Multiple endokrine Neoplasie Typ 2

Was ist multiple endokrine Neoplasie Typ 2?

Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN2) ist ein seltenes familiäres Krebssyndrom, das durch Mutationen im RET-Proto-Onkogen verursacht wird. Das allen MEN-Syndromen zugrunde liegende Problem ist der Ausfall eines Tumorsuppressorgens. Der Gendefekt bei MEN2 liegt auf Chromosom 10 (10q11.2) und wurde auch für MEN2A und MEN2B identifiziert.^{1 2} Die Prävalenz des MEN2-Syndroms liegt bei etwa 1 zu 35.000.³

Es besteht ein Zusammenhang zwischen medullärem Schilddrüsenkrebs (MTC) und Phäochromozytom. MEN2 wird weiter unterteilt in MEN2A und MEN2B, mit den folgenden Unterscheidungen:⁴

• MEN2A:

  • Fast alle Patienten mit MEN2A haben entweder eine C-Zell-Hyperplasie oder ein medulläres Schilddrüsenkarzinom, 50 % ein Phäochromozytom und 20-30 % einen Hyperparathyreoidismus, wobei die Häufigkeit dieser Manifestationen von der zugrunde liegenden RET-Mutation abhängt.

  • MEN2A-Patienten haben eine weniger virulente Form von MTC als MEN2B-Patienten.

  • MEN2A-Patienten weisen nicht die phänotypischen Anomalien von Schleimhautneuronen und marfanoiden Habitus auf, die bei MEN2B-Patienten zu finden sind.

• MEN2B:

  • 100%ige Inzidenz von C-Zell-Hyperplasie oder medullärem Schilddrüsenkrebs, Phäochromozytom in 30-50%, Schleimhautneurinome und selten Hyperparathyreoidismus.

Ein dritter Subtyp von MEN2 ist das ausschließlich familiäre MTC.⁵

Symptome der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2 (Darstellung)⁴

• Die Patienten können Symptome aufweisen, die auf MTC, Hyperparathyreoidismus oder Phäochromozytom zurückzuführen sind. Die Patienten können Merkmale eines Phäochromozytoms oder eines Hyperparathyreoidismus aufweisen, aber MEN2 hat ein sehr hohes Lebenszeitrisiko für die Entwicklung eines MTC (mehr als 95 % bei unbehandelten Patienten).⁶

• MTC kann bereits im Alter von 2 Monaten auftreten.⁷

• Zu den Symptomen können Bluthochdruck, Schweißausbrüche, Durchfall, juckende Hautveränderungen oder ein Knoten im Nacken (der Drucksymptome verursachen kann) gehören.

• Eine Hyperkalzämie kann zu Verstopfung, Polyurie, Polydipsie, Gedächtnisstörungen, Depressionen, Nephrolithiasis, Glukoseintoleranz, gastroösophagealem Reflux und Müdigkeit führen.

• Etwa 40 % der Patienten mit MEN2 entwickeln ein Phäochromozytom.⁸

• Die kutane Lichen-Amyloidose bei MEN2A äußert sich durch multiple pruriginöse, hyperpigmentierte, lichenoide Papeln im Skapularbereich des Rückens.

MEN Typ 2A⁹

MEN2A ist auch als Sipple-Syndrom bekannt.

• Diejenigen, die beim Screening nicht erkannt werden, treten in der Regel im vierten und fünften Lebensjahrzehnt auf.

• MTC tritt bei fast allen MEN2A-Patienten auf und ist im Allgemeinen die erste Manifestation von MEN2A, während Phäochromozytome bei 30-50 % und Hyperparathyreoidismus bei etwa 20 % der MEN2A-Patienten auftreten.

• Eine Hyperplasie der Nebenschilddrüse tritt bei bis zu 80 % der Patienten mit MEN2A auf, aber nur etwa 20 % haben eine Hyperkalzämie. Bei den übrigen wird sie zum Zeitpunkt der Thyreoidektomie festgestellt. Hyperparathyreoidismus ist die seltenste Manifestation von MEN2A und tritt in der Regel nach dem 30.

• Nephrolithiasis, Nephrocalcinose oder chronische Nierenerkrankungen können auftreten.

• Bei Patienten mit Hyperkalzämie sollte eine Parathyreoidektomie durchgeführt werden, bei den übrigen Patienten sollten grob vergrößerte Drüsen zum Zeitpunkt der Thyreoidektomie entfernt werden.

MEN Typ 2B

• MEN2B ist durch die frühe Entwicklung eines aggressiven MTC gekennzeichnet. Multiple und bilaterale Phäochromozytome treten bei 50 % der Patienten auf.³

• Die Patienten stellen sich in der Regel viel früher vor als bei MEN2A. Dies ermöglicht ein frühzeitiges Eingreifen, da die Neurome in der Regel vor dem MTC und dem Phäochromozytom auftreten.

