Zirbeldrüse und zirkadiane Rhythmen

Die Zirbeldrüse ist ein neuroendokrines Organ, das in der Mittellinie des Gehirns liegt. Die rhythmische Produktion von Melatonin, das normalerweise nur während der dunklen Tagesphase ausgeschüttet wird, wird häufig als Marker für die Phase der inneren zirkadianen Uhr verwendet. Melatonin selbst wird zur Behandlung bestimmter Schlafstörungen eingesetzt, die mit Anomalien des zirkadianen Rhythmus zusammenhängen, wie z. B. das verzögerte Schlafphasensyndrom, die nicht 24-stündige Schlaf-Wach-Störung und der Jetlag.¹

Zirkadiane Rhythmen sind zentral koordinierte physiologische, psychologische und Verhaltensprozesse, die beim Menschen einem etwa 24- bis 25-stündigen Wechselzyklus folgen. Beim Menschen sind die zirkadianen Rhythmen genetisch so programmiert, dass sie sich mit Tag und Nacht synchronisieren.¹

Die Schichtarbeitsstörung (SWD) und die Jetlag-Störung (JLD) sind Störungen des zirkadianen Schlafrhythmus (anhaltende oder wiederkehrende Schlafstörungen, die in erster Linie entweder auf Veränderungen im zirkadianen System oder auf eine Fehlanpassung zwischen dem zirkadianen Rhythmus einer Person und exogenen oder umweltbedingten Faktoren zurückzuführen sind, die sich auf den Zeitpunkt oder die Dauer des Schlafs auswirken, aufgrund einer aufgezwungenen Verschiebung des Schlafrhythmus). Sie verursachen Stress oder Beeinträchtigungen im sozialen oder beruflichen Leben.²

Seit zehn Jahren wächst das Interesse an zirkadianen Systemen und daran, wie sich deren Störungen auf die Gesundheit auswirken und wie sie manipuliert werden können, um die Gesundheit zu verbessern und die Behandlung zu optimieren.

Das zirkadiane System^{3 4}

Das zirkadiane System besteht aus einer zentralen "biologischen Hauptuhr" (die sich im suprachiasmatischen Kern (SCN) des Hypothalamus befindet) und peripheren biologischen Uhren (die in den meisten Geweben wie Herz und Leber zu finden sind).

Dieses System hat eine endogene Rhythmik von etwa 24 Stunden. Die peripheren "Uhren" können unabhängig vom externen Hell-Dunkel-Zyklus arbeiten, werden aber von der "Hauptuhr" im SCN des Hypothalamus synchronisiert. Die peripheren Uhren werden durch physiologische Signale aus dem SCN in Gang gesetzt, und die Hauptuhr reagiert auf externe Signale wie den Licht-/Dunkelzyklus, Bewegung und Nährstoffzufuhr.

Das System schafft eine biologische Nacht und einen biologischen Tag, damit:

• Physiologische und verhaltensbezogene Aktivitäten, die am besten für die Nacht geeignet sind (wie Ruhe, Gedächtnisverarbeitung, Zellreparatur und Gehirnentwicklung), finden nachts statt.

• Die Aktivitäten, die sich am besten für den Tag eignen (wie Wachsamkeit und die Verfügbarkeit von Glukose), finden tagsüber statt. Die anhaltende Störung der zirkadianen Synchronität führt zu einer Reihe von Störungen, darunter Schlaflosigkeit, gestörte Glukosetoleranz und Fettleibigkeit sowie eine geringere Lebenserwartung.

Synchronisierung des zirkadianen Systems

Man nimmt an, dass die biologische Uhr im SCN der Schrittmacher des zirkadianen Systems ist, da Läsionen des SCN die zirkadiane Physiologie und das Verhalten verändern. Der SCN koordiniert die zirkadianen Rhythmen über endokrine und neuronale Bahnen. Dazu gehören Melatonin, das Renin-Angiotensin-System, die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse einschließlich Cortisol, die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse und Adrenalin (Epinephrin). Tierstudien haben neurologische Verbindungen des SCN zur Zirbeldrüse, zum Herzen, zu den Nieren, zur Nebennierenrinde, zur Leber, zur Bauchspeicheldrüse, zur Milz sowie zum weißen und braunen Fettgewebe aufgezeigt.

