Hyperparathyreoidismus

Was ist Hyperparathyreoidismus?

Hyperparathyreoidismus (HPT) ist die Folge einer übermäßigen Sekretion von Parathormon (PTH).¹ PTH wird von den vier Nebenschilddrüsen ausgeschüttet, die sich im Nacken hinter der Schilddrüse befinden. Das Nebenschilddrüsenhormon reguliert den Kalzium- und Phosphatspiegel im Serum und spielt auch eine Rolle im Knochenstoffwechsel. Ein hoher PTH-Spiegel lässt den Kalziumspiegel im Serum ansteigen und den Phosphatspiegel im Serum sinken.

Hyperparathyreoidismus kann sein:

• Primär - eine Nebenschilddrüse (oder mehrere) produziert überschüssiges PTH. Dies kann asymptomatisch sein.

• Sekundär - aufgrund von Nieren-, Leber- oder Darmerkrankungen kommt es zu einer erhöhten PTH-Sekretion als Reaktion auf einen niedrigen Kalziumspiegel.

• Tertiär - es besteht eine autonome PTH-Sekretion, in der Regel aufgrund einer chronischen Nierenerkrankung (CKD).

Eine Erinnerung an die Kalzium- und Phosphathomöostase

• Die Aufrechterhaltung eines normalen Kalziumspiegels im Serum erfordert die Regulierung des Kalziumflusses zwischen Darm, Nieren und Knochen.

• Calcium selbst, PTH und 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol) spielen alle eine Rolle bei der Calciumregulierung.

• Calcitonin (von den C-Zellen der Schilddrüse produziert) kann ebenfalls die Kalziumhomöostase beeinflussen. Es hemmt die Osteoklastenaktivität und verringert die Freisetzung von Kalzium und Phosphat aus den Knochen.¹

• Nebenschilddrüsenhormon:
  

  • Steigert die Freisetzung von Kalzium aus der Knochenmatrix.

  • Erhöht die Kalziumrückresorption in der Niere.

  • Erhöht die Phosphatausscheidung.

  • Erhöht die renale Produktion von 1,25-Dihydroxyvitamin D3, das die intestinale Absorption von Kalzium erhöht.

• Hohe Konzentrationen von Serumkalzium hemmen die PTH-Sekretion, während niedrige Konzentrationen sie stimulieren.

Primärer Hyperparathyreoidismus

Epidemiologie²

• Der primäre Hyperparathyreoidismus (PHPT) ist die dritthäufigste endokrine Störung.

• Es ist bekannt, dass etwa 1 bis 4 Personen pro 1.000 Menschen an dieser Krankheit leiden. Bei Frauen ist die Wahrscheinlichkeit, an primärem Hyperparathyreoidismus zu erkranken, doppelt so hoch wie bei Männern. Die Krankheit kann in jedem Alter auftreten, wird aber bei Frauen im Vereinigten Königreich am häufigsten im Alter zwischen 50 und 60 Jahren diagnostiziert.

• Es gibt erhebliche geografische und rassische Unterschiede. In den USA wird die Inzidenz auf durchschnittlich 66 pro 100.000 Personenjahre bei Frauen und 13 bis 36 pro 100.000 Personenjahre bei Männern geschätzt.³

Primärer Hyperparathyreoidismus Ursachen⁴

• Überschüssiges PTH wird von einer oder mehreren der Nebenschilddrüsen produziert, und zwar aufgrund von:
  

  • Ein einzelnes Adenom der Nebenschilddrüse (85 % der Fälle).

  • Hyperplasie der Nebenschilddrüse (10-12%).

  • Doppelte Adenome (4-5%).

  • Karzinom der Nebenschilddrüse (weniger als 1 %).

• Die Ätiologie von Adenomen oder Hyperplasien ist weitgehend unbekannt.

• Es kann ein Zusammenhang mit ionisierender Strahlung bestehen.¹

• Familiäre Fälle können im Rahmen des Syndroms der multiplen endokrinen Neoplasien (MEN 1 oder MEN 2a), des Hyperparathyroid-Jaw Tumor-Syndroms (HPT-JT) oder des familiären isolierten Hyperparathyreoidismus (FIHPT) auftreten.

