Hyperprolaktinämie und Prolaktinom

Was ist Hyperprolaktinämie?¹

Eine Hyperprolaktinämie ist definiert als ein erhöhter Prolaktinspiegel im Blut. Zu beachten ist, dass der Prolaktinspiegel normalerweise während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei starkem Stress erhöht ist.

Prolaktinome sind gutartige, Prolaktin produzierende Tumore der Hirnanhangsdrüse.

Prolaktin wird in den laktotrophen Zellen des Hypophysenvorderlappens produziert und steht unter der hemmenden Kontrolle von Dopamin. Die Prolaktinproduktion kann durch verschiedene Faktoren stimuliert werden: Dopaminrezeptorantagonisten, Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH), vasoaktives intestinales Peptid (VIP) oder epidermaler Wachstumsfaktor sowie durch das Stillen eines Säuglings.²

Prolaktin wird auch außerhalb der Hypophyse produziert (extrahypophysäres Prolaktin), unter anderem in Haarfollikeln, Fettgewebe und Immunzellen.

Auswirkungen einer Prolaktinerhöhung

• Bei Frauen hemmt die Hyperprolaktinämie die Sekretion von Gonadotropinen (follikelstimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH)), was zu Störungen der Menstruation führt. Sie kann auch Galaktorrhoe verursachen.

• Bei Männern wirkt sich die Hyperprolaktinämie direkt und reversibel auf den Hypothalamus aus und verursacht einen sekundären Hypogonadismus, der zu einer verminderten Libido und Erektionsstörungen führt.

Ursachen der Hyperprolaktinämie (Ätiologie)^{1 3 4 5 6}

Häufige Ursachen sind Prolaktinome, Hypothyreose und medikamentöse Störungen (z. B. Antipsychotika).

Hohe Prolaktinwerte können direkt durch einen Prolaktin-sezernierenden Hypophysentumor oder indirekt durch einen nicht-sezernierenden Hypophysentumor verursacht werden, der verhindert, dass Dopamin (das die Prolaktinfreisetzung hemmt) die normalen Prolaktin-produzierenden Zellen erreicht.

Physiologische" Ursachen

• Schwangerschaft.

• Puerperium.

• Stimulation der Brüste.

• Stress - physisch (einschließlich übermäßiger Bewegung) oder psychisch - einschließlich Venenpunktion.

• Makroprolaktinämie:
  

  • Hierbei handelt es sich um Prolaktin mit hoher Molekülmasse, meist Komplexe aus monomerem Prolaktin mit Immunglobulinen (Prolaktin-Autoantikörper-Komplexe).

  • Diese größeren Moleküle haben eine geringe Bioaktivität und eine verlängerte Clearance-Rate, die der von Immunglobulinen ähnelt.

  • Je nach verwendetem Immunoassay kann eine Makroprolaktinämie 25 % der im Labor dokumentierten Hyperprolaktinämie ausmachen.

  • Ziehen Sie diese Ursache bei einem asymptomatischen Patienten mit Hyperprolaktinämie in Betracht und konsultieren Sie das Laborpersonal (siehe "Untersuchungen", unten).

Intrakranielle Ursachen

• Hypophysentumore:
  

  • Ein abnorm hoher Prolaktinspiegel kann durch einen Prolaktin-sezernierenden Hypophysentumor oder durch einen nicht-sezernierenden Hypophysentumor verursacht werden, der verhindert, dass Dopamin (ein die Prolaktinfreisetzung hemmendes Hormon) die normalen Prolaktin-produzierenden Zellen erreicht.

  • Prolaktinome:
    

    • Mikroprolaktinome (die häufigsten, etwa 90 %).

    • Makroprolaktinome (>10 mm groß - etwa 10 %).

    • Hypophysen- oder Hypothalamus-Tumor, der den Hypophysenstiel komprimiert - z. B. Kraniopharyngiom.

    • Prolaktinome treten bei etwa 20 % der Patienten mit multipler endokriner Neoplasie Typ 1 (MEN1) auf.

• Kopfverletzungen (z. B. aufgrund einer Unterbrechung des Hypophysenstiels).

• Gehirnchirurgie und Strahlentherapie.

• Post-ictal - innerhalb von Stunden nach einem Anfall.

Endokrine und metabolische Ursachen

• Hypothyreose (aufgrund einer erhöhten TRH-Synthese).

• Cushing-Syndrom.

• Leberzirrhose.

• Polyzystisches Ovarsyndrom.

• Zöliakie (möglicherweise).⁷

Drogen

• Dopaminrezeptor-Antagonisten - z. B. Domperidon, Metoclopramid, Neuroleptika/Antipsychotika:

  • 40-90 % der Patienten, die typische Antipsychotika einnehmen - z. B. Phenothiazine oder Butyrophenone.

  • 50-100% der Patienten, die Risperidon einnehmen.

• Dopaminabbauende Mittel - z. B. Methyldopa.

• Antidepressiva - z. B. trizyklische Antidepressiva, Monoamin-Oxidase-Hemmer, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer.

• Verapamil (betrifft 8,5 % der Patienten).

• Opiate.

• Protease-Inhibitoren.

• Bezafibrat.

• Omeprazol.

• _{H2-Rezeptor-Antagonisten}.

• Östrogene, Anti-Androgene.

• Cyproheptadin.

• Kokain.

Andere Ursachen

• Chirurgie oder Trauma der Brustwand.

• Sarkoidose.

• Langerhans'sche Zell-Histiozytose.

• Idiopathisch - eine Ausschlussdiagnose.

Klassifizierung von Prolaktinomen³

• Microadenomas: <10 mm.

• Makroadenome: >10 mm.

• Riesige Hypophysenadenome: >40 mm.

• Bösartige Prolaktinome (sehr selten).

Einige Hypophysentumore können als Teil eines klinischen Syndroms auftreten. Bei der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1), einer autosomal-dominanten genetischen Störung, treten Hypophysenadenome (meist Prolaktinome) in Verbindung mitNebenschilddrüsentumoren und Inselzelltumoren des Pankreas auf.

Epidemiologie der Hyperprolaktinämie

Prävalenz

Hyperprolaktinämie ist ein relativ häufiges Problem und scheint zuzunehmen. In einer britischen Studie lag die Prävalenz der Hyperprolaktinämie bei 0,23 %.⁸ Man nimmt an, dass die steigende Prävalenz auf eine Kombination aus einer Zunahme der Tests und einer Zunahme der drogenbedingten Ursachen zurückzuführen ist.

In der gleichen Studie war die Ursache der Hyperprolaktinämie:

• Hypophysenstörung 45,9%.

• Medikamentenbedingte 45,9 %.

• Makroprolaktin 7,5%.

• Hypothyreose 6,1%.

• Idiopathisch 15,0%.

Die Gesamtinzidenz der Hyperprolaktinämie war bei Frauen 3,5-mal höher als bei Männern, und die höchsten Raten waren bei Frauen im Alter von 25 bis 44 Jahren zu verzeichnen.

Prolaktinom²

• Prolaktinome sind die häufigsten hormonproduzierenden Hypophysentumore: 40 % aller Hypophysentumore sind Prolaktinome.

• Die Prävalenz wird mit 6-50 pro 100.000 Einwohner angegeben.⁴

• Eine mögliche Erklärung für die höhere Inzidenz von Prolaktinomen bei prämenopausalen Frauen ist die höhere Diagnoserate, da in dieser Gruppe mehr offensichtliche Symptome auftreten (Oligomenorrhoe oder Unfruchtbarkeit).³

• Riesenprolaktinome sind selten (2-3 % aller Prolaktinome), treten aber bei Männern 9-mal häufiger auf als bei Frauen.⁹

• Prolaktinome sind bei Kindern sehr selten und machen 2 % aller intrakraniellen Tumoren aus.¹⁰

Risikofaktoren

Es besteht ein erhebliches Risiko einer Tumorvergrößerung in der Schwangerschaft, insbesondere bei Makroadenomen.

Symptome einer Hyperprolaktinämie^{1 3 4}

Das Verhalten von Prolaktin-sezernierenden Tumoren wird durch ihre Größe bei der Präsentation bestimmt; Mikroprolaktinome expandieren selten zu Makroprolaktinomen. Endokrine Symptome und Anzeichen:

• Frauen:
  

  • Häufige Symptome sind Amenorrhö, Oligomenorrhö, anovulatorische Zyklen und Galaktorrhö.

  • Sie können auch unter Unfruchtbarkeit, Hirsutismus und verminderter Libido leiden.

• Männer:
  

  • Die hormonellen Auswirkungen eines erhöhten Prolaktinspiegels sind subtil und entwickeln sich langsam.

  • Zu den endokrinen Symptomen gehören verminderte Libido und erektile Dysfunktion, verminderter Bartwuchs, Gynäkomastie sowie Galaktorrhö und Azoospermie.

  • Die Krankheit wird oft erst spät erkannt, und Osteoporose und Atherosklerose als indirekte Folge des Hypogonadismus können zum Zeitpunkt der Diagnose bereits vorhanden sein.

• Kinder:¹⁰
  

  • Wachstumsstörungen und eine verzögerte Pubertät sind mögliche Symptome bei Kindern.

  • (Anm.: 60 % der normalen heranwachsenden Jungen entwickeln eine pubertäre Gynäkomastie).

Symptome aufgrund der Tumorgröße (meist Makroprolaktinome):

• Kopfschmerzen.

• Sehstörungen (klassischerweise eine bitemporale Hemianopie (seitliche Gesichtsfelder) oder eine obere temporale Quadrantanopie).

• Hirnnervenlähmungen.

• Symptome und Anzeichen von Hypopituitarismus.

• Selten kommt es zu einem Austritt von Liquor oder einer sekundären Meningitis.

Nachforschungen^{3 4 11}

Erste Untersuchungen

• TFTs.

• Schwangerschaft ausschließen.

• Basal-Prolaktin im Serum:
  

  • Der erste Test kann zu jeder Tageszeit durchgeführt werden, doch sollte eine übermäßige Belastung durch die Venenpunktion vermieden werden.

  • If prolactin is mildly elevated (eg, 400-1000 mU/L, normal range <400 mU/L), it should be repeated before referral.

  • Dynamische Prolaktin-Stimulationstests, wie der TRH-Test, sind nicht erforderlich. Die Messung des Serumprolaktins bei drei verschiedenen Gelegenheiten (mindestens zwei Stunden nach dem Aufstehen und wenn der Patient ausgeruht ist) ist ausreichend.

  • Ein Prolaktinspiegel >5000 mU/L weist in der Regel auf ein echtes Prolaktinom hin.

Weitere Untersuchungen

• Gesichtsfeldtests.

• Bildgebung der Hypophyse (vorzugsweise MRT).

• Bewertung der Hypophysenfunktion.

Diagnostische Fallstricke

• Makroprolaktinämie (siehe "Ätiologie", oben) - Verdacht auf Makroprolaktinämie, wenn ein hoher Prolaktinspiegel ohne Symptome vorliegt (z. B. bei normalen Menstruationszyklen). Die Serumprobe sollte mit Polyethylenglycerin (PEG) behandelt werden, um das Makroprolaktin auszufällen, so dass die Konzentration des freien Prolaktins bestimmt werden kann.

• Der Test für Prolaktin hat einen "Hochdosis-Hakeneffekt" - aufgrund des Verhaltens des Tests kann es zu einem fälschlich niedrigen Prolaktinergebnis kommen. Wenn also ein großer Tumor in Verbindung mit relativ niedrigen Prolaktinwerten gefunden wird, sollte das Labor serielle Verdünnungen des Serums durchführen, um diesen Effekt auszuschließen.

Behandlung und Management der Hyperprolaktinämie^{1 3 5}

Allgemein

Behandeln Sie die zugrunde liegende Ursache, wenn dies möglich ist.

Die Ziele der Behandlung sind:

• Linderung der Symptome (falls vorhanden).

• Vorbeugung von Komplikationen:
  

  • Vorbeugung von Osteoporose (aufgrund von Hypogonadismus).

