Neurofibromatose

Was ist Neurofibromatose?

Neurofibromatose (NF) ist eine genetische Erkrankung, die Läsionen in der Haut, im Nervensystem und im Skelett verursacht.

Bei den Neurofibromatosen handelt es sich um autosomal dominante genetische Störungen, zu denen die seltenen Krankheiten NF1, NF2 und Schwannomatose gehören:¹

• Typ 1 ist die häufigere Form und wird durch einen Defekt des Gens NF1 verursacht, das auf Chromosom 17q11.2 liegt:²

  • Das Genprodukt Neurofibromin ist ein ubiquitäres Protein des Nervensystems und soll als Tumorsuppressor wirken.

  • Der Verlust von Neurofibromin führt zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung gutartiger und bösartiger Tumore, aber die Auswirkungen einer Mutation sind von Patient zu Patient sehr unterschiedlich und können aufgrund einer Vielzahl von Mutationen, unterschiedlicher Penetration und Mosaizismus in jedem Alter auftreten.

  • Das Watson-Syndrom ist der einzige Subtyp von NF1, der in Familien einen einheitlichen Phänotyp aufweist und durch Lungenstenose, kognitive Beeinträchtigung, Café-au-lait-Flecken und wenige kutane Neurofibrome gekennzeichnet ist.

  • Von Recklinghausen prägte 1881 den Begriff "Neurofibrom", um einen gutartigen Tumor zu beschreiben, der von der peripheren Nervenscheide ausgeht. Daher ist die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) auch als Von-Recklinghausen-Krankheit bekannt.

• Typ 2 ist eine zentrale Form mit ZNS-Tumoren anstelle von Hautläsionen:

  • Es gibt vererbte Schwannome (vestibuläre Tumore), typischerweise beidseitig, aber auch Meningeome und Ependymome.

  • Die betroffene Mutation befindet sich auf Chromosom 22 am Genlocus 22q12.2.

  • Die Neurofibromatose vom Typ 2 wird auch als NF2-bezogene Schwannomatose bezeichnet.

• Die Schwannomatose ist eine erst seit kurzem anerkannte Form der Neurofibromatose, die durch multiple nicht-kutane Schwannome, histologisch gutartige Nervenscheidentumore, gekennzeichnet ist:³

  • Bei Patienten mit Schwannomatose treten überwiegend Schmerzen auf, und Schmerzen sind nach wie vor das wichtigste klinische Problem und die Hauptindikation für eine Operation.⁴

  • Die chirurgische Resektion kann zu einem guten Ergebnis führen.⁵ Die chirurgische Resektion birgt jedoch das Risiko einer Nervenverletzung, die Schmerzen können nach der Entfernung des/der Tumors/Tumore fortbestehen und der Tumor kann an der gleichen Stelle wieder wachsen.¹

Wie häufig ist Neurofibromatose? (Epidemiologie)⁶

Sowohl Typ 1 als auch Typ 2 der NF werden autosomal dominant vererbt, aber bei beiden Typen gibt es in etwa 50 % keine Familienanamnese, was die Häufigkeit neuer Mutationen widerspiegelt.

• Die Neurofibromatose Typ 1 macht etwa 96 % aller Neurofibromatose-Fälle aus. Die Prävalenz liegt bei 1 von 3.000 Geburten.⁷ Die Krankheit tritt bei allen Geschlechtern und Ethnien gleichermaßen auf. Fünfzig Prozent der Patienten haben eine spontane Mutation, die andere Hälfte hat eine vererbte Mutation. Die Penetranz liegt bei 100 %, die Expressivität ist variabel.

• Die Neurofibromatose Typ 2 macht etwa 3 % aller Fälle aus und hat eine Prävalenz von etwa 1 von 33.000 Geburten.⁸ Es gibt keine Prädilektion für Geschlecht oder Ethnie. Das Erscheinungsbild der Neurofibromatose Typ 2 ist in den verschiedenen Familien unterschiedlich. Eine schwerere klinische Ausprägung ist mit einer Frameshift- oder einer Nonsense-Mutation verbunden, die zu einem verkürzten Protein führt.

• Die Prävalenz der Schwannomatose lässt sich angesichts der klinischen Ähnlichkeiten mit NF2 und des Fehlens eines zuverlässigen Gentests in allen Fällen nur schwer einschätzen, obwohl vermutet wird, dass sie etwa genauso häufig vorkommt wie NF2.⁹

Symptome der Neurofibromatose (Darstellung)¹⁰

Der wichtigste NF1-assoziierte Tumor ist das Neurofibrom. Zu den klinischen Manifestationen gehören außerdem Knochendysplasie, Lernbehinderungen und ein erhöhtes Risiko für bösartige Erkrankungen.

