Kälteagglutinine

Synonyme: Kälteagglutinindemie (CAD), Kälteantikörperkrankheit, Kälteinduzierte autoimmune hämolytische Anämie

See also separate related article Hämolytische Anämie.

Kälteagglutinine sind Autoantikörper, die mit Antigenen auf der Oberfläche der roten Blutkörperchen reagieren. Sie können komplementvermittelte Hämolyse und Agglutination (Verklumpung) der roten Zellen verursachen (ein cryopathisches hämolytisches Syndrom). Kälteagglutinine wirken ihre pathologischen Effekte durch Hämolyse und Zerstörung der roten Blutkörperchen im retikuloendothelialen System, hauptsächlich in der Leber, oder durch Agglutination der roten Zellen in peripheren, kaltexponierten Gefäßen, was zu Vaso-Okklusion führt.

Cold-Antikörper-Typen der autoimmunen hämolytischen Anämie umfassen die primäre chronische Kälteagglutininkrankheit (CAD) und seltene Fälle des Kälteagglutininsyndroms (CAS), die sekundär durch Krebs oder akute Infektionen verursacht werden.¹

Kälteagglutinine erhalten ihren Namen daher, dass sie bei Temperaturen unter der normalen Körpertemperatur ihre maximale Aktivität zeigen. Sie sind in geringen Mengen bei gesunden Menschen vorhanden, können aber mit verschiedenen Krankheitszuständen in Verbindung stehen.

• '„Physiologische“ kalte Agglutinine entwickeln sich infolge der natürlichen Veränderung der Expression roter Blutkörperchen-Antigene nach der Geburt und reagieren maximal bei etwa 4 °C.

• 'Pathologische' kalte Agglutinine sind bei etwa 28-31°C maximal reaktiv und treten meist in sehr niedrigen Titer auf. Sie gehören am häufigsten zur Klasse der Immunglobuline M (IgM), können aber auch seltener als IgG- und IgA-Formen auftreten.

Die durch Kälteagglutinine verursachten Erkrankungen werden in eine primäre oder idiopathische Form und eine sekundäre Form eingeteilt, die durch das Vorliegen eines zugrunde liegenden Krankheitszustands verursacht werden.² Primary cold agglutinins are monoclonal; secondary ones may be either polyclonal or monoclonal.³

Epidemiologie

Primäres CAD macht 13-15 % der autoimmunen hämolytischen Anämien aus.⁴

Entweder primäre (idiopathische) Form oder sekundär zu den folgenden Zuständen:

Symptome

• Kälteagglutinine können nachgewiesen werden, wenn eine routinemäßige Probe für rote Blutkörperchen eingereicht wird und die Ergebnisse eine Agglutination anzeigen, was weitere Tests im Hämatologielabor veranlasst. Es wird angenommen, dass viele Menschen, die 'pathologische' Kälteagglutinine entwickeln, asymptomatisch bleiben oder nur subklinisch krank werden.

• Wenn die Krankheit schwerer und chronischer ist, kann sie Unwohlsein und eine bläuliche Verfärbung verursachen, die die Finger, Zehen und andere Extremitäten wie die Nase und Ohrläppchen betrifft. Dies tritt in der Regel nach dem Aufenthalt in der Kälte auf und ist daher im Winter meist schlimmer.

• Wenn die Hämolyse so ausgeprägt ist, dass sie eine Anämie verursacht, können unspezifische Symptome wie Müdigkeit und Dyspnoe auftreten. Bei Patienten mit Angina oder Herzinsuffizienz kann dies zu einer Dekompensation dieser Erkrankungen führen.

• Wenn die Krankheit durch eine pulmonale Mycoplasma-Infektion verursacht wird, kann sie mit Atemnot und Husten verbunden sein.

• In schweren Fällen kann ausgeprägte intravaskuläre Hämolyse zu Hämoglobinurie und dunklem Urin nach Kälteeinwirkung führen.

• Raynaud-Phänomen ist in der Regel nur bei schweren Fällen ein Merkmal.

• Unspezifischer Gewichtsverlust, Anergie und Lymphadenopathie können bei milden, chronischen Fällen auftreten oder als Folge einer zugrunde liegenden Ursache des Problems – z. B. Lymphom und infektiöse Mononukleose.