Wie ist das zirkadiane System mit Tag und Nacht synchronisiert?

Die zirkadianen Uhren kommunizieren mit unserer äußeren Umgebung und können durch photische und nicht-photische Signale wie Melatonin, Ernährung und Bewegung "zurückgesetzt" oder gesteuert werden. Licht ist jedoch der stärkste "Zeitgeber" für den SCN.

Die "Hauptuhr" im SCN wird durch Licht und Dunkelheit über den retino-hypothalamischen Trakt beeinflusst, der die retinalen Ganglienzellen (RGCs) der Netzhaut mit dem SCN im Hypothalamus verbindet. Dieser ist über das Ganglion superior cervicale (SCG) mit der Zirbeldrüse verbunden.

Sonnenlicht (oder Licht bei 480 nm) regt die RGCs zur Produktion des Photorezeptors Melanopsin an. Melanopsin "signalisiert" dem SCN die Tageszeit, was wiederum die Zirbeldrüse veranlasst, die Melatoninproduktion zu unterdrücken.

RGCs → Melanopsin → SCN → SCG → Zirbeldrüse → Melatoninunterdrückung

In Abwesenheit von Licht oder Melanopsin wird Melatonin von der Zirbeldrüse produziert. Beim Menschen löst es ein fast unwiderstehliches Schlafbedürfnis aus. Seine Hauptfunktion besteht darin, dem SCN die Tageslänge zu signalisieren, damit er den Tag-Nacht-Zyklus damit synchronisieren kann:

• Endokrine Rhythmen.

• Körpertemperatur.

• Glukose-Homöostase.

• Lipogenese.

• Lokomotorische Aktivität.

Störung des zirkadianen Systems^{1 5}

Sie kann durch äußere Faktoren wie nächtliches Licht bei Schichtarbeit oder das Überqueren von Meridianen (Jetlag), genetische Veranlagung oder Anomalien, die die Funktion des retino-hypothalamischen Systems, die Produktion von Melatonin oder die Lichtempfindlichkeit des Systems beeinträchtigen (z. B. saisonal-affektive Störung (SAD)), physische Schäden oder Tumore der Zirbeldrüse oder des SCN verursacht werden.

• Alter und Alterung: Die Zirbeldrüse ist bei Kindern groß, schrumpft aber in der Pubertät und hat bei älteren Menschen eine verminderte Aktivität.

• Jetlag, Schichtarbeit und nächtliche Lichtexposition: Diese Faktoren führen zu einer Desynchronisation zwischen der inneren Uhr und dem äußeren Hell-Dunkel-Zyklus, die durch eine schnelle Reise durch verschiedene Zeitzonen oder durch einen untypischen Arbeitsplan hervorgerufen wird.⁶

• Genetische Aberrationen der "Uhr"-Gene: zum Beispiel bei SAD und möglicherweise bei rheumatoider Arthritis.

• Tumore oder Läsionen des SCN oder der Zirbeldrüse: Es besteht ein anhaltendes Interesse an der Verwendung von Melatonin als Marker für Neoplasmen der Zirbeldrüsenregion. Nach einer Zirbeldrüsenentfernung sinkt der Melatoninspiegel und kann zu Veränderungen im Schlaf-Wach-Rhythmus führen. Da diese Tumore jedoch extrem selten sind, war es schwierig, schlüssige Beweise für die Auswirkungen von Zirbeltumoren auf die zirkadianen Rhythmen zu finden.⁷

• Schädigung des Retino-Hypothalamus-Trakts oder der Zirbeldrüse: Schwer sehbehinderte Menschen ohne bewusste oder unbewusste Lichtwahrnehmung zeigen häufig freilaufende Rhythmen.