Zu NF2 gehören Schwannome mehrerer Hirn- und Spinalnerven, insbesondere des Nervus vestibularis, sowie andere Tumore wie Meningeome und Ependymome.

Der Phänotyp der Schwannomatose ist auf multiple Schwannome beschränkt und geht in der Regel mit Schmerzen einher.

Diagnostische Kriterien für NF1⁷

Es gibt Diagnosekriterien für NF1, bei denen mindestens zwei von sieben Kriterien erfüllt sein müssen. Einige dieser Kriterien treten erst im späteren Kindes- oder Jugendalter auf, so dass sich die Bestätigung der Diagnose verzögern kann und die Kinder weiter beobachtet werden sollten:

• Mindestens sechs Café-au-lait-Flecken oder hyperpigmentierte Makulae. Sie müssen bei Kindern unter 10 Jahren mindestens 5 mm und bei Erwachsenen mindestens 15 mm groß sein.

• Achselhöhlen- oder Leistensommersprossen.

• Zwei oder mehr typische Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom.

• Gliom des Sehnervs.

• Zwei oder mehr Irishamartome. Sie werden als Lisch-Knötchen bezeichnet und sind bei der Spaltlampenuntersuchung erkennbar.

• Sphenoiddysplasie oder typische Anomalien der Röhrenknochen wie Arthrose.

• Einen Verwandten ersten Grades mit NF1 zu haben.

• Eine heterozygote pathogene NF1-Variante mit einem Varianten-Allelanteil von 50 % in scheinbar normalem Gewebe, z. B. weißen Blutkörperchen.¹¹

Diagnostische Kriterien für NF2¹²

Die folgenden Diagnosekriterien wurden 2022 für NF2 entwickelt:

Jeder der folgenden Punkte ist ausreichend, um die Diagnose zu stellen:

• Beidseitige vestibuläre Schwannome.

• Eine identische pathogene NF2-Variante (bei Gentests) bei mindestens 2 anatomisch unterschiedlichen NF2-verwandten Tumoren (Schwannom, Meningiom, Ependymom).

Alternativ kann eine Diagnose gestellt werden, wenn 2 Hauptkriterien oder 1 Haupt- und 2 Nebenkriterien der folgenden Kriterien erfüllt sind:

Wichtige Kriterien:

• Ein unilaterales vestibuläres Schwannom.

• Ein Verwandter ersten Grades, außer Geschwistern, mit NF2.

• 2 oder mehr Meningiome.

• Eine pathogene NF2-Variante, die in einem nicht betroffenen Gewebe, wie z. B. Blut, identifiziert wurde.

Geringfügige Kriterien:

• Ein Ependymom, Meningiom oder Schwannom. (Diese können mehr als einmal gezählt werden, z. B. zählen zwei verschiedene Schwannome als 2 Nebenkriterien - beachten Sie jedoch, dass 2 Meningome als Hauptkriterium zählen).

• A juvenile subcapsular or cortical cataract, retinal hamartoma, epiretinal membrane in a person aged < 40 years.

Diagnostische Kriterien für Schwannomatose¹²

Derzeit kann die Diagnose auf molekularer oder klinischer Basis gestellt werden. Klinisch sind die Kriterien:

• Mindestens 2 oder mehr Läsionen in der Bildgebung, die mit nichtintradermalen Schwannomen vereinbar sind, und:

• Pathologische Bestätigung von mindestens 1 Schwannom oder Hybrid-Nervenscheidentumor.

Genetische Kriterien beruhen auf dem Vorhandensein bekannter pathogener Genvarianten in 2 oder mehr Schwannomen oder hybriden Nervenscheidentumoren oder dem Vorhandensein einer pathogenen Genvariante in einem Schwannom oder hybriden Nervenscheidentumor und auch in einem nicht betroffenen Gewebe, wie z. B. Blut.

Dermale Merkmale

• Café-au-lait-Flecken sind häufig der erste Befund bei NF1. Sie können bei der Geburt vorhanden sein oder mit der Zeit auftreten. In der Regel nehmen sie im Laufe der Kindheit an Größe und Anzahl zu. 1-2 Café-au-lait-Flecken treten bei 10 % der Allgemeinbevölkerung auf. Kinder mit 3-5 Café-au-lait-Flecken, aber ohne andere Anzeichen von NF1, sollten weiter beobachtet werden, da sie möglicherweise Mosaik-NF1 oder NF2 haben.

• Achsel- oder Leistensommersprossen sind bei der Geburt selten, treten aber im Laufe der Kindheit und Jugend auf.

• Café-au-lait-Flecken und Hautfaltensommersprossen verursachen in der Regel keine Komplikationen; einige Patienten fühlen sich jedoch durch das Erscheinungsbild dieser Pigmentierung gestört und können durch eine Beratung zur Camouflage der Haut unterstützt werden. Es gibt keine Belege für den routinemäßigen Einsatz von Laserbehandlungen bei Café-au-lait-Flecken.