• Fast alle Patienten haben einen dem Marfan-Syndrom ähnlichen Habitus, der in der Regel mit Skelettanomalien einhergeht, insbesondere mit einem Epiphysenvorfall der Oberschenkelknochen.

• Die MEN2B-Krankheit ist auch durch die Entwicklung multipler Schleimhaut-Neurome im frühen Leben gekennzeichnet. Neurome sind häufig okulär und oral und verursachen weißlich-gelbe oder rosafarbene Knötchen auf der Vorderseite der Zunge, der Lippen und der Augenlider, mit Verdickung der Schleimhäute und oft einer Eversion der Unterlider. Neurome erscheinen als:¹⁰
  

  • Glitzernde Beulen um die Lippen, die Zunge und die Mundschleimhaut.

  • Beulen auf den Augenlidern, die oft verdickt sind - Neurome können auch auf der Hornhaut und der Bindehaut auftreten.

• Die intestinale Ganglioneuromatose betrifft etwa 75 % der Fälle. Die Neurome betreffen die autonomen Nerven sowohl des myenterischen als auch des submukösen Plexus und können zu schlechtem Stillen mit Gedeihstörung, Verstopfung, Durchfall, rezidivierender Pseudoobstruktion, toxischem Megakolon und gelegentlich zu Dysphagie und Erbrechen führen, möglicherweise aufgrund einer Achalasie.

• Patienten mit der MEN2B-Krankheit entwickeln häufig auch Anomalien der Wirbelsäule und der Knochen in den Füßen und Oberschenkeln. Viele haben lange Gliedmaßen und lockere Gelenke. Diese Merkmale, zusammen mit verdickten Lippen und Augenlidern, sind mit dem Marfanoid-Habitus (den Merkmalen des Marfan-Syndroms) verbunden. Der Nasenrücken kann verbreitert sein.

• Die Beeinträchtigung der peripheren motorischen und sensorischen Nerven kann zu einer peronealen Muskelatrophie (Charcot-Marie-Tooth-Syndrom) führen.

• Eine verzögerte Pubertät ist ein häufiges Merkmal.

Medulläres Zellkarzinom der Schilddrüse

Siehe auch den separaten Artikel Schilddrüsenkrebs.

Bei MEN2 ist die erste Schilddrüsenläsion eine C-Zell-Hyperplasie, die bei MEN2A bereits im Alter von 3 Jahren festgestellt wurde und bei MEN2B bereits bei der Geburt vorhanden sein kann. Im Laufe der folgenden 5 bis 10 Jahre entwickelt sich ein mikroskopisches MTC, und schließlich werden grobe Tumore sichtbar. MTC tritt typischerweise im Alter von 15 bis 20 Jahren in Form einer Halsmasse oder von Nackenschmerzen auf. Mehr als 50 % dieser Patienten haben jedoch bereits Metastasen in den Halslymphknoten.

MTC kann sich durch einen Knoten in der Schilddrüse bemerkbar machen. Eine lokale Ausbreitung kann Heiserkeit, Dysphagie und Dyspnoe verursachen. Auch Durchfall kann auftreten. Es können Metastasen auftreten, insbesondere in der Lunge, der Leber und den Knochen. Paraneoplastische Syndrome sind selten, können aber das Cushing-Syndrom oder das Karzinoid-Syndrom umfassen. Zu den Untersuchungen gehören Ultraschalluntersuchungen, Calcitoninspiegel (erhöht) und Feinnadelaspiration sowie DNA-Tests bei familiären Fällen. Zu den ungünstigen prognostischen Indikatoren gehören höheres Alter, höhergradige Läsionen und unvollständige chirurgische Resektion der Läsion.

Phäochromozytom^{11 12}

Siehe auch den separaten Artikel Phäochromozytom.

• Phäochromozytome treten bei 50 % der MEN2-Patienten auf. Phäochromozytome bei Patienten mit MEN2 werden in der Regel in den Nebennieren nach der Präsentation von MTC gefunden.

• Etwa 70 % der Fälle sind beidseitig, fast alle sind gutartig und liegen selten außerhalb der Nebenniere.

• Sie bewirken eine übermäßige Ausschüttung von Adrenalin (Epinephrin), was zu Herzrasen, Herzklopfen, Bluthochdruck und Kopfschmerzen führt.

• Zu den Untersuchungen gehören die Plasmakonzentration freier Metanephrine (oder freier Metanephrine im Urin) und die Bildgebung mittels CT oder MRT. Es kann zu falsch-positiven CT/MRT-Untersuchungen kommen, und die Spezifität von CT/MRT kann zwischen 50-90 % liegen. Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) wird ebenfalls zur Diagnose eingesetzt.