Veränderungen der Zirbeldrüse im Alter⁸

Die Zirbeldrüse ist bei Kindern groß, schrumpft aber in der Pubertät; die Rolle der Zirbeldrüse und des Melatonins in der pubertären Entwicklung des Menschen bleibt jedoch unklar.

Die Behandlung von Kindern mit Schlafstörungen mit Melatonin über einen Zeitraum von durchschnittlich drei Jahren wurde nicht mit Veränderungen in der pubertären Entwicklung der Kinder in Verbindung gebracht.⁹ Allerdings gibt es in der Literatur einen Bericht über ein juveniles Hamartom der Zirbeldrüse, das mit Melatoninmangel und vorzeitiger Pubertät in Verbindung gebracht wird.¹⁰

Die Aktivität der Zirbeldrüse nimmt mit zunehmendem Alter ab:

• Ältere Menschen mit Schlafstörungen haben im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrollpersonen eine verminderte Melatoninproduktion.

• Kampagnen, die darauf abzielten, den Gebrauch von Benzodiazepinen zu reduzieren, scheiterten, wenn sie nicht mit der Verfügbarkeit und der Marktakzeptanz von Melatonin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (PR) verbunden waren. Die Erstattung von PR-Melatonin unterstützt eine bessere Marktdurchdringung und eine stärkere Reduzierung des Umsatzes von Benzodiazepinen.¹¹

• In einer Studie zeigten sich bei ambulanten Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung, die Melatonin erhielten, signifikante Verbesserungen der kognitiven Funktion, des Schlafprofils und der Depression im Vergleich zu Patienten, die ein Placebo erhielten.¹²

• Sundown-Syndrom - gekennzeichnet durch Unruhe, Verwirrung, Aggressivität und Angstzustände, die am späten Nachmittag bei Patienten mit Demenz auftreten. Man nimmt an, dass es zum Teil auf eine gestörte zirkadiane Rhythmik zurückzuführen ist und mit einer Degeneration des SCN in Verbindung steht.¹³ Bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen, darunter die Alzheimer- und die Pick-Krankheit, wird ein verminderter Melatoninspiegel beobachtet.¹⁴

Jetlag, Schichtarbeit und nächtliche Lichtexposition^{1 2 5}

Eine Schichtarbeitsstörung (SWD) liegt vor, wenn eine Person, die Schichtarbeit leistet, Schwierigkeiten hat, sich an unterschiedliche Schlaf-/Wachzeiten anzupassen, und vor oder nach der Schicht unter Schlafstörungen und/oder übermäßiger Schläfrigkeit und Müdigkeit während der Schicht leidet. SWD kann das Risiko chronischer Schlafstörungen, übermäßiger Schläfrigkeit und Müdigkeit, kognitiver Beeinträchtigungen und Depressionen, verminderter Leistungsfähigkeit, arbeitsbedingter Fehler und Unfälle sowie Kollisionen im Straßenverkehr, kardiometabolischer Erkrankungen, Krebs und kardiovaskulärer Todesfälle erhöhen.

Das Management von SWD sollte Folgendes umfassen:

• Beratung über Informations- und Unterstützungsmöglichkeiten.

• Regelmäßige Pausen und kurze, geschützte, geplante Nickerchen.

• Setzen Sie sich während der Arbeitsschicht hellem Licht aus, und vermeiden Sie helles Tageslicht auf dem Heimweg nach der Nachtschicht.

• Beratung über optimale Arbeitszeiten und Arbeitsumgebung.

• Der Rat, nicht Auto zu fahren, wenn sie sich nach einer Arbeitsschicht schläfrig fühlen.

• Bewältigung von zugrundeliegendem psychosozialen Stress, Ängsten oder Depressionen.

• Erwägung einer Beratung oder Überweisung in die örtliche Schlafklinik, wenn die Symptome weiter bestehen.