• Hypopigmentierte Flecken können bei NF1 mit Café-au-lait-Flecken koexistieren und sind in einer ähnlichen Verteilung zu finden.

• Eine Urticaria pigmentosa kann bei einer kleinen Gruppe von Säuglingen auftreten. Es handelt sich um eine Ansammlung von Mastzellen in der Dermis.

• Naevus anaemicus und gutartige Kirschangiome (Campbell de Morgan-Flecken) werden bei NF1 häufiger beobachtet als in der Allgemeinbevölkerung.

• Juvenile Xanthogranulome sind gutartige orangefarbene Papeln, die vorübergehend bei 1 % der Kleinkinder an Kopf und Rumpf auftreten. Die Vermutung eines erhöhten Risikos für chronische myeloische Leukämie bei Kindern mit NF1 und Xanthogranulomen hat sich nicht bestätigt, und hämatologische Routinetests werden bei dieser Gruppe nicht empfohlen.

Neurofibrome

• Sie können sich in der Haut oder im subkutanen Gewebe befinden. Tiefe Läsionen müssen unter Umständen ertastet werden, aber kutane Läsionen können zunächst als kleine Papeln am Rumpf, an den Extremitäten, auf der Kopfhaut oder im Gesicht auftreten.

• Kutane Neurofibrome treten bei der Mehrheit der NF1-Patienten auf, sind in der frühen Kindheit selten, entwickeln sich aber in der Regel im späten Teenageralter oder Anfang der Zwanziger. In der Pubertät oder während der Schwangerschaft kann es zu einer Zunahme der Anzahl und einem Wachstum der bestehenden Läsionen kommen.

• Kutane Neurofibrome scheinen sich selten bösartig zu entwickeln. Sie können sich jedoch in der Kleidung verfangen und/oder kosmetische Unannehmlichkeiten, Stechen oder Juckreiz verursachen.

• Subkutane Neurofibrome können berührungsempfindlich sein und ein Kribbeln in der Verteilung des betroffenen Nervs verursachen. Gelegentlich kommt es zu bösartigen Veränderungen: Bei raschem Wachstum sollte ein Spezialist aufgesucht werden, da die Entfernung zu Nervenschäden führen kann.

• Plexiforme Neurofibrome haben ein malignes Potenzial.⁶ Bei plexiformen Neurofibromen besteht ein Risiko von 8 bis 13 %, dass sie sich zu bösartigen peripheren Nervenscheidentumoren entwickeln. Dieser Verdacht sollte geäußert werden, wenn die Schmerzen länger als einen Monat andauern, neue neurologische Defizite auftreten, sich das Neurofibrom von weich zu hart verändert oder schnell an Größe zunimmt. Diese bösartigen Tumore werden mit einer großflächigen lokalen Exzision behandelt. Es hat sich gezeigt, dass Imatinib die Größe von plexiformen Neurofibromen verringert.

• Bei NF2 kann eine sensomotorische Polyneuropathie auftreten und es können Tumore entlang der relevanten peripheren Nerven erkennbar sein.

Okuläre Probleme

• Tumore des Sehnervs (Gliome) treten bei etwa 15 % der Kinder mit NF1 auf.¹³

• Sie sind oft asymptomatisch, aber im Laufe der Zeit können die Tumoren zu Sehschärfeverlust, abnormalem Farbensehen, Gesichtsfeldausfall, Schielen, Pupillenanomalien, blassem Sehnervenkopf, Proptosis und hypothalamischen Funktionsstörungen führen. Das Risiko ist am höchsten bei Kindern unter 7 Jahren. Kleine Kinder klagen selten über eine frühe Sehbehinderung, und manchmal wird sie erst entdeckt, wenn sie bereits fortgeschritten ist und einen beidseitigen Sehverlust aufweist. Eltern sollten auf mögliche Anzeichen für Probleme achten, z. B. wenn sie kleine Spielsachen nicht aufheben oder sich an Gegenständen stoßen.

• Die häufigste Erscheinungsform sind asymmetrische Gesichtsfeldausfälle. Gliome des Sehnervs verursachen gelegentlich erst bei älteren Kindern oder sogar Erwachsenen Symptome. Sie können sich auch spontan zurückbilden.

• Lisch-Knötchen sind normalerweise nur mit der Spaltlampe zu sehen. Gelegentlich können sie auch durch das Ophthalmoskop sichtbar sein.

• Fleckige Anomalien der Aderhaut und korkenzieherartige Netzhautgefäße werden manchmal bei Patienten mit NF1 beobachtet.