  • Bei Makroprolaktinomen den Tumor schrumpfen lassen, um Druckwirkungen - z. B. Sehkraftverlust - zu verringern .

• Wiederherstellung der Fruchtbarkeit und der sexuellen Funktion.

Behandlung von Prolaktinomen^{12 13}

Asymptomatische Patienten mit Hyperprolaktinämie +/- einem Prolaktinom müssen nicht unbedingt behandelt werden; 90-95 % der Prolaktinome vergrößern sich nie. Indikationen für eine Behandlung sind:

• Nachteilige Auswirkungen der Tumorgröße.

• Unerwünschte Wirkungen der Hyperprolaktinämie.

Behandlung mit Dopamin-Agonisten: Cabergolin, Bromocriptin oder Quinagolid.(Pergolid ist im Vereinigten Königreich nicht zur Behandlung von Hyperprolaktinämie zugelassen).

• Diese senken den Prolaktinspiegel, so dass sich der Östrogenspiegel normalisieren kann.

• Sie führen bei der Mehrzahl der Patienten zu einer Schrumpfung des Tumors.

• Sie sind bei den meisten Patienten hochwirksam.

• Sie müssen möglicherweise langfristig fortgesetzt werden, obwohl ein Abbruch der Behandlung nach drei Jahren erprobt werden kann, aber eine Nachsorge ist unerlässlich.

• Cabergolin ist nachweislich wirksamer als Bromocriptin und muss aufgrund seiner sehr langen Halbwertszeit nur ein- bis zweimal pro Woche eingenommen werden.

NB: Bei Dopamin-Agonisten (DAs) ist Vorsicht geboten:¹⁴

• Herzklappenfibrose und Lungenfibrose vor Beginn der Behandlung ausschließen, dann auf Herz-/Retroperitoneal-/Pulmonalfibrose überwachen (Einzelheiten siehe British National Formulary). Es wird jedoch davon ausgegangen, dass das Risiko bei der Verwendung von DAs für diese Indikation geringer ist als bei der Parkinson-Krankheit, da die Dosen viel niedriger sind.¹²

• Beachten Sie, dass übermäßige oder plötzliche Schläfrigkeit eine mögliche Nebenwirkung ist, ebenso wie Impulskontrollstörungen, einschließlich pathologischem Glücksspiel und Essanfällen.

• Zu Beginn der Behandlung können hypotensive Reaktionen auftreten.

Wenn die DAs unwirksam sind, ist die weitere Behandlung wie folgt:

• Operation - zur Verkleinerung des Tumors.

• Strahlentherapie - wird wegen erheblicher Nebenwirkungen und mangelnder Wirksamkeit selten eingesetzt.

• Frauen mit Hypogonadismus und Mikroprolaktinomen, die nicht schwanger werden wollen, können wegen ihres Hypogonadismus mit östrogenhaltigen Verhütungsmitteln behandelt werden, sofern ihre Prolaktinwerte (die jährlich kontrolliert werden) nicht wesentlich ansteigen und es keine Anzeichen für eine Tumorvergrößerung gibt.

Während der Schwangerschaft

• Es besteht ein geringes Risiko einer Tumorvergrößerung, insbesondere bei Makroadenomen (ein Drittel vergrößert sich). Bei Kopfschmerzen oder Sehstörungen ist eine dringende Überweisung erforderlich.

• Die Patienten sollten von einem Endokrinologen betreut werden (idealerweise auch für eine Beratung vor der Empfängnis).

• Je nach individueller Situation kann das Management sein:

  • Verzicht auf DAs für die Dauer der Schwangerschaft und während der Stillzeit.

  • Falls eine Behandlung erforderlich ist, scheinen Bromocriptin und Cabergolin während der Schwangerschaft sicher zu sein - Bromocriptin ist in diesem Szenario am meisten "erprobt" und bewährt.