Präsentation¹

Die klinischen Merkmale sind darauf zurückzuführen:

• Übermäßige Kalziumresorption aus den Knochen:
  

  • Osteopenie und Osteoporose, die sich als Knochenschmerzen und pathologische Frakturen äußern.

  • Osteitis fibrosa cystica kann in schweren Fällen auftreten. Sie äußert sich in einer subperiostalen Resorption der distalen Phalangen, einer Verjüngung der distalen Schlüsselbeine, einem "Salz-und-Pfeffer"-Erscheinungsbild des Schädels und braunen Tumoren an den langen Knochen.

• Übermäßige Kalziumausscheidung über die Nieren:
  

  • Nierensteine (die häufigste Form).

• Hyperkalzämie:

  • Muskelschwäche, proximale Myopathie, Müdigkeit.

  • Anorexie, Übelkeit und Erbrechen, Verstopfung, Bauchschmerzen, Magengeschwüre (Hyperkalzämie kann die Magensäuresekretion erhöhen), akute Pankreatitis.

  • Polyurie, Polydipsie, Dehydratation.

  • Nierenkoliken, Hämaturie, Bluthochdruck.

  • Eine lang anhaltende Hyperkalzämie verursacht eine Hornhautverkalkung, die in der Regel asymptomatisch ist.

  • Neuropsychiatrische Symptome sind besonders häufig und können Depressionen, Demenz, Verwirrung, Konzentrationsschwierigkeiten und Gedächtnisstörungen umfassen.

  • Bluthochdruck, verkürztes QT-Intervall im EKG und Herzrhythmusstörungen (selten).

  • Schwere Fälle können zu Koma und Tod führen.

Differentialdiagnose

• Familiäre benigne (hypocalciurische) Hyperkalzämie (FBHH) - zeigt sich mit Hyperkalzämie und mäßig erhöhtem oder normalem PTH. Autosomal dominanter Erbgang. Ein Gendefekt führt zu einer unangemessenen Sekretion von PTH bei hohen Serumkalziumspiegeln. Eine Parathyreoidektomie ist unwirksam.¹

• Lithium-induzierte Hyperkalzämie.

• Tertiäre HPT.

• Andere Ursachen für Hyperkalzämie, insbesondere Malignität; andere Ursachen sind Thyreotoxikose, Sarkoidose, Paget-Krankheit der Knochen und Addison-Krankheit.

Nachforschungen²

PHPT ist in vielen Studien die häufigste Ursache für Hyperkalzämie.¹

Es gibt auch Hinweise darauf, dass erhöhte PTH-Werte zurückgehen können, wenn niedrige 25(OH)D-Werte korrigiert werden. Siehe auch "Sekundärer Hyperparathyreoidismus", unten.

Untersuchungen in der Primärversorgung
Albumin-bereinigtes Serumkalzium

• Messen Sie das Albumin-angepasste Serumkalzium bei Personen mit einem der folgenden Merkmale, die auf primären Hyperparathyreoidismus hindeuten könnten:

  • Symptome einer Hyperkalzämie - z. B. Durst, häufiges oder übermäßiges Wasserlassen oder Verstopfung.

  • Osteoporose oder eine frühere Fragilitätsfraktur.

  • Ein Nierenstein.

  • Ein zufälliger Befund von erhöhtem Albumin-bereinigtem Serumkalzium (2,6 mmol/L oder mehr).

• Erwägen Sie die Messung des Albumin-angepassten Serumkalziums bei Menschen mit chronischen, nicht differenzierten Symptomen.

• Messen Sie bei der Untersuchung auf primären Hyperparathyreoidismus kein ionisiertes Kalzium.

• Wiederholen Sie die Messung des Albumin-angepassten Serumkalziums mindestens einmal, wenn die erste Messung entweder:

  • 2,6 mmol/L oder mehr; oder

  • 2,5 mmol/L oder mehr und Merkmale eines primären Hyperparathyreoidismus vorhanden sind.