• Bei NF2 kann der posteriore subkapsuläre oder juvenile Katarakt den ZNS-Symptomen vorausgehen. Diese Katarakte können mit der Zeit fortschreiten und die Sehschärfe beeinträchtigen. Einige haben retinale Hamartome oder epiretinale Membranen, die für das Sehvermögen nicht immer von Bedeutung sind.

Skelettprobleme

• Eine Keilbeindysplasie verursacht in der Regel keine Probleme, kann aber eine Herniation durch den Knochendefekt verursachen. Patienten mit plexiformen Neurofibromen des Augenlids oder der Schläfenregion haben häufig eine ipsilaterale Dysplasie des Keilbeines.

• Eine angeborene Pseudarthrose kann bereits bei der Geburt sichtbar sein. Die Verkrümmung des Schienbeins ist die häufigste Form und tritt bei etwa 2 % der Menschen mit NF1 auf. Eine Ausdünnung und Abwinkelung der Röhrenknochen mit Vorwölbung der vorderen Tibia und fortschreitender Deformität kann in der frühen Kindheit auftreten. Eine Beugung des Unterarms ist weniger häufig. Frakturen können spontan oder nach Bagatellverletzungen auftreten, und die NF sollte als Differenzialdiagnose für nicht unfallbedingte Verletzungen in Betracht gezogen werden.

• Der Brustkorb kann asymmetrisch sein, mit Aufweitung oder Vorwölbung der unteren Rippen. Dies betrifft einige Kinder mit NF1, erfordert aber selten eine chirurgische Korrektur.

• Skoliose kann mit oder ohne Kyphose auftreten. Sie kann im Kindes- oder Jugendalter auftreten, wobei heranwachsende Mädchen etwas häufiger betroffen sind als Jungen. Beginnt die Skoliose vor dem 10. Lebensjahr, hat sie eine schlechte Prognose und schreitet wahrscheinlich rasch voran. Skoliosen, die im Jugendalter festgestellt werden, sollten weiter beobachtet werden, erfordern aber mit geringerer Wahrscheinlichkeit einen orthopädischen Eingriff.

• NF1 verursacht eine Störung des Knochenerhalts und eine verringerte Knochenmineraldichte. Achten Sie auf die Möglichkeit einer Osteoporose.

Neurologische Probleme

• Neurologische Komplikationen entstehen durch Tumore und Fehlbildungen, einschließlich einer Aquäduktstenose. Eine Schädeldeformität aufgrund einer Sphenoidflügeldysplasie kann zu pulsierendem Exophthalmus führen.

• Intrakranielle Meningeome werden bei 45-58 % der Menschen mit NF2 diagnostiziert, spinale Meningeome bei etwa 20 %.¹⁴

• Eine schwere Skoliose kann die Wirbelsäule verformen und zu einer Kompression des Rückenmarks und einer Beeinträchtigung der Atmung führen.

• Druck auf periphere und spinalen Nerven sowie auf das Rückenmark hat auch neurologische Folgeerscheinungen.

• Die Epilepsie ist in der Regel mild und tritt nur bei 6-7 % der NF1-Patienten auf.

• Eine Karotisstenose/-okklusion und ein zerebrales Aneurysma können bei NF1 auftreten.

• Den Patienten sollte geraten werden, dringend Hilfe zu suchen, wenn sie akute oder fortschreitende Sensibilitätsstörungen, motorische Defizite und Koordinationsstörungen oder Störungen des Schließmuskels feststellen, die auf eine intrakranielle Läsion oder eine Rückenmarkskompression hinweisen können.

• Kognitive Probleme sind die häufigste neurologische Komplikation und äußern sich in der Regel in einem IQ im niedrigen Durchschnittsbereich. Spezifische Lernprobleme treten bei ein bis zwei Dritteln der Kinder mit NF1 auf. Die Ursache der kognitiven Probleme bei NF ist nicht bekannt. Kinder und Jugendliche mit NF leiden häufiger an einer Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS); die Inzidenz ist hoch und liegt bei etwa 40 %.¹⁵

Kardiovaskuläre Probleme

• Angeborene Herzerkrankungen (Lungenstenose und Bluthochdruck) werden mit NF in Verbindung gebracht.

• Eine Nierenarterienstenose tritt bei etwa 2 % der Menschen mit NF1 auf, so dass die NF bei hypertensiven Kindern, jungen Erwachsenen und schwangeren Frauen sowie bei refraktärem Bluthochdruck bei älteren Menschen und solchen mit einem abdominalen Bruit als Diagnose in Betracht gezogen werden sollte.

• Das Phäochromozytom tritt ebenfalls bei etwa 2 % der NF1-Patienten auf. Etwa 12 % dieser Tumore sind bösartig.