• Eine seltene Form von Koronararterkrankung kann nach der Blutkühlung auftreten, die bei der Herz-Lungen-Maschine für Thoraxchirurgie verwendet wird.⁵

Anzeichen

• Bei Anämie aufgrund von Hämolyse kann es zu Blässe kommen, die die Haut, Schleimhäute, Bindehaut und die Handflächenfalten betrifft.

• Wenn der Patient kurz nach dem Aufenthalt im Kalten vorstellig wird, kann Akrozyanose (bläuliche Verfärbung der distalen Gliedmaßen, Finger und Zehen) festgestellt werden. Das Gleiche gilt für die Ohrläppchen, die Stirn und die Nase.

• Selten kommt es in schweren Fällen zu peripheren Hautinfarkten und Nekrosen mit Geschwürbildung.

• Das Vorhandensein von Splenomegalie, Hepatomegalie und/oder Gelbsucht ist in der primären Form ungewöhnlich und deutet auf eine zugrunde liegende hämatologische Erkrankung hin.

• Lymphadenopathie oder Fieber deuten auf eine hämatologische oder infektiöse Ursache hin.

• Der Brustkorb sollte auf Anzeichen einer Lungenkonsolidierung aufgrund einer Lungenmycoplasma-Infektion untersucht werden.

• Warme Antikörper-vermittelte hämolytische Anämie und medikamenteninduzierte Hämolyse.

• Kryoglobulinämie (may present with Raynaud's phenomenon but does not show haemolytic features).

• Paroxysmale Kältehämoglobinurie (PCH) - severe CAD can cause haemoglobinuria. PCH is primarily a disease of children and is usually very severe, whereas CAD is more commonly found in older adults and tends to be a mild or subclinical problem.

• Lymphoid neoplasm.

• Other causes of Raynaud-Phänomen - eg, rheumatoide Arthritis, progressive systemische Sklerose.

• Schwer Thrombozytopenie, insbesondere heparininduziert (kann sich mit schmerzenden Fingern äußern).

• Vaskulitiden.

• Schwer Sepsis without cold agglutinin-mediated haemolysis.

• Blutbild und peripherer Blutausstrich mit Retikulozytenzahl (erhöht bei aktiver Hämolyse).

• Harnanalyse und Urinmikroskopie auf rote Blutkörperchen, um Hämaturie von Hämoglobinurie zu unterscheiden (die Probe muss frisch sein, da verfallende rote Blutkörperchen Hämoglobin freisetzen).

• Serumglobuline und Serumprotein-Elektrophorese/Immunoelektrophorese (NB: Die Probe muss während des Transports ins Labor bei 37°C gehalten werden, um eine Antikörperagglutination und ein falsch negatives Ergebnis zu vermeiden).

• Plasmalaktatdehydrogenase (LDH) (erhöht bei Hämolyse), Gesamt- und Direktbilirubin zur Bestätigung oder Ausschluss einer Hämolyse.

• Erwägen Sie eine Urin-Elektrophorese zur Detektion des Bence-Jones-Proteins ± 24-Stunden-Urin-Sammlung für Ig-Leichtketten. Diese Tests sind in der Regel nur erforderlich, wenn eine Anomalie im Serum-Globulin vorliegt.

• Weitere spezialisierte Untersuchungen, wie der Coombs-Test, Kaltagglutinintitel, Donath-Landsteiner-Antikörper, Kryoglobuline usw., werden in der Regel unter hämatologischer Leitung durchgeführt und erfordern eine fachkundige Interpretation; Knochenmark- oder Lymphknotenbiopsien können bei Bedarf auch in der Sekundärversorgung erfolgen.

• Berücksichtigen Sie spezifische Antikörpertiter gegenüber möglichen infektiösen Auslösern – z. B. Mycoplasma, Influenza.

• Wenn eine kollagen-vasculäre Erkrankung möglich ist, führen Sie Autoantikörpertests entsprechend dem vermuteten zugrunde liegenden Syndrom durch.

• Röntgenaufnahme bei Verdacht auf Mycoplasma.

• Abdominale Ultraschalluntersuchung oder CT-Scan, wenn eine vermutete Hepatosplenomegalie oder Lymphadenopathie festgestellt wird.

Allgemeine Grundsätze

• Die Mehrheit der Erstfälle erfordert keine spezielle Behandlung, außer warm zu kleiden und Vorsichtsmaßnahmen bei kