Phäochromozytom

Was ist ein Phäochromozytom?

Ein Phäochromozytom (PCC) ist ein seltener Tumor, der Katecholamine absondert. Er geht von Chromaffinzellen aus, die sich in der Regel im Nebennierenmark befinden; gelegentlich treten jedoch auch extra-adrenale Phäochromozytome oder Paragangliome (PGL) auf.¹ Viele - aber nicht alle - Autoren definieren Phäochromozytome als aus dem Nebennierenmark stammend, und wenn der Tumor ähnlich ist, aber anderswo lokalisiert ist, wird er als Paragangliom bezeichnet.

Subklinische Phäochromozytome werden häufig als Zufallsbefunde bei radiologischen Untersuchungen oder beim Routine-Screening auf Phäochromozytome bei Trägern von Mutationen entdeckt.²

Die übermäßige Produktion von Katecholaminen kann zu lebensbedrohlichem Bluthochdruck oder Herzrhythmusstörungen führen. Nicht diagnostizierte Phäochromozytome, ob subklinisch oder nicht und selbst wenn sie biologisch gutartig sind, können nach abrupter Freisetzung von Katecholaminen äußerst schädliche Folgen oder sogar den Tod verursachen.²

Bis zu einem Drittel aller symptomatischen Phäochromozytome oder Paragangliome sind auf Keimbahnmutationen in einem der sechs Gene zurückzuführen, die die multiple endokrine Neoplasie (MEN) Typ 2, die von-Hippel-Lindau-Krankheit (VHL), die Neurofibromatose Typ 1 und die Paragangliom-Syndrome Typ 1, 3 und 4 definieren.³

Etwa 10 % aller Phäochromozytome und Paragangliome sind metastasiert, wobei das Metastasierungspotenzial von PGLs im Vergleich zu PCCs höher ist.⁴

Hintergrund

Der Name ist griechischen Ursprungs. Phios bedeutet düster, chroma bedeutet Farbe und cytoma bedeutet Tumor. Dies bezieht sich auf die Farbe der Tumorzellen, wenn sie mit Chromsalzen angefärbt werden.

Ein normales Nebennierenmark sezerniert Adrenalin (Epinephrin) als Reaktion auf neuronale Steuerung, während die Tumoren nicht innerviert sind und der Stimulus für die Sekretion unbekannt ist. Sie können ständig oder intermittierend sezernieren. Der familiäre Typ neigt dazu, hauptsächlich Noradrenalin (Noradrenalin) zu produzieren, während der sporadische Typ hauptsächlich Adrenalin (Epinephrin) produziert. Auch Dopamin kann produziert werden.

Phäochromozytom Epidemiologie⁵

• Phäochromozytome sind seltene Tumoren mit einer jährlichen Inzidenz von 2 bis 9,1 pro 1 Million Erwachsene und können bis zu 60 % aller Nebennieren-Inzidentalome (Epinephrome) ausmachen.

• Die meisten sind gutartig, aber bis zu 25 % können bösartig sein.

• Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen.

• Phäochromozytome können in jedem Alter auftreten, am häufigsten jedoch im 3. bis 5.

• Eine erbliche Erkrankung tritt eher bei jüngeren Patienten auf.

• Bei Kindern mit scheinbar sporadisch auftretenden Phäochromozytomen sind bis zu 70 % der Fälle auf eine erbliche Erkrankung zurückzuführen.

• Phäochromozytome sind für 0,2-0,6 der systolischen und diastolischen Hypertonie und selten für isolierte Fälle von systolischer Hypertonie verantwortlich.

• Etwa 50 % der Phäochromozytome werden jedoch erst bei der Autopsie diagnostiziert, da viele dieser Tumoren zu Lebzeiten klinisch stumm bleiben.

• Bei MEN 2A-Patienten entwickelt sich der Krebs zwischen dem zweiten und dritten Lebensjahrzehnt.

• Genetik

• Phäochromozytome können entweder sporadisch auftreten oder eine Manifestation von hereditären (familiären) Syndromen sein, die autosomal dominant vererbt werden.

• Bis zu 70 % der Phäochromozytome/EAPs tragen Keimbahn- oder somatische Mutationen in einem der zahlreichen prädisponierenden Gene.

Vererbte Formen

• Phäochromozytome treten bei bestimmten familiären Syndromen auf, darunter:
  

  • Multiple endokrine Neoplasie 2 (MEN2), die mit RET-Mutationen einhergeht.