Andere klinische Probleme/Komplikationen können sein:

• Atemwege - Lungenmanifestationen von NF1, zu denen in der Regel bilaterale basale Retikulationen und apikale Bullae und Zysten gehören, werden bei 10-20 % der erwachsenen Patienten berichtet.⁷

• Gastrointestinal (GI) - Blähungen, Schmerzen, Dyspepsie, Blutungen und Verstopfung können auf ein GI-Neurofibrom hinweisen. Karzinoidtumoren können Gesichtsrötung, Durchfall, rechtsseitige Herzläsionen, Teleangiektasien im Gesicht und Bronchokonstriktion hervorrufen. Stromatumoren des Magen-Darm-Trakts werden ebenfalls mit NF1 in Verbindung gebracht und können mit Anämie und Blutungen im Magen-Darm-Trakt einhergehen.

• Psychologisch - die Entstellung und der unvorhersehbare Verlauf der NF können Ängste und Depressionen verursachen. Eltern von Kindern mit NF1 berichten von den tiefgreifenden Auswirkungen der NF auf körperliche, soziale, verhaltensbezogene und emotionale Aspekte ihrer Lebensqualität.¹⁶ Kinder mit NF1 können Schwierigkeiten haben, Freundschaften zu schließen und soziale Fähigkeiten zu entwickeln.¹⁷

• Endokrin - eine vorzeitige Pubertät tritt bei etwa 3 % auf und ist mit Tumoren des Sehnervenchiasmas verbunden.¹⁸

• Geburtshilfe - bei NF1 scheint es ein erhöhtes Risiko für perinatale Komplikationen zu geben, mit einer höheren Totgeburtenrate, intrauterinen Wachstumsbeschränkungen und Kaiserschnittrate. Während der Schwangerschaft können Neurofibrome an Größe und Anzahl zunehmen, und es besteht das Risiko einer Rückenmarkskompression, wenn sich spinale plexiforme Neurofibrome ausbreiten. Gynäkologen sollten auch darauf achten, dass Neurofibrome im Beckenbereich die Entbindung des Kindes nicht behindern.

Diagnose der Neurofibromatose (Untersuchungen)

Hinweis: MRT-Untersuchungen des Gehirns und der Wirbelsäule sowie Routineuntersuchungen des Brustkorbs und des Abdomens zur Erkennung asymptomatischer Tumoren bei NF1 haben keinen Einfluss auf die Behandlung und werden nicht empfohlen.¹⁹

Einfaches Röntgenbild

• Eine Duralektasie ist häufig auf Röntgenbildern der Wirbelsäule zu sehen. Sie kann auf eine zukünftige progressive Skoliose hindeuten.

• Röntgenaufnahmen sind erforderlich, wenn:

  • Möglicherweise gibt es Modellierungsfehler an den langen Knochen oder Rippen.

  • Es besteht die Sorge, dass eine knöcherne Läsion an ein plexiformes Neurofibrom angrenzt.

  • Bei der klinischen Untersuchung wird eine Skoliose festgestellt.

  • Es gibt Knochenschmerzen.

Scannt

Eine CT- oder MRT-Untersuchung kann erforderlich sein:

• Die MRT wird für die diagnostische Bildgebung des Kopfes bevorzugt. Hyperintense Läsionen auf der T2-gewichteten MRT des Gehirns werden wahrscheinlich durch eine aberrante Myelinisierung oder Gliose verursacht und sind pathognomonisch für NF1. Sie treten am häufigsten bei Kindern im Alter von 8 bis 16 Jahren auf, verschwinden aber in der Regel im Erwachsenenalter. Sie werden mit kognitiven Beeinträchtigungen in Verbindung gebracht. Das Vorhandensein dieser Läsionen kann bei der Diagnose von NF1 hilfreich sein, aber eine MRT-Untersuchung unter Narkose ist zu diesem Zweck bei kleinen Kindern nicht gerechtfertigt.¹⁹

• Ziehen Sie CT- oder MRT-Untersuchungen zur Überprüfung der Ventrikelgröße in Betracht, wenn der Kopfumfang eines Säuglings schnell zunimmt. Ein Hydrozephalus ist bei NF1 selten.

• Mit der MRT können die Sehnerven oder das Sehnervenchiasma untersucht werden. Sie ist angezeigt bei Blässe des Sehnervs, Sehveränderungen, Proptose oder vorzeitiger Pubertät.

• Ziehen Sie eine MRT-Untersuchung des Kopfes in Betracht, wenn die Kopfschmerzen im Laufe der Zeit häufiger oder stärker werden. Hirntumore treten bei NF2 häufiger auf als bei NF1.