Die Jetlag-Störung (JLD) steht im Zusammenhang mit dem Überqueren von Zeitzonen, bei dem es zu einer zeitlichen Verschiebung zwischen den Schlaf-Wach-Zyklen, die durch den internen zirkadianen Rhythmus der Person erzeugt werden, und den in der neuen Zeitzone erforderlichen Zyklen kommt. JLD kann das Risiko von übermäßiger Tagesschläfrigkeit und Müdigkeit, kognitiven Beeinträchtigungen sowie Magen-Darm- und Blasenstörungen erhöhen.
Die Behandlung von JLD sollte Folgendes umfassen:

• Minimierung aller Stressfaktoren vor, während und nach der Reise, die zur Reisemüdigkeit beitragen.

• Bei kurzen Reiseaufenthalten sollten Sie überlegen, ob Sie Aktivitäten wie Schlafen und Essen zu Hause fortsetzen wollen.

• Bei längeren Reisen empfiehlt es sich, den Schlaf vor dem Flug zu maximieren, die Schlafenszeit vor der Reise an das Reiseziel anzupassen und den Zeitplan des Reiseziels während des Fluges zu übernehmen.

• Während des Fluges sollten Sie leichte Mahlzeiten zu sich nehmen, Ihren Flüssigkeitshaushalt aufrechterhalten, den Alkoholkonsum einschränken und so viel wie möglich schlafen.

• Am Reiseziel sollten Sie darauf achten, dass Sie möglichst viel schlafen, ein Nickerchen machen, wenn Sie müde sind, und sich rechtzeitig dem Licht und der Dunkelheit aussetzen.

Die Behandlung von Jetleg und Schichtarbeit sollte auch Ratschläge für den Schlaf umfassen. Siehe auch den separaten Artikel über Schlaflosigkeit.

Helle Lichttherapie bei Jetlag

• Die menschliche Kerntemperatur sinkt in der Regel 2-3 Stunden vor dem Aufwachen auf ihren niedrigsten Wert.

• Helles Licht vor diesem Einbruch führt zu einer Phasenverzögerung und begünstigt einen späteren Schlaf (was bei Reisen durch westliche Zeitzonen wünschenswert ist).

• Helles Licht nach diesem Einbruch führt zu einer Phasenverschiebung und begünstigt einen früheren Schlaf als üblich (was bei Reisen über Zeitzonen hinweg in Richtung Osten wünschenswert ist).

• Helles Licht kann durch das Tragen einer dunklen Brille oder durch den Aufenthalt in einem abgedunkelten Raum vermieden werden.

• Um eine ungewollte Phasenverschiebung oder Verspätung zu vermeiden, können Webtools den Reisenden helfen, die Lichtexposition zu optimieren oder zu vermeiden, um einen Jetlag zu vermeiden.¹⁵

Melatonin gegen Jetlag¹⁶

• Melatonin kann bei Bedarf zur kurzfristigen Behandlung von Jetleg eingesetzt werden.

• Es wird einmal täglich für bis zu 5 Tage verabreicht, wobei die erste Dosis zur gewohnten Schlafenszeit nach der Ankunft am Zielort eingenommen wird. Die Dosen sollten nicht vor 20 Uhr oder nach 4 Uhr morgens eingenommen werden.

• Die Dosis kann, falls erforderlich, erhöht oder, falls ausreichend, reduziert werden.

• Die maximale Anzahl von Kursen, die pro Jahr genutzt werden sollten, beträgt 16.

Koffein und Jetlag

• Raten Sie der Person, die Einnahme koffeinhaltiger Getränke in Betracht zu ziehen, um die Schläfrigkeit in der neuen Zeitzone auszugleichen.

Verringerung der zirkadianen Störung bei Langzeitschichtarbeitern¹⁷

• Weniger als 3 % der ständigen Nachtarbeiter zeigen eine vollständige Anpassung ihres zirkadianen Systems an die ihnen auferlegten Arbeitszeiten, und weniger als 25 % passen sich so weit an, dass sie einen gewissen Nutzen aus der von ihnen vorgenommenen Umstellung ziehen können.