  • das von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL), das auf Mutationen des VHL-Gens zurückzuführen ist.

  • Neurofibromatose Typ 1 (NF1), die auf Mutationen im NF1-Gen zurückzuführen ist.

• Man ging davon aus, dass 10 % der Fälle auf vererbte Syndrome zurückzuführen sind, aber diese Zahl kann bis zu 30 % betragen.

• Phäochromozytome treten bei 70 % der MEN-Syndrome beidseitig auf.

• Bei Neurofibromatose tritt das Phäochromozytom mit einer Häufigkeit von 1 % auf.

• Die VHL-Krankheit wird mit Phäochromozytomen, zerebellären Hämangioblastomen und Nierenzellkarzinomen in Verbindung gebracht.

Geschichte⁵

Die Symptome treten schubweise auf und können von einmal im Monat bis zu mehreren Malen am Tag mit einer Dauer von Sekunden bis Stunden variieren. Mit der Zeit neigen sie dazu, häufiger und schwerer zu werden.

Es gibt eine Reihe von Symptomen, die auftreten können, aber die ersten vier sind fett gedruckt, da sie fast immer vorhanden sind:

• Kopfschmerzen

• Starkes Schwitzen

• Herzklopfen

• Zittern

• Übelkeit

• Schwäche

• Ängste

• Gefühl des Untergangs

• Epigastrischer Schmerz

• Flankenschmerzen

• Verstopfung

• Gewichtsverlust

Personen mit familiärem Phäochromozytom können asymptomatisch sein.⁶

Prüfung⁵

Auch hier sind die häufigsten Merkmale fett gedruckt:

• Bluthochdruck, der jedoch in 50 % der Fälle paroxysmal sein kann.

• Posturale Hypotonie.

• Zittern.

• Hypertensive Retinopathie.

• Blässe.

• Fieber.

• Akuter Bluthochdruck bei einem Tumor, der überwiegend Noradrenalin (Noradrenalin) freisetzt, kann eine Reflexbradykardie verursachen.

Es können Neurofibrome ertastet und Café-au-Lait-Flecken gesehen werden.

Nachforschungen⁷

Blutuntersuchungen

• Der Blutzuckerspiegel ist häufig erhöht.

• Der Kalziumspiegel kann erhöht sein.

• Das Hämoglobin ist aufgrund der Hämokonzentration durch die Verringerung des zirkulierenden Volumens erhöht.

• Plasmakatecholamine und Plasmametanephrine (die o-methylierten Metaboliten von Katecholaminen) wurden beide zur Diagnose verwendet.⁸ In einer kürzlich veröffentlichten Konsensus-Leitlinie heißt es, dass die freien Plasmametanephrine die Blutuntersuchung der Wahl sind.⁹

Urin

• Eine 24-Stunden-Urinsammlung ist erforderlich für Kreatinin (um eine vollständige 24-Stunden-Probe zu gewährleisten), Gesamtkatecholamine, Vanillylmandelsäure (VMA) und Metanephrine.

• Die Flasche für die Entnahme sollte dunkel und angesäuert sein und kalt gelagert werden, um einen Abbau der Katecholamine zu vermeiden.

• Sammeln Sie Urin vorzugsweise unmittelbar nach einer Krise.

• Körperlicher Stress und eine Reihe von Medikamenten können den Test stören und einen falschen Anstieg der Metanephrine verursachen. Zu den Medikamenten gehören trizyklische Antidepressiva, Alkohol, Levodopa, Labetalol, Sotalol, Amfetamine, Benzodiazepine und Chlorpromazin.

• VMA im Urin hat eine Falsch-Positiv-Rate von über 15 %. Eine Studie ergab, dass von allen Urin- und Bluttests die freien Metanephrine im Urin die besten Ergebnisse liefern.⁸

Bildgebung

Nach der biochemischen Bestätigung eines Tumors ist eine Bildgebung erforderlich, um ihn zu lokalisieren.¹⁰

• Extra-adrenale Phäochromozytome entwickeln sich im chromaffinen Gewebe des sympathischen Nervensystems und können überall von der Hirnbasis bis zur Harnblase auftreten.

• Häufige Lokalisationen für extra-adrenale Phäochromozytome sind die Nähe zum Ursprung der Arteria mesenterica inferior, die Blasenwand, das Herz, das Mediastinum sowie Karotis- und Glomus jugulare-Tumoren.

Es können verschiedene Techniken eingesetzt werden:

• Die CT ist das erste bildgebende Verfahren der Wahl - sie ist empfindlich und erkennt etwa 85-95 % der Tumore mit einem Durchmesser von mehr als 1 cm.

