung führt zu zahlreichen anderen Erscheinungsformen der Krankheit, wie Husten, Atemnot, Keuchen usw.

Männliche Homozygote mit atypischer Manifestation

Eine gewisse Alpha-Galaktosidase-Aktivität im Plasma (5-35 %). Wahrscheinlich die häufigste Variante:

• Häufig asymptomatisch.

• Ausbruch bei Erwachsenen.

• Spätes Auftreten - oft in der sechsten bis achten Dekade.

• In der Regel mit Herzbeteiligung, einschließlich Kardiomegalie, Mitralinsuffizienz und Kardiomyopathie.

• Kann mit Proteinurie auftreten.

• Gelegentlich Entwicklung von Akroparästhesie.

Weibliche Heterozygote

Variable (0-100%) Alpha-Galaktosidase-Aktivität im Plasma, abhängig von zufälliger X-chromosomaler Aktivierung:

• Variable Darstellung.

• Neigen dazu, später zu erscheinen als Männer.

• Dystrophie der Hornhaut in der subepithelialen Schicht mit quirligen Streifen in 70 %.

• Angiokeratome in 30 %.

• Gelegentlich Akroparästhesie.

• Selten Hypohidrose und Beteiligung anderer Organe (Nierenversagen weniger als 1 %).

Differentialdiagnose

Es gibt eine lange Liste möglicher Differentialdiagnosen, die sich aus den unterschiedlichen klinischen Präsentationen ergeben.

Nachforschungen

• Die Bestätigung der Diagnose erfolgt durch den Nachweis fehlender oder mangelhafter Mengen von Alpha-Galaktosidase A in Leukozyten, Plasma oder kultivierten Fibroblasten.

• Glycosphingolipid wird im Urin in Komplexen abgelagert. Die Urinmikroskopie mit polarisiertem Licht kann ein "Malteserkreuz"-Erscheinungsbild zeigen (doppelbrechende Lipidmoleküle).

• Eine pränatale Diagnose durch Enzymaktivität oder DNA-Tests in Chorionzotten oder kultivierten Amnionzellen wird bei männlichen Föten in Betracht gezogen. Eine Präimplantationsdiagnose ist möglich.⁴

• Weitere hilfreiche Untersuchungen sind EKG, MRT, Echokardiographie usw.⁶Die Augenuntersuchung kann diagnostische Hornhaut- oder Linsenablagerungen zeigen.

Verwaltung

Eine korrekte Diagnose ist wichtig, da die Krankheit mit fortschreitendem Alter immer schwerer wird.

Eine frühzeitige Diagnose ist heute wichtig, da einige Krankheitsmanifestationen (Fabry-Kardiomyopathie) durch eine Enzymersatztherapie verändert werden können.⁷⁸

• Allgemeine Unterstützung und Beratung:
  

  • Psychologische Unterstützung (Patienten und Familien).

  • Vermeidung von auslösenden Faktoren für Schmerzen (Akroparästhesie) und Müdigkeit (Einschränkung der körperlichen Anstrengung).

  • Beibehaltung einer erhöhten Flüssigkeitsaufnahme während des Sports und bei warmem Wetter.

  • Verzicht auf das Rauchen (kardiovaskuläres und zerebrovaskuläres Risiko).

  • Fettarme Ernährung (kann Magen-Darm-Symptome lindern).

  • Leichte Nierenfunktionsstörung: natrium- und eiweißarme Ernährung.

  • Eine genetische Beratung ist sehr wichtig, wenn es eine familiäre Vorbelastung gibt.

• Eine Enzymersatztherapie (ERT) ist verfügbar und wird gut vertragen:⁹

  • Die ERT versorgt den Patienten mit dem biologisch funktionalen Protein.

  • Allerdings gibt es derzeit keine stichhaltigen Beweise für den Einsatz von Agalsidase alfa oder beta zur Behandlung der Anderson-Fabry-Krankheit.¹⁰

  • Die Umkehrung der metabolischen und pathologischen Anomalien in den Zellen und Geweben sind die wichtigsten therapeutischen Ziele.

  • Diese Veränderungen sollten wiederum zu einer Verbesserung der Symptome und zur Vermeidung von Krankheitskomplikationen führen.

  • Es gibt Hinweise darauf, dass dies die Schmerzen und die Progressionsrate von Nieren-, Herz- und zerebrovaskulären Komplikationen verringern kann.

• Die ERTs sind durch die Blut-Hirn-Schranke begrenzt, aber neue Therapien wie die Gentherapie sind auf den Weg gebracht worden.²

• Medikamentöse Behandlungen:

  • Prophylaktische Antibiotika sollten in Betracht gezogen werden (siehe den separaten Artikel über die Prävention der infektiösen Endokarditis).

  • Carbamazepin und Phenytoin können bei der Vorbeugung von Schmerzattacken helfen.

  • Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien (zur Vorbeugung von zerebrovaskulären Erkrankungen).

• Management der fortgeschrittenen Krankheit.
  

  • Nierenerkrankung im Endstadium: Nierendialyse, Nierentransplantation (die Krankheit entwickelt sich jedoch auch in den transplantierten Nieren).¹¹

  • Herzinterventionen - z. B. Herzschrittmacher, Herzklappen- und Koronararterienchirurgie.

  • Dermatologische Behandlung: Lasertherapie zur Entfernung von Angiokeratomen.

Prognose

Vor der Dialyse und der Nierentransplantation trat der Tod insbesondere bei männlichen Homozygoten häufig im vierten oder fünften Lebensjahrzehnt ein. Die heute verfügbaren Behandlungen können sowohl die Morbidität als auch die Mortalität verbessern.⁶¹²Um den größtmöglichen Nutzen zu erzielen, müssen diese Behandlungen wahrscheinlich frühzeitig begonnen und langfristig durchgeführt werden.¹³