• Die teilweise Umstellung auf einen permanenten Nachtschichtplan mit den folgenden Aktivitäten geht mit einer deutlich geringeren Beeinträchtigung des zirkadianen Rhythmus während der Nachtschichten einher:¹⁸
  

  • Intermittierende helle Lichtimpulse während der Nachtschichten.

  • Draußen eine dunkle Sonnenbrille tragen.

  • Geplante Schlafepisoden in der Dunkelheit.

• In einer Studie mit Krankenschwestern im Wechselschichtdienst, die an klinischer Schlaflosigkeit litten, verbesserten sich Schlaflosigkeit, Angst und Depressionen durch eine intensivere und kürzere Lichtexposition in der ersten Hälfte der Abend-/Nachtschicht und durch eine Verdunkelungsprozedur während des Tages.¹⁸

• Die Umstellung des Tagesrhythmus wurde bisher nicht mit einer Verringerung der langfristigen Auswirkungen der Schichtarbeit in Verbindung gebracht.

Folgen einer anhaltenden Störung des Tagesrhythmus

Krebs^{17 19}

• Eine Verringerung des Melatoninspiegels wird nachweislich mit einer Reihe von Tumoren in Verbindung gebracht, darunter Prostata-, Endometrium- und Brustkrebs. Der Grund dafür ist unklar.¹⁰

• Aberrationen in Uhrengenen, die die Wirkung von Melatonin in verschiedenen Geweben beeinflussen, wurden mit Krebserkrankungen in Verbindung gebracht (z. B. Non-Hodgkin-Lymphom).

• Melatonin hemmt das Wachstum menschlicher Krebszellen in Kulturen und übt nachweislich eine onkostatische Wirkung aus, indem es antiproliferativ wirkt, die Antikrebsimmunität stimuliert, die Expression von Onkogenen moduliert und entzündungshemmend, antioxidativ und antiangiogenetisch wirkt.

• Die Verabreichung von Melatonin allein oder in Kombination mit Aldesleukin (Interleukin-2) in Verbindung mit einer Chemoradiotherapie und/oder einer unterstützenden Behandlung bei Krebspatienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurde mit verbesserten Ergebnissen in Bezug auf Tumorregression und Überleben in Verbindung gebracht.

• Es hat sich gezeigt, dass eine Chemotherapie bei Patienten, die mit Melatonin behandelt werden, besser vertragen wird.

Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen²⁰

• Bei gesunden Menschen schwankt der Blutdruck zirkadian mit einem nächtlichen Abfall von 10-20 % während der Schlafperiode.

• Bei Bluthochdruckpatienten kann dieser zirkadiane Rhythmus verschwinden oder sich sogar umkehren. Die Patienten wurden klassifiziert als:
  

  • Dippers", wenn der mittlere nächtliche Blutdruck ≥10 % niedriger ist als der mittlere Tagesblutdruck

  • 'Non-dippers' when the reduction is <10%

  • Steigern", wenn sie höher ist

• Nicht-Dipper und Aufsteher haben ein erhöhtes Risiko für Zielorganschäden und kardiovaskuläre Ereignisse. Es wurde festgestellt, dass Nicht-Dipper nachts einen niedrigeren Melatoninspiegel haben.

• Das Renin-Angiotensin-System (RAS) gilt als der wichtigste endokrine Regulator der kardiovaskulären Homöostase.

• Das Zirbeldrüsen-RAS moduliert die Melatoninsynthese.

• Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass Angiotensin nicht nur die Melatoninsynthese und -freisetzung beeinträchtigt, sondern dass beide Hormone auf verschiedenen Ebenen interagieren und gegensätzliche Auswirkungen auf die kardiovaskuläre und metabolische Pathophysiologie haben.