• Die Behandlung erfolgt chirurgisch, wobei die laparoskopische Chirurgie zunehmend eingesetzt wird. Insgesamt bleibt die Hälfte der Patienten mit bösartigen Phäochromozytomen fünf Jahre lang am Leben.

Carney-Komplex¹³

Der Carney-Komplex ist eine besondere, seltene Form von MEN, die durch eine primäre pigmentierte Nebennierenrindenerkrankung, ein Hypophysenadenom, Sertoli-Zelltumoren, Schilddrüsenknoten und zusätzliche nicht-endokrine Merkmale gekennzeichnet ist. Die am häufigsten auftretenden Merkmale sind Herz- und Hautmyxome, melanotische Schwannome und Lentigines.

Diagnose der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2

Die Diagnose MEN2 wird gestellt, wenn eine pathologische RET-Variante durch molekulargenetische Tests nachgewiesen wird.⁴

• Der Screening-Test für Phäochromozytome besteht aus einem 24-Stunden-Urin, in dem erhöhte Katecholamine und Katecholamin-Metaboliten, insbesondere Vanillyl-Mandelsäure (VMA), nachgewiesen werden.

• Bei klinischem Verdacht oder erhöhten Katecholaminwerten im Urin ist eine MRT-Untersuchung des Abdomens erforderlich. Eine Metaiodbenzylguanidin (MIBG)-Untersuchung ist für die Lokalisierung von Phäochromozytomen nützlich.

• Ein Verdacht auf MTC besteht bei erhöhter Calcitonin-Konzentration im Plasma. Dies ist ein spezifischer und empfindlicher Marker. Bei Provokationstests wird die Plasma-Calcitonin-Konzentration vor sowie zwei und fünf Minuten nach der intravenösen Verabreichung von Calcium gemessen.

• Schilddrüsentumore können zunächst mittels Ultraschall und Feinnadelaspiration untersucht werden.

• Nebenschilddrüsenanomalien werden diagnostiziert, wenn gleichzeitig erhöhte Serumkalzium- und Nebenschilddrüsenhormonspiegel und ein erhöhtes Kalzium-Kreatinin-Verhältnis im Urin vorliegen.

Siehe auch die separaten Artikel über Schilddrüsenkrebs, Phäochromozytom und Hyperparathyreoidismus.

Screening auf multiple endokrine Neoplasie Typ 2⁴

Ein genetisches Screening kann Genträger mit hoher Genauigkeit (98 %) identifizieren. Wenn die anfängliche Sequenzanalyse negativ ausfällt und der klinische Verdacht auf ein genetisches Syndrom aufgrund der Familienanamnese, der körperlichen Merkmale, des jungen Alters bei der Diagnose oder der pathologischen Befunde in der Schilddrüse (z. B. ausgedehnte C-Zell-Hyperplasie oder bilaterales MTC) bestehen bleibt, sollte eine Ganzgen-Sequenzierung in Betracht gezogen werden.

Patienten, bei denen MTC auftritt, müssen auch bei negativer Familienanamnese auf RET-Mutationen untersucht werden, da bei bis zu 25 % ein erbliches Syndrom festgestellt wird. Eine negative Familienanamnese ist kein verlässliches Kriterium für den Ausschluss von Patienten von genetischen Tests, da etwa 40 % der Träger des MEN2A-Gens keine klinisch sichtbare Erkrankung entwickeln. De-novo-Mutationen sind bei MEN2A selten (bis zu 10 %), im Gegensatz zu MEN2B, wo De-novo-Mutationen häufiger vorkommen (45 % der A883F-Träger und 84 % der M918T-Träger).

Allen Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter, die RET-Mutationen tragen, insbesondere jenen mit Mutationen in Codon 634 und 918, sollte eine genetische Beratung angeboten werden, und sie sollten über den Nutzen und die potenziellen Risiken von Fortpflanzungsoptionen wie Pränataldiagnostik und Präimplantationsdiagnostik informiert werden. Die Option von Gentests bei den Nachkommen sollte mit den zukünftigen Eltern besprochen werden, wobei Tests entweder direkt nach der Geburt oder in einem höheren Alter erörtert werden könnten, je nach der spezifischen Mutation in der Familie und den individuellen Präferenzen der Eltern.

Risikopatienten oder Patienten mit MTC, bei denen ein Gentest nicht möglich ist, sollten auf MTC, Phäochromozytom und Hyperparathyreoidismus überwacht werden.

Behandlung der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2

Allgemeine Grundsätze

In MEN2 sind die Ziele des Managements:

• Identifizierung von Personen mit RET-Keimbahnmutationen, die mit MEN2 assoziiert sind, bevor Symptome auftreten.