• Die CT bietet eine hervorragende räumliche Auflösung für Thorax, Abdomen und Becken.⁹

• Die MRT ist besonders nützlich für die Lokalisierung von Metastasen.

• Wenn das Phäochromozytom biochemisch bestätigt wird, CT oder MRT aber keinen Tumor zeigen, kann eine Untersuchung mit Metaiodbenzylguanidin (MIBG), das mit ¹³¹ Jod oder ¹²³ Jod markiert ist, durchgeführt werden.¹¹ Die Molekularstruktur von MIBG ähnelt der von Noradrenalin (Noradrenalin) und konzentriert sich in Nebennieren- oder extraadrenalen Phäochromozytomen.

• Ein Somatostatinrezeptor-Analogon namens Pentetreotid, das mit ¹¹¹ Indium markiert ist, ist weniger empfindlich als MIBG, kann aber zum Nachweis von Phäochromozytomen verwendet werden, die kein MIBG konzentrieren.¹²

• Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) scheint vielversprechend zu sein, befindet sich aber noch in einem relativ frühen Stadium der Bewertung.¹³

Genetische Tests

Alle Patienten sollten in die gemeinsame Entscheidungsfindung für Gentests einbezogen werden.⁹ Tumorlokalisation und -anzahl, Alter, Geschlecht und Familienanamnese weisen auf die Notwendigkeit eines Gentests hin. Diese Tests bilden die Grundlage für eine frühzeitige Diagnose und Nachsorge, einschließlich der Betreuung von Verwandten.³

Histologie

Histological assessment of tissue removed after surgery using certain criteria (the PASS system) can help to differentiate benign from malignant tumours. A PASS score of <4 is predictive of benign phaeochromocytomas, whereas a score greater than 6 is characteristic of malignant tumours. Such patients should be followed closely for recurrence.¹⁴

Risikofaktoren⁵

Die "Phäochromozytom-Krise" äußert sich in schwerem Bluthochdruck, Kreislaufversagen und Schock mit anschließender Beteiligung mehrerer Organsysteme, einschließlich des kardiovaskulären, pulmonalen, neurologischen, gastrointestinalen, renalen, hepatischen und endokrinen Systems. Jeder der folgenden Punkte kann eine hypertensive Krise auslösen:

• Einleitung der Anästhesie.

• Opiate.

• Dopamin-Antagonisten.

• Abschwellende Mittel wie Pseudoephedrin.

• Medikamente, die die Wiederaufnahme von Katecholaminen hemmen, darunter trizyklische Antidepressiva und Kokain.

• Röntgenkontrastmittel.

• Schwangerschaft und Entbindung.

Differentialdiagnose

Wenn die Urintests auf Gesamtkatecholamine, VMA und Metanephrine positiv sind, besteht die wichtigste Differenzialdiagnose darin, zu entscheiden, ob es sich um eine familiäre Erkrankung handelt.

• Möglicherweise gibt es eine Familiengeschichte.

• Beidseitige Tumore deuten auf MEN hin.

• Es können Merkmale einer Neurofibromatose vorliegen, einschließlich Café-au-Lait-Flecken.

• Die VHL-Krankheit wird mit Phäochromozytomen, zerebellären Hämangioblastomen und Nierenzellkarzinomen in Verbindung gebracht.

Weitere Überlegungen sind:

• Angststörung.

• Karzinoid-Tumor.

• Alkoholentzug.

• Labile Hypertonie.

• Drogenmissbrauch.

• Ein fiktives Phäochromozytom - wurde beschrieben.

Behandlung und Management von Phäochromozytomen⁷

Es muss nach assoziierten Erkrankungen gesucht werden, und wenn diese festgestellt werden, muss eine angemessene Behandlung einschließlich genetischer Beratung erfolgen.

Die chirurgische Resektion des Tumors ist die Behandlung der Wahl und führt in der Regel zu einer Heilung des Bluthochdrucks. Eine präoperative Behandlung mit Alphablockern und Betablockern ist erforderlich, um den Blutdruck zu kontrollieren und intraoperative hypertensive Krisen zu verhindern.

• Die Alphablockade mit Phenoxybenzamin wird mindestens 7 bis 10 Tage vor der Operation begonnen, damit sich das Blutvolumen ausdehnen kann.

• Erst wenn dies erreicht ist, wird eine Betablockade in Betracht gezogen. Wird die Betablockade zu früh begonnen, kann eine ungehinderte Alpha-Stimulation eine hypertensive Krise auslösen.

