Homocystinurie

Homocystinurie ist eine seltene vererbte Stoffwechselstörung, die durch eine erhöhte Konzentration von Homocystein - einer schwefelhaltigen Aminosäure - im Blut und Urin gekennzeichnet ist. Die klassische Homocystinurie ist auf einen Mangel an Cystathionin-Beta-Synthase (CBS) zurückzuführen. Die Betroffenen scheinen bei der Geburt normal zu sein, entwickeln aber in der Kindheit schwere Komplikationen. Eine früh genug begonnene Diagnose und Behandlung kann die Schwere dieser Komplikationen wirksam verhindern oder verringern¹.

Neben dem CBS-Mangel gibt es sechs weitere Formen der Homocystinurie:

• 5,10-Methylentetrahydrofolat-Reduktase-Mangel.

• Cobalaminmangel in der Coenzymsynthese - besteht aus fünf Subtypen (cblC, -D, -E, -F und -G).

Alle anderen Formen der Homocystinurie entstehen durch Enzymabnormalitäten bei der Umwandlung von Homocystein in Methionin. Katalysiert wird dies durch die Homocystein:Methyltetrahydrofolat-Methyltransferase (auch Methionin-Synthase genannt) und ihre beiden Kofaktoren - Methyltetrahydrofolat und Methylcobalamin (Methyl-Vitamin B12). Es handelt sich um schwere Fälle, über die nur selten berichtet wird; daher sind die Erfahrungen mit der Behandlung und andere Daten begrenzt.².

Der Rest dieses Artikels befasst sich mit der klassischen Homocystinurie, die durch CBS-Mangel verursacht wird.

Pathophysiologie

Sie entsteht durch eine verminderte Aktivität des Enzyms CBS, das an der Umwandlung von Methionin in Cystein beteiligt ist. Das Enzym ist auf dem Genlocus 21q22 kartiert³. Homocystein und Methionin reichern sich in den Geweben an und beeinträchtigen die Vernetzung der Kollagenfasern.

Epidemiologie

Die G307-S-Mutation ist die häufigste Ursache der Homocystinurie bei Patienten keltischer Herkunft. Guthrie-Tests haben ergeben, dass die Inzidenz weltweit bei 1 zu 344.000 liegt, in Irland jedoch viel höher ist (1 zu 65.000). Alle Fälle werden autosomal rezessiv vererbt. 50 % sprechen auf Pyridoxin (Vitamin B6) an und neigen zu einer milderen Erkrankung.³.

Klinische Befunde

• Erhöhte Plasmahomocysteinwerte, die zu Homocystinurie und erhöhten Plasmamethioninwerten führen⁴.

• 80 % der homozygoten Patienten entwickeln Augenanomalien, und die Hälfte von ihnen hat eine allgemeine Lernbehinderung.

• Anomalien entwickeln sich in der Regel im Alter von 3-4 Jahren.

Heterozygote Träger (1 von 70 in der Allgemeinbevölkerung) haben eine Hyperhomocystinämie - erhöhte Plasmahomocysteinspiegel ohne Homocystinurie. Ihr Risiko für vorzeitige Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist erhöht.

Präsentation

• Skelettale Merkmale: Marfanoider Habitus mit normaler bis großer Statur (gelegentlich Gedeihstörung im Säuglingsalter), feines, brüchiges Haar, Hypopigmentierung, hochgewölbter Gaumen, engstehende Zähne, Arachnodaktylie, eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit, Pectus excavatum/carinatum, Kyphoskoliose.

• Augen: Verlagerung der Linse, meist nach unten und nach innen (Ektopia lentis), Kurzsichtigkeit, Glaukom.

• ZNS: allgemeine Lernbehinderung (durchschnittlicher IQ = 80; 30 % haben einen normalen IQ), Krampfanfälle, zerebrovaskuläre Ereignisse, psychiatrische Störungen⁵.

Differentialdiagnose

Das Marfan-Syndrom ist die wichtigste in Betracht zu ziehende Differenzialdiagnose⁶.

Auch die folgenden Erkrankungen erhöhen den Cysteinspiegel im Urin:

• Ältere Menschen

• Postmenopausal

• Nierenversagen

• Hypothyreose

• Leukämie

• Psoriasis

• Medikamente - z. B. Methotrexat, Isoniazid

Nachforschungen

• Der Cyanid-Nitroprussid-Test ist eine einfache Methode, um eine erhöhte Ausscheidung von sulfhydrylhaltigen Verbindungen im Urin festzustellen.

• Aminosäuren im Urin - erhöhte Homocystein- und Methioninwerte.

• Plasmaspiegel von freiem Methionin und Homocystein (Methionin ist bei CBS-Mangel erhöht und bei Personen mit anderen Ursachen von Homocystinurie niedrig oder normal).

• Ophthalmologische Tests zur Feststellung von Kurzsichtigkeit und Linsenverschiebungen.

• Die Diagnose hängt von der Messung der CBS-Aktivität in Geweben ab - z. B. Leberbiopsie, Hautbiopsie.

• Bildgebung: Röntgenaufnahmen; Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DEXA) zur Erkennung von Osteoporose.

Komplikationen

• Thromboembolie.

• Koronare Herzkrankheit - z. B. Myokardinfarkt.

• Mitralklappenprolaps.

• Osteoporose - bei zwei Dritteln der Patienten im Alter von 15 Jahren.

• Fettinfiltration der Leber.

• Bauchspeicheldrüsenentzündung.

Verwaltung

• Eine wirksame Behandlung erfordert eine frühzeitige Diagnose und Einleitung der Therapie.

• Pyridoxin ist das Mittel der Wahl. Die Patienten können in pyridoxinempfindliche und pyridoxinunempfindliche Patienten eingeteilt werden⁷:
  

  • Pyridoxin-empfindlich: Pyridoxin, Folsäure und Vitamin B12 werden in Kombination verwendet, um den Homocysteinspiegel zu senken.

  • Pyridoxin-unempfindlich: Bei der Diagnose wird mit einer methioninarmen Diät begonnen, die zusammen mit einer Betainergänzung zur Senkung des Homocysteinspiegels beitragen kann.

• Es hat sich gezeigt, dass eine Methionineinschränkung einer allgemeinen Lernbehinderung vorbeugt und die Häufigkeit von Linsenverschiebungen und Krampfanfällen verringert.

• Vermeiden Sie Folsäuremangel.

• Erwägen Sie die Primärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen - z. B. Aspirin, Statin.

• Überweisung an Spezialisten je nach Krankheitsbild - z. B. an einen Augenarzt oder Psychiater.

Prognose

Eine frühzeitige Diagnose und eine prophylaktische medizinische und diätetische Behandlung sind unerlässlich und können einige der Komplikationen aufhalten oder sogar rückgängig machen⁷.