• Die MRT kann auch zur Beurteilung von Mediastinaltumoren, Rückenmarkstumoren, tiefen plexiformen Neurofibromen, abdominalen und pelvinen Läsionen und Neurofibromen des Plexus brachialis oder des Plexus sacralis nützlich sein.

Elektrophysiologie

• Treten Krampfanfälle auf, ist zur Beurteilung eine Elektroenzephalographie (EEG) erforderlich.

• Die Myelographie ist gelegentlich hilfreich, um die Ausdehnung eines Rückenmarkstumors zu klären, aber im Allgemeinen ist die MRT allein ausreichend.

• Visuell evozierte Potenziale (VEP) können bei der Erkennung von Sehnervengliomen oder der Beurteilung des Tumorverlaufs bei Tumoren der Sehbahn hilfreich sein.

Untersuchung mit der Spaltlampe

Dazu ist in der Regel das Fachwissen eines Augenarztes erforderlich:

• Die Spaltlampenuntersuchung kann bei älteren Kindern und Erwachsenen, die nur ein einziges klinisches Kriterium wie z. B. multiple Café-au-lait-Flecken aufweisen, wichtige diagnostische Informationen liefern.

• Die Häufigkeit der Lisch-Knötchen nimmt mit dem Alter zu. Sie treten bei mehr als 95 % der Menschen mit NF1 auf, die älter als 10 Jahre sind.

• Eine Spaltlampenuntersuchung ist nützlich, um festzustellen, ob die Eltern eines betroffenen Kindes Träger der NF1-Mutation sind, auch wenn keine anderen Merkmale der Krankheit vorliegen.

Genetische Tests

Die Diagnose einer NF wird in der Regel aufgrund klinischer Befunde gestellt, ohne dass ein Gentest erforderlich ist.

Genetische Tests sind vor allem bei Personen sinnvoll, bei denen ein Verdacht auf NF besteht, der sich aber allein aus klinischen Gründen nicht bestätigen lässt.²⁰ Genetische Tests werden durch das häufige Vorhandensein von Mosaizismus (bei dem die pathogene Mutation nur in einigen Zellen und nicht in anderen vorhanden ist) und durch begrenzte Genotyp-Phänotyp-Korrelationen erschwert, was bedeutet, dass die Bestimmung des Genotyps für die Vorhersage des Schweregrads der Erkrankung oder bestimmter Komplikationen nur von begrenztem Nutzen sein kann.²¹

Hörtests

Tests des Gehörs und der vestibulären Funktion sind bei NF2 wichtig.

Differentialdiagnose

Typ 1 oder Typ 2 NF?

• Typ 1 tritt in der Regel im Kindes- oder Jugendalter auf, während Typ 2 in der Regel bei Erwachsenen unter 40 Jahren und meist in den 20er Jahren auftritt.

• Etwa 45 % der Typ-2-Fälle weisen Hörprobleme wie Taubheit und Tinnitus auf, mit oder ohne Gleichgewichtsstörungen oder Gesichtsschwäche aufgrund von Schwannomen des Gleichgewichtsorgans.

• Café-au-lait-Flecken sind das übliche, frühe Merkmal von NF1, aber es gibt selten mehr als sechs Flecken bei NF2. Selten treten axilläre oder inguinale Sommersprossen auf.

• Mehrere subkutane Läsionen können zwischen den beiden nicht unterschieden werden.

• Hintere subkapsuläre linsenförmige Trübungen, selbst im Kindesalter, würden auf NF2 hindeuten, während Lisch-Knötchen die Diagnose von NF1 stellen würden.

Weitere Erkrankungen mit Café-au-lait-Flecken sind:

• McCune-Albright-Syndrom.

• DNA-Reparatur-Syndrome.

• Hereditärer nicht-polypöser Dickdarmkrebs.

Andere Erkrankungen mit pigmentierten Makeln sind:

• Neurokutane Melanose.

• Peutz-Jeghers-Syndrom.

Zu den anderen lokalisierten Überwuchssyndromen gehören:

• Klippel-Trénaunay-Syndrom.

• Proteus-Syndrom.

Behandlung der Neurofibromatose

Bei der Behandlung geht es vor allem darum, den Fortschritt zu überwachen und angemessen einzugreifen, wenn der Tumor Drucksymptome erzeugt oder sich auf eine bösartige Veränderung hinweist.

Verwaltung der Neurofibromatose Typ 1

• Cafe-au-lait-Flecken und Neurofibrome sind gutartig und müssen nicht behandelt werden.

• Bei symptomatischen Läsionen kann eine chirurgische Exzision durchgeführt werden, doch kann es zu einem Rezidiv kommen.

• Plexiforme Neurofibrome, die sich zu bösartigen peripheren Nervenscheidentumoren entwickeln, sollten mit einer großflächigen lokalen Exzision behandelt werden. Es hat sich gezeigt, dass Imatinib die Größe von plexiformen Neurofibromen verringert.