Die Entscheidung, weitere Messungen vorzunehmen, sollte auf der Grundlage des Albumin-bereinigten Serumkalziumspiegels und der Symptome der Person getroffen werden.

Nebenschilddrüsenhormon

• Messen Sie das Parathormon (PTH) bei Personen, deren Albumin-bereinigter Serumkalziumspiegel entweder:

  • 2,6 mmol/L oder mehr bei mindestens zwei verschiedenen Gelegenheiten; oder

  • 2,5 mmol/L oder darüber bei mindestens zwei verschiedenen Gelegenheiten und es besteht der Verdacht auf primären Hyperparathyreoidismus.

• Verwenden Sie bei der PTH-Messung eine Stichprobe und führen Sie gleichzeitig eine Messung des Albumin-angepassten Serumkalziumspiegels durch.

• Wiederholen Sie die PTH-Messung in der Primärversorgung nicht routinemäßig.

• Lassen Sie sich von einem Spezialisten für primären Hyperparathyreoidismus beraten, wenn die PTH-Messung der Person entweder:

  • über der Mitte des Referenzbereichs liegt und der Verdacht auf primären Hyperparathyreoidismus besteht; oder

  • Unter der Mitte des Referenzbereichs mit einem gleichzeitigen Albumin-bereinigten Serum-Calciumspiegel von 2,6 mmol/L oder darüber.

• Bieten Sie keine weiteren Untersuchungen für primären Hyperparathyreoidismus an, wenn:

  • Der PTH-Wert der Person liegt innerhalb des Referenzbereichs, aber unter dem Mittelpunkt des Referenzbereichs; und

  • Ihr gleichzeitiger Albumin-bereinigter Serumkalziumspiegel liegt unter 2,6 mmol/L.

• Suchen Sie nach alternativen Diagnosen, einschließlich Malignität, wenn der PTH-Wert der Person unter der unteren Grenze des Referenzbereichs liegt.

Untersuchungen in der Sekundärversorgung
Vitamin D messen

• Messen Sie Vitamin D bei Menschen mit einer wahrscheinlichen Diagnose von primärem Hyperparathyreoidismus. Bieten Sie bei Bedarf Vitamin-D-Präparate an.

• Eine familiäre hypocalciurische Hyperkalzämie ausschließen.

• Um den primären Hyperparathyreoidismus von der familiären hypocalciurischen Hyperkalzämie zu unterscheiden, messen Sie die Kalziumausscheidung im Urin mit einem der folgenden Tests:

  • 24-Stunden-Kalziumausscheidung im Urin.

  • Zufälliges Verhältnis der renalen Kalzium-/Kreatininausscheidung.

  • Zufälliges Kalzium/Kreatinin-Clearance-Verhältnis.

Bewertung nach der Diagnose

• Beurteilung von Symptomen und Komorbiditäten

• Messung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) oder des Serumkreatinins.

• Führen Sie eine Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA) der Lendenwirbelsäule, des distalen Radius und der Hüfte durch.

• Führen Sie eine Ultraschalluntersuchung der Nierenkanäle durch.

Behandlung

Leichte, asymptomatische Krankheit⁵

• Bei Patienten mit leicht erhöhten Kalziumwerten und nahezu normalem Nieren- und Knochenstatus kann eine Überwachung durchgeführt werden.⁶

• Alle Patienten sollten eine ausreichende Versorgung mit Vitamin D haben, wobei ein Mindestserumspiegel von 25(OH)D >20 ng/dL anzustreben ist. 800 bis 1000 IE sind eine sinnvolle Anfangsdosis.

• Bei diesen Patienten kann die Behandlung über einen langen Zeitraum fortgesetzt werden, ohne dass sich die Knochenmineraldichte verschlechtert.

• Es kann jedoch zu einem Fortschreiten der Erkrankung kommen: Nach 15 Jahren weist ein Drittel der Patienten offensichtliche Merkmale einer HPT auf, wie Nierensteine, eine sich verschlimmernde Hyperkalzämie und eine verminderte Knochendichte.