• Auch Kalziumkanalblocker sind nützlich.

• In der Regel ist eine vollständige Resektion des Tumors möglich, und die chirurgische Sterblichkeitsrate liegt bei einem erfahrenen Anästhesisten und Chirurgen unter 2 % oder 3 %.

• Bei Tumoren, die kleiner als 6 cm sind, wird immer häufiger laparoskopisch operiert, aber bei größeren Tumoren ist eine offene Operation wahrscheinlich sicherer.¹⁵

Nach der Operation ist zwei Wochen nach der Operation eine 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung von Gesamtkatecholaminen, Metanephrinen und VMA erforderlich. Wenn die Ergebnisse normal sind, ist die Prognose ausgezeichnet. Es muss sichergestellt werden, dass der Bluthochdruck kontrolliert oder behoben ist. Lebenslange jährliche biochemische Tests werden empfohlen, um ein Wiederauftreten oder eine metastatische Erkrankung zu erkennen.⁹

Manchmal wird bei der Untersuchung eines Patienten auf Bluthochdruck eine Masse in einer Nebenniere gefunden. Dabei kann es sich um ein Phäochromozytom, einen Glukokortikoidüberschuss oder einen primären Aldosteronismus handeln. Die Masse kann sogar irrelevant und irreführend sein. Solche Befunde werden als "Inzidentalome" bezeichnet. Wenn die klinische Anamnese oder die körperliche Untersuchung eines Patienten mit einseitigem Inzidentalom auf einen Glukokortikoid-, Mineralokortikoid-, adrenalen Sexualhormon- oder Katecholaminüberschuss schließen lässt, der biochemisch bestätigt wird, ist die Behandlung der Wahl häufig die Adrenalektomie.¹⁶ In einer Studie an 201 Patienten mit Inzidentalomen wurde bei 30 % ein Phäochromozytom festgestellt.¹⁷

In den seltenen bösartigen Fällen kann eine palliative Behandlung durch Strahlen- und Chemotherapie erreicht werden. Neu aufkommende Therapien wie der Tyrosinkinase-Hemmer Sunitinib, der die Folgen genetischer Anomalien korrigiert, könnten die Behandlung bösartiger Erkrankungen in Zukunft revolutionieren.¹⁸

Prognose

Die Fünfjahresüberlebensrate für nicht bösartige Phäochromozytome liegt bei über 95 %, für bösartige Phäochromozytome jedoch bei weniger als 50 %. Das Risiko einer Bösartigkeit ist bei Kindern etwas höher.¹⁹

Die meisten Paragangliome entstehen aus dem Chromaffingewebe, entlang der para-aortalen Sympathikuskette oder in den Zuckerkandlschen Organen am Ursprung der Arteria mesenterica inferior, der Wand der Harnblase und der Sympathikuskette im Hals oder Mediastinum. Sie sind in der Regel gutartig und lassen sich operativ entfernen. Etwa die Hälfte der Fälle ist erblich bedingt, weshalb ein Gentest in Betracht gezogen werden sollte.²⁰ Sie können viele Jahre nach dem ersten Auftreten wieder auftreten, weshalb eine langfristige Nachsorge wichtig ist.¹

Phäochromozytom und Schwangerschaft

Die Präeklampsie ist relativ häufig, während das Phäochromozytom sehr selten ist und in der Literatur nur über einige hundert Fälle in der Schwangerschaft berichtet wurde.

• Wird das Phäochromozytom zum ersten Mal in der Schwangerschaft diagnostiziert, besteht besondere Besorgnis, da die mütterliche und fötale Sterblichkeitsrate bei 48 % bzw. 55 % liegt.

• Wenn die Diagnose vor der Schwangerschaft gestellt wird, sind die Ergebnisse wesentlich besser. Sobald die Diagnose gestellt wird, ist eine Blockade des Alpha-Adrenergikums mit Phenoxybenzamin erforderlich.

• Wird der Eingriff im ersten oder zweiten Trimester durchgeführt, muss die Schwangerschaft nicht abgebrochen werden, aber der Verlust des Fötus ist hoch.

• Im dritten Trimester, sobald die fetale Lungenreife bestätigt ist, ist ein Kaiserschnitt im unteren Segment (LSCS) mit anschließender operativer Entfernung des Tumors erforderlich.²¹

• Eine konservative Behandlung während der Schwangerschaft ist beschrieben worden.²²