Zirkadiane Rhythmen und antihypertensive Behandlung

• Melatonin: PR-Melatonin verbessert den nächtlichen Blutdruck.²¹

• Chronotherapie (Zeitpunkt der Blutdrucktherapie): Bei Patienten mit einem nicht abfallenden Blutdruckprofil hatte die einmal tägliche abendliche (im Vergleich zur morgendlichen) Einnahme der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) Irbesartan, Olmesartan, Telmisartan und Valsartan eine größere therapeutische Wirkung auf den nächtlichen Blutdruck, mit einer Normalisierung des zirkadianen Blutdruckprofils hin zu einem eher abfallenden Muster.

Melatonin und ischämische Herzkrankheiten
Eine Studie berichtete über einen Zusammenhang zwischen niedrigeren Melatoninspiegeln und Myokardinfarkt bei Frauen mit hohem BMI.²²

Insulin und metabolisches Syndrom²³

Die Wechselwirkung zwischen Melatonin, zirkadianen Rhythmen und dem RAS wurde auch in die Pathophysiologie des Typ-II-Diabetes und des metabolischen Syndroms einbezogen. Es gibt immer mehr Belege dafür, dass das RAS eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Dyslipidämien, bei einer veränderten Glukosehomöostase und bei Bluthochdruck im Rahmen des metabolischen Syndroms spielt.

• Angiotensin II verursacht Insulinresistenz durch die Aktivierung von Angiotensinrezeptoren und eine erhöhte Produktion von Mineralocorticoid.

• Die Behandlung mit AIIRAs und Angiotensin-konvertierenden Enzymen (ACE-Hemmern) hat bei Patienten mit Diabetes positive Auswirkungen.

• Die zugrundeliegenden Mechanismen, durch die dies geschieht, sind nach wie vor unbekannt.

• Eine geringere Melatoninausschüttung wurde unabhängig voneinander mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht.

Psychische Gesundheit²⁴

Saisonale affektive Störung (SAD)²⁵
SAD ist eine Unterform der Depression, die typischerweise in den Wintermonaten auftritt und in nördlichen Breitengraden häufiger vorkommt:

• Sie wird mit genetischen Aberrationen in Verbindung gebracht, die Anomalien entlang des Retino-Hypothalamus-Trakts verursachen.

• Man geht davon aus, dass diese zu einer "Phasenverschiebung" im zirkadianen Zyklus führen, die sich mit abnehmender Sonneneinstrahlung verschlimmert.

• Die Beweise für die Verwendung von Melatonin zur Vorbeugung und Behandlung von SAD sind jedoch nicht eindeutig.

• Auch das neuere Antidepressivum Agomelatin, das eine Kombination aus melatonergischer und serotonerger Wirkung aufweist, wird mit positiven Ergebnissen bei dieser Störung in Verbindung gebracht; weitere Untersuchungen sind jedoch erforderlich.

• Ein Cochrane-Review ergab, dass angesichts der unsicheren Beweislage zu Agomelatin und des Fehlens von Studien zu Melatonin keine Schlussfolgerung über die Wirksamkeit und Sicherheit von Agomelatin und Melatonin zur Prävention von SAD gezogen werden kann.

Andere psychische Störungen¹⁰

• Es wurde festgestellt, dass der nächtliche Melatoninspiegel bei Patienten mit Depressionen und Dysthymie erniedrigt und bei Patienten mit Manie erhöht ist.

• Es hat sich gezeigt, dass eine Behandlung mit Melatonin die charakteristischen Merkmale dieser Störungen nicht verbessert, aber zur Verbesserung der damit verbundenen Schlaflosigkeit beiträgt.

Rheumatoide Arthritis²⁶
Patienten mit rheumatoider Arthritis haben Störungen in der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse. Diese spiegeln sich in einem veränderten zirkadianen Rhythmus der zirkulierenden Serum-Cortisol-, Melatonin- und Interleukin-6 (IL-6)-Spiegel sowie in chronischer Müdigkeit wider.

Die zeitliche Abstimmung von Medikamenten gegen rheumatoide Arthritis auf diese Veränderungen wurde mit positiven Behandlungseffekten in Verbindung gebracht.