• Achten Sie auf offensichtliche Anzeichen und Symptome einer PHPT. Es gibt jedoch eine Kontroverse darüber, was als "asymptomatisch" gilt, da die Symptome einer PHPT unspezifisch und subtil sein können, wie z. B. Müdigkeit, Schwäche und Muskelschmerzen.⁷

• Überprüfen Sie alle sechs Monate den Serumkreatininwert und den Kalziumspiegel.

• Eine DXA-Untersuchung an drei Stellen sollte ebenfalls alle 1-2 Jahre durchgeführt werden.

• Vermeiden Sie Dehydrierung (raten Sie zu einer hohen Flüssigkeitszufuhr).

• Vermeiden Sie Thiazid-Diuretika.

• Es gibt keine Empfehlung, die Kalziumzufuhr zu begrenzen.

Chirurgische Behandlung⁵

• Eine Operation der Nebenschilddrüsen ist die einzige Möglichkeit zur Heilung.

• Bei den meisten symptomatischen Patienten wird eine Operation der Nebenschilddrüse vorgeschlagen, um die abnorme(n) Nebenschilddrüse(n) zu entfernen.¹ Bei einer Hyperplasie von 4 Drüsen wird eine (subtotale) Parathyreoidektomie von 3,5 Drüsen durchgeführt.

• Die Leitlinien für die Behandlung von PHPT empfehlen eine Operation, wenn:

  • Das Alter liegt unter 50 Jahren.

  • Der um das Serumalbumin bereinigte Kalziumwert liegt um mehr als 0,25 mmol/L (1 mg/dL) über der oberen Grenze des Normalwerts (lokale Laborreferenz).

  • Creatinine clearance is <60 ml/minute.

  • Es hat sich ein Nierenstein entwickelt, entweder klinisch oder durch Bildgebung.

  • Der T-Score der Knochenmineraldichte beträgt weniger als -2,5 (an irgendeiner Stelle) oder es liegt eine signifikante Abnahme der Knochenmassendichte vor.

  • Es liegt eine Wirbelfraktur vor.

• Auch der Wunsch des Patienten ist eine angemessene Indikation, insbesondere wenn eine Nachuntersuchung unwahrscheinlich ist.

• Es gibt zwar subtile Hinweise darauf, dass bei Patienten mit PHPT kardiovaskuläre Funktionsstörungen auftreten können, aber es gibt keine Belege dafür, dass eine Operation bei PHPT kardiovaskuläre Endpunkte beeinflusst.

• Die minimalinvasive Parathyreoidektomie in Kombination mit präoperativen Lokalisierungsuntersuchungen wird zunehmend eingesetzt. Zu diesen Untersuchungen gehören Ultraschall, MRT, axiale Computertomographie und ^{Technetium-99m-Tc-markiertes} Sestamibi-Einzelphotonen-Emissions-CT. Für die Diagnose des PHPT spielen sie jedoch keine Rolle.⁷

• Operationen an den Nebenschilddrüsen sollten nur von sehr erfahrenen Chirurgen durchgeführt werden.

• Die intraoperative Messung des PTH-Spiegels kann ebenfalls Aufschluss darüber geben, ob die abnorme(n) Drüse(n) entfernt wurde(n). Der PTH-Wert sinkt innerhalb von 10-15 Minuten nach der Entfernung des überfunktionierten Nebenschilddrüsengewebes um 50 %.

Medizinische Behandlung²

Die medikamentöse Behandlung wird bei denjenigen angewandt, die sich gegen eine Operation der Nebenschilddrüse entscheiden oder die die Kriterien für eine Operation nicht erfüllen.⁸

• Die Behandlung des Parathyreoidismus zielt darauf ab, die Knochenmineraldichte zu verbessern und eine Kalziumhomöostase zu erreichen.

• Calcinet:

  für Menschen mit primärem Hyperparathyreoidismus in Betracht ziehen, wenn eine Operation erfolglos war (Off-Label), ungeeignet ist oder abgelehnt wurde und ihr Albumin-angepasstes Serumkalzium entweder:

• • 2,85 mmol/L oder mehr mit Symptomen einer Hyperkalziämie; oder

  • 3,0 mmol/L oder mehr mit oder ohne Symptome einer Hyperkalziämie.

• Liegt der anfängliche albuminbereinigte Serumkalziumspiegel bei 2,85 mmol/l oder darüber und bestehen Symptome einer Hyperkalzämie, sollte die Entscheidung, ob die Behandlung mit Cinacalcet fortgesetzt werden soll, davon abhängen, wie gut die Symptome gelindert werden.

• Liegt der anfängliche Albumin-bereinigte Serumkalziumspiegel bei 3,0 mmol/l oder darüber, sollte die Entscheidung, ob die Behandlung mit Cinacalcet fortgesetzt werden soll, davon abhängig gemacht werden, wie gut es die Symptome oder den Albumin-bereinigten Serumkalziumspiegel reduziert.

• Ziehen Sie ein Bisphosphonat in Betracht, um das Frakturrisiko bei Menschen mit primärem Hyperparathyreoidismus und erhöhtem Frakturrisiko zu senken.

• Bieten Sie keine Bisphosphonate bei chronischer Hyperkalzämie bei primärem Hyperparathyreoidismus an.

Komplikationen nach der Operation

Dazu gehören:

• Hypokalzämie - aufgrund des "hungrigen Knochensyndroms". Kalzium und Phosphor werden schnell in den Knochen abgelagert. Es kommt zu Hypoparathyreoidismus und vorübergehender, manchmal schwerer Hypokalzämie, bis die normalen Drüsen ihre Empfindlichkeit wiedererlangen. Bleibt der Hypoparathyreoidismus bestehen, sind Kalzium- und Vitamin-D-Präparate erforderlich.

• Verletzung des rezidivierenden Kehlkopfnervs - dieser Verdacht besteht, wenn der Patient postoperativ erneut Heiserkeit entwickelt. Eine sofortige Laryngoskopie ist angezeigt.

• Hämatombildung - wenn diese im prä-trachealen Raum auftritt, ist eine dringende Evakuierung erforderlich, bevor es zu einer Atemwegsobstruktion kommt.

Ergebnis nach der Operation⁵

• Eine erfolgreiche Nebenschilddrüsenoperation führt zu einer verbesserten Knochendichte, einer geringeren Häufigkeit von Knochenbrüchen und einer geringeren Anzahl von Nierensteinen bei denjenigen, die bereits zuvor an solchen Steinen gelitten haben.

• Bei einigen neurokognitiven Symptomen kann es zu Verbesserungen kommen, was jedoch nicht durch kontrollierte Studien bestätigt wurde.

Sekundärer Hyperparathyreoidismus

Sekundärer Hyperparathyreoidismus verursacht

• Sekundärer Hyperparathyreoidismus (SHPT) tritt am häufigsten im Zusammenhang mit chronischen Nierenerkrankungen (CKD) auf.

• Die Nebenschilddrüsen werden nach langfristiger Stimulation als Reaktion auf eine chronische Hypokalzämie hyperplastisch.

• Ein sekundärer Hyperparathyreoidismus tritt bei fast allen Patienten mit dialyseabhängiger CKD auf. Die meisten Patienten mit CKD im Stadium 5 entwickeln einen SHPT.

• Mehrere Studien haben belegt, dass die PTH-Werte bei CKD (Stadien 3 und 4) erhöht sind, bevor es zu Veränderungen bei Kalzium und Phosphat kommt.⁹

• Ein sekundärer Hyperparathyreoidismus kann jedoch bei jeder Erkrankung auftreten, die mit einer chronischen Hypokalzämie einhergeht, z. B. bei Vitamin-D-Mangel oder Malabsorption.

Spezifische Einzelheiten über Vitamin-D-Mangel, CKD und deren Behandlung sowie gastrointestinale Malabsorption finden Sie in den separaten Artikeln über Vitamin-D-Mangel einschließlich Osteomalazie und Rachitis, chronische Nierenerkrankung (CKD) und gastrointestinale Malabsorption.

Präsentation

• Fast alle Patienten mit CKD haben in gewissem Maße eine SHPT, so dass das klinische Erscheinungsbild oft das einer Nierenerkrankung ist.