• Die Überwachung auf neurologische Veränderungen und die Überweisung an einen Neurologen sind von entscheidender Bedeutung. Diese Veränderungen können auf eine Tumorentwicklung zurückzuführen sein. Zur Beobachtung der Entwicklung von Optikusgliomen wird eine konsequente augenärztliche Beurteilung empfohlen. Die Chemotherapie ist die Behandlung der Wahl bei Optikusgliomen.

• Es ist wichtig, Kinder auf Lernschwierigkeiten und Verhaltensauffälligkeiten zu beobachten. Eine Beratung kann für die Patienten von Vorteil sein, um sie in Bezug auf das autosomal dominante Vererbungsmuster der Krankheit zu unterstützen.

Verwaltung der Neurofibromatose Typ 2

• Diese Patienten benötigen eine Beurteilung ihres Hörvermögens. Ophthalmologische Untersuchungen, MRT, Audiologie und evozierte Hirnstammpotenziale sind wichtig für die Behandlung dieser Patienten.

• Die Chirurgie ist nach wie vor die erste Wahl bei symptomatischen Tumoren, aber es besteht eine Rückfallquote von 44 %. Eine Bestrahlung ist möglich, birgt aber ein erhöhtes Risiko einer bösartigen Transformation.

• Bevacizumab, ein VEGF-Hemmer, ist ein monoklonaler Antikörper und kann zur medikamentösen Behandlung von Patienten mit Neurofibromatose Typ 2 eingesetzt werden. Es verringerte die Tumorgröße in 53 % der Fälle und verbesserte das Hörvermögen in 57 % der Fälle.⁸

• Bei Patienten mit Verdacht auf Neurofibromatose Typ 2 sollte ein MRT von Kopf und Wirbelsäule durchgeführt werden. Es ist wichtig, dünne Schnitte durch die inneren Gehörgänge zu machen. Eine Behandlung wird durchgeführt, wenn der Tumor auf den Hirnstamm drückt oder einen Hörverlust verhindert.

• Alle Kinder mit unkomplizierter Erkrankung sollten jährlich untersucht werden, idealerweise von einem Kinderarzt in jedem Gebiet, um eine koordinierte Versorgung zu ermöglichen. Junge Erwachsene (16-25 Jahre) müssen über die NF und ihre möglichen Komplikationen aufgeklärt werden, einschließlich einer Fortpflanzungsberatung.

Verwaltung der Schwannomatose¹

• Die derzeitige Behandlung von Schmerzen besteht entweder in einer Operation oder in der Verabreichung von Medikamenten zur Schmerzlinderung.

• Tumoren, die bei Schwannomatose auftreten, sind oft komplizierter als sporadische Schwannome und bedürfen daher einer speziellen Behandlung, um eine erfolgreiche Resektion zu gewährleisten und gleichzeitig das Risiko einer Nervenverletzung zu minimieren.

• Obwohl eine Resektion häufig zu einer dramatischen Verbesserung der Schmerzen führt, ist die Operation zur Schmerzbekämpfung umso weniger wirksam, je mehr Tumore reseziert werden.

• Es gibt vereinzelte Berichte darüber, dass sich eine sekundäre Form von Ganzkörperschmerzen entwickelt, vor allem, wenn ein Patient mehrere Tumorresektionen hinter sich hat.

Älteren Erwachsenen sollte die Möglichkeit geboten werden, jährlich eine Klinik aufzusuchen:

• Erwachsene mit einer schweren Erkrankung sind in diesem Stadium in der Regel bereits identifiziert und benötigen eine lebenslange Überwachung in einer spezialisierten Klinik.

• Menschen mit einer leichten Erkrankung haben ein viel geringeres Risiko für Komplikationen, sollten aber mindestens einmal jährlich ihren Blutdruck kontrollieren lassen und sich bei ungewöhnlichen Symptomen an ihren Hausarzt wenden (der sie gegebenenfalls weiterverweisen kann).

Medikation

Zusätzliche Medikamente können bei sekundären Problemen wie Bluthochdruck, Epilepsie oder ADHS erforderlich sein.

Chirurgie

Neurofibrome

• Neurofibrome, die auf lebenswichtige Strukturen drücken, das Sehen behindern oder schnell wachsen, müssen dringend behandelt werden.

• Plexiforme Neurofibrome können schwierig sein. Sie treten nach der Resektion oft wieder auf, weil es tief im Weichteilgewebe verbliebene Zellreste gibt.

• Neurofibrome auf der Kopfhaut, entlang des Haaransatzes oder um die Taille herum, wo die Kleidung reibt, können Reizungen und Beschwerden verursachen und sind es wert, entfernt zu werden.