• Senkung der Morbidität und Mortalität bei Personen mit dem höchsten Risiko durch prophylaktische Thyreoidektomie oder Screening auf MTC sowie durch Screening auf Phäochromozytom und Nebenschilddrüsenerkrankungen, bevor Symptome auftreten.

Die Operation von Patienten mit Phäochromozytom oder Karzinoid-Syndrom kann eine große Herausforderung für den Anästhesisten darstellen.¹⁴

Wird die Krankheit bestätigt, ist eine genetische Beratung erforderlich.¹⁵ Broschüren und verschiedene Informationsquellen für Patienten sind sehr wertvoll.

MEN2A

• Die Behandlung der Nebennierenmarkshyperplasie oder des Phäochromozytoms besteht in einer bilateralen Adrenalektomie, da die Inzidenz der bilateralen Erkrankung hoch ist und die Sterblichkeitsrate des Phäochromozytoms bei MEN2 etwa 15 % beträgt, in der Regel aufgrund eines plötzlichen Todes.

• Wenn gleichzeitig mit dem MTC eine Nebennierenläsion festgestellt wird, sollte die Adrenalektomie zuerst durchgeführt werden.

• Eine vollständige Thyreoidektomie wird bei MEN2A-Patienten im Alter von 3 Jahren empfohlen, wenn sie die Genmutation aufweisen.

• Hyperparathyreoidismus: Eine subtotale Parathyreoidektomie wird empfohlen, zusammen mit einer zervikalen Thymektomie wegen des erhöhten Risikos überzähliger Nebenschilddrüsen. Anhaltender oder wiederkehrender Hyperparathyreoidismus ist ungewöhnlich und tritt bei MEN2A-Patienten seltener auf als bei MEN1-Patienten.

MEN2B

• Bei Patienten mit der Genmutation für MEN2B wird eine frühzeitige prophylaktische totale Thyreoidektomie empfohlen.¹⁶

• Bei den Patienten, die durch das Screening nicht identifiziert wurden, sollte dennoch eine Thyreoidektomie durchgeführt werden, es sei denn, es liegen Fernmetastasen vor, in der Regel in Lunge oder Leber. Es ist wahrscheinlich, dass bei allen Patienten mit tastbaren Tumoren Metastasen in den lokalen Lymphknoten vorhanden sind, so dass auch eine zentrale Lymphknotendissektion durchgeführt werden sollte, wahrscheinlich mit Entnahme von Seitenlymphknoten, um nach weiteren Ausbreitungen zu suchen.

• Die nützlichsten Marker für die Nachsorge von MTC sind Calcitonin und CEA im Plasma.¹⁷

Prognose⁴

MTC ist die Haupttodesursache bei MEN2. Das Phäochromozytom scheint nicht mit einem kürzeren Überleben verbunden zu sein. Zusammen mit dem Vorhandensein bestimmter RET-Mutationen, Serumcalcitonin und der Anzahl der Lymphknotenmetastasen sind diese Parameter wichtige Faktoren, die die Prognose beeinflussen. In einer bevölkerungsbasierten Studie aus Dänemark lag die 10-Jahres-Gesamtüberlebensrate für Patienten mit MTC bei 64 %.

Das Krankheitsstadium ist einer der wichtigsten prognostischen Faktoren: Das krankheitsspezifische 10-Jahres-Überleben von Patienten mit MTC beträgt 98 %, 93 %, 87 % bzw. 53 % für die Krankheitsstadien I-IV. Bei Kindern mit MTC deutet ein höheres Krankheitsstadium auch auf eine schlechtere Prognose hin.

Die 10-Jahres-Überlebensrate ist bei MEN2A-Patienten (97 %) besser als bei MEN2B-Patienten (76 %), was durch einen früheren Krankheitsbeginn und eine verzögerte Diagnose von MTC bei (de novo) MEN2B-Patienten beeinflusst werden könnte.

Andere Syndrome, die mit endokrinen Neoplasien assoziiert sind

Es gibt noch weitere Syndrome, die sich mit den MEN-Syndromen überschneiden, darunter:¹⁸

• Phäochromozytome können allein mit Inselzelltumoren der Bauchspeicheldrüse oder in Kombination mit anderen Syndromen auftreten, z. B. mit Prolaktinomen als gemischtes MEN-Syndrom.

• Von-Hippel-Lindau-Syndrom.¹⁹ Dies geht mit einer hohen Inzidenz von Phäochromozytomen, Inselzelltumoren, zerebellären Hämangioblastomen, Netzhautangiomen und Nierenzellkarzinomen einher.

• Neurofibromatose Typ I (von Recklinghausen-Syndrom) ist häufig mit Phäochromozytomen und selten mit duodenalen Somatostatinomen und MTC assoziiert.