• SHPT verursacht bei CKD-Patienten skelettbezogene und kardiovaskuläre Komplikationen.¹⁰

• Wenn SHPT auf einen Vitamin-D-Mangel zurückzuführen ist, sind die Symptome hauptsächlich auf den Vitaminmangel zurückzuführen (z. B. Osteomalazie mit erhöhtem Frakturrisiko, Myopathie usw.).

• Bei schwerer SHPT können Knochenschmerzen auftreten.

• Der Kalziumspiegel ist niedrig-normal; daher fehlen die Symptome der Hyperkalzämie, die bei PHPT auftreten.

Nachforschungen

• Feststellungen:
  

  • Niedrig-normales Kalzium.

  • Erhöhtes PTH.

  • Die Phosphatwerte hängen von der Ätiologie ab (z. B. hoch bei Nierenerkrankungen, niedrig bei Vitamin-D-Mangel).

• Die Radiologie kann Anzeichen für Knochenerkrankungen sowie Gefäß- und Viszeralverkalkung zeigen.

Behandlung

• Die medizinische Behandlung ist der Hauptpfeiler der Behandlung.

• Die zugrundeliegende Erkrankung muss behandelt werden, z. B. durch die Behebung eines Vitamin-D-Mangels.

• Die Behandlung von CKD umfasst:
  

  • Kalziumergänzung.

  • Behebung des Vitamin-D-Mangels.

  • Phosphatrestriktion ± Phosphatbindemittel.

  • Vitamin-D-Analoga.

  • Kalzimimetika (z. B. Cinacalcet) können ebenfalls hilfreich sein.

• Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) empfiehlt den Einsatz von Cinacalcet nur für Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, deren SHPT auf andere Behandlungen nicht anspricht und bei denen eine Operation nicht in Frage kommt.¹¹

• Studien deuten darauf hin, dass ein frühzeitiges Eingreifen in den Stadien 3 und 4 der CKD den PTH-Spiegel korrigieren und eine Nierenknochenerkrankung verhindern, kardiovaskuläre Komplikationen verringern und das Überleben der Patienten verlängern könnte.⁹

• In schweren Fällen, die auf eine medikamentöse Behandlung nicht ansprechen, kann eine Parathyreoidektomie erwogen werden.

• Nach einer Parathyreoidektomie besteht ein Risiko von 10 % für ein Wiederauftreten oder Fortbestehen der Erkrankung.

Tertiärer Hyperparathyreoidismus

Verursacht

• Der tertiäre Hyperparathyreoidismus (THPT) tritt in der Regel nach einem lang anhaltenden SHPT auf.

• Die Drüsen machen sich selbstständig und produzieren auch nach Behebung der Ursache der Hypokalzämie einen PTH-Überschuss.

• Dies führt zu einer Hyperkalzämie.

• Eine langjährige Nierenerkrankung ist die häufigste Ursache.¹

• Sie kann auch nach einer Nierentransplantation bestehen bleiben.

Präsentation

• Die Symptome und Anzeichen sind auf eine Hyperkalzämie zurückzuführen, so dass das Erscheinungsbild ähnlich wie bei einer PHPT sein kann.

• Es bestehen erhebliche Gesundheitsrisiken, insbesondere für die Knochendichte und das Herz-Kreislauf-System.

Nachforschungen

• Feststellungen:
  

  • Erhöhtes Kalzium.

  • Erhöhtes PTH.

  • Phosphat oft erhöht.

Behandlung

• Cinacalcet kann bei THPT eingesetzt werden.¹²

• Die empfohlene Behandlung ist die totale oder subtotale Parathyreoidektomie.¹³

• Auch die Autotransplantation von Nebenschilddrüsengewebe an einer leicht zugänglichen Stelle, z. B. am Unterarm, wird häufig durchgeführt.¹

Ziehen Sie ein Bisphosphonat in Betracht, um das Frakturrisiko bei Menschen mit primärem Hyperparathyreoidismus und erhöhtem Frakturrisiko zu senken.

1.5.5Bisphosphonate dürfen bei chronischer Hyperkalzämie bei primärem Hyperparathyreoidismus nicht angeboten werden.