Medikamenteninduzierte Hyperprolaktinämie

Dies kann durch Absetzen des Medikaments (falls möglich), durch Östrogen-/Testosteronersatz oder durch einen vorsichtigen Versuch mit einem DA behandelt werden.¹⁵

Makroprolaktinämie

Diese Erkrankung erfordert in der Regel keine Behandlung und verursacht im Allgemeinen keine Unfruchtbarkeit.²

Punkte der guten Praxis

• Bei Verschlechterung der Sehkraft dringend ins Krankenhaus einweisen.

• Denken Sie daran, dass eine erfolgreiche Behandlung in der Regel die Fruchtbarkeit wiederherstellt - daher müssen Patienten, die eine Schwangerschaft vermeiden wollen, verhüten.

• Fragen Sie nach der erektilen Funktion. Versichern Sie, dass dies ein Teil der Krankheit ist und dass sie behandelt werden kann.

• Vorbeugung von Osteoporose.

Komplikationen¹²

Diese hängen von der zugrundeliegenden Ursache, der endokrinen Funktion und der Tumorgröße ab (falls es sich um einen Hypophysentumor handelt). Mögliche Komplikationen sind:

Komplikationen bei Hypogonadismus

• Osteoporose:

  • Knochenschwund tritt bei etwa 25 % der Frauen mit Hyperprolaktinämie auf und bessert sich nicht unbedingt, wenn sich der Prolaktinspiegel wieder normalisiert.⁴

  • In einer kleinen retrospektiven Studie an Männern mit Prolaktinom wurde ein erheblicher Knochenverlust festgestellt, unabhängig davon, ob die Behandlung durch eine Operation oder eine medikamentöse Therapie erfolgte. Die Autoren vermuten, dass ein Prolaktinom, selbst wenn es angemessen behandelt wird, das Osteoporoserisiko bei Männern um das Fünffache erhöht.¹⁶

• Geringere Fruchtbarkeit.

• Erektile Dysfunktion und Unfruchtbarkeit.

Komplikationen im Zusammenhang mit der Tumorgröße

• Sehverlust.

• Kopfschmerzen.

• Hypophysen-Apoplexie:¹²
  

  • Hierbei handelt es sich um das plötzliche Auftreten von neurologischen Symptomen (Kopfschmerzen, visuelle Symptome, veränderter mentaler Status, Meningismus) und hormonellen Funktionsstörungen aufgrund einer akuten Blutung oder eines Infarkts einer Hypophyse.

  • Das ist ungewöhnlich.

  • Wahrscheinlicher bei größeren Läsionen.

  • Kann sich bei Patienten mit Riesenprolaktinomen entwickeln, wenn sich ihre Tumore unter der gewählten Therapieform nicht wesentlich verkleinern.

• Bei großen Prolaktinomen, die sehr empfindlich auf eine DA-Therapie reagieren, kann es zu einer Liquor-Rhinorrhoe kommen, wenn die Größe schnell abnimmt.

• Sehr selten können Prolaktinome bösartig sein.

Prognose¹²

Dies hängt von der zugrunde liegenden Ursache ab.

Bei Frauen bilden sich Mikroprolaktinome in etwa einem Drittel der Fälle spontan zurück, insbesondere nach der Menopause oder einer Schwangerschaft. Die Behandlung sollte intermittierend abgesetzt werden, um zu sehen, ob sie noch notwendig ist. Die Behandlungsdosis kann im Laufe der Zeit langsam verringert werden. Es ist sinnvoll, bei allen Patienten, die drei Jahre lang behandelt wurden, einen Versuch zum Absetzen der DA zu unternehmen, wenn die Prolaktinspiegel normal sind und das Tumorvolumen deutlich zurückgegangen ist.¹³

Die Fünf-Jahres-Rezidivrate hängt davon ab, ob ein Adenom im MRT sichtbar ist oder nicht:

• Makroprolaktinom:

  • Ohne sichtbare Überreste 33%.

  • Mit sichtbarem Überrest 78%.

• Mikroprolaktinom:

  • Ohne sichtbare Überreste 26%.

  • Mit sichtbarem Überrest 42%.

Eine Nachbeobachtung zur Erkennung eines erneuten Auftretens von Hyperprolaktinämie und einer Tumorvergrößerung ist unerlässlich.