• Bei NF2 gibt es einige Erfolge mit Cochlea-Implantaten bei bilateralen Akustikusneurinomen.²²

• Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) hat Selumetinib für die Behandlung von symptomatischen und inoperablen plexiformen Neurofibromen im Zusammenhang mit Neurofibromatose Typ 1 bei Kindern ab 3 Jahren zugelassen.²³

Tumore des Rückenmarks

• Beim Auftreten von neurologischen Symptomen ist sofortige Behandlung erforderlich. Die Resektion von Rückenmarkstumoren ist recht schwierig, kann aber notwendig sein, um eine fortschreitende Querschnittslähmung oder Tetraplegie zu verhindern.

• Bei einigen Patienten kann ein chirurgischer Eingriff zwar keine Heilung bewirken, aber eine wertvolle Linderung der Beschwerden.

Orthopädische Chirurgie

• Eine rasch fortschreitende Skoliose oder schwere Knochendefekte müssen dringend behandelt werden.

• Eine frühzeitige Überweisung zur Behandlung von Skoliose führt zu den besten Ergebnissen.

• Defekte an den langen Knochen können eine Amputation erforderlich machen, aber durch modische Versteifungs- und Gusstechniken konnte diese Notwendigkeit verringert werden.

Gefäßchirurgie

• Die perkutane transluminale Nierenarterienangioplastie (PTRAA) kann bei der Behandlung einiger Nierenarterienverengungen aufgrund fibromuskulärer Dysplasie wirksam sein.

• In anderen Fällen kann eine chirurgische Reparatur und Anastomose der Nierenarterie erforderlich sein.

Komplikationen der Neurofibromatose

• Menschen mit NF haben ein erhöhtes Risiko für Hirntumore, Leukämie und andere bösartige Erkrankungen der Neuralleiste, einschließlich Neurofibrosarkome.²⁴

• Hirntumore sind bei NF2 etwas häufiger anzutreffen.

• Gelegentlich kommt es bei NF1, nicht aber bei NF2, zu einer bösartigen Veränderung von peripheren Nervenscheidentumoren.

• Bösartige periphere Nervenscheidentumore sind die wichtigste Weichteilerkrankung im Zusammenhang mit NF1. Es ist bekannt, dass diese Tumore sehr häufig auftreten und zu einem schlechten Überleben führen.²⁵

Prognose

• Insbesondere Typ 1 ist in seiner Ausprägung so vielfältig, dass es schwierig ist, den Ausgang vorherzusagen, da der Phänotyp selbst innerhalb der betroffenen Familien so unterschiedlich ist.

• Die meisten Menschen mit NF1 führen ein relativ langes und gesundes Leben, aber die Krankheit verringert die Lebenserwartung.²⁶

• NF2 hat im Allgemeinen eine schlechtere Prognose. Ein Großteil der Morbidität bei diesen Tumoren resultiert aus ihrer Behandlung. Eine frühzeitige Erkennung und sofortige Behandlung von Komplikationen kann die Gesamtmorbidität und Mortalität verringern.

Prävention der Neurofibromatose¹⁹

Das Risiko, dass ein Betroffener mit NF1 oder NF2 die Krankheit auf sein Kind überträgt, liegt bei 50 %, doch lässt sich damit der Schweregrad einer Erbkrankheit nicht vorhersagen. Berücksichtigt man die Komplikationen, die bei NF1 zu lebenslanger Morbidität oder früher Sterblichkeit führen, liegt das Risiko, ein schwer betroffenes Kind zu bekommen, bei etwa 1 zu 12.

Wenn die Eltern das erste erkrankte Kind in einer Familie bekommen haben, sollten beide Eltern auf Hautstigmata oder Lisch-Knötchen untersucht werden. Es könnte sich herausstellen, dass sie eine segmentale oder mosaikartige Form der NF haben und somit das Risiko besteht, ein weiteres betroffenes Kind zu bekommen. Wenn es keine klinischen Anzeichen gibt, ist die Erkrankung des betroffenen Kindes durch eine De-novo-Mutation entstanden, und das Risiko für die Eltern, ein weiteres Kind mit NF1 zu bekommen, ist äußerst gering (weniger als 1 %).

Die NF1-Genmutation kann heute in 85-95 % der Fälle nachgewiesen werden. Pränatale Tests sind möglich, indem fetale DNA aus Chorionzottenproben oder aus der Fruchtwasseruntersuchung entnommen wird. Viele wollen keine pränatale Untersuchung, da der Schweregrad der Erkrankung nicht bestimmt werden kann. Eine genetische Präimplantationsdiagnostik ist ebenfalls möglich. Eine genetische Beratung vor der Empfängnis sollte bei allen Personen mit NF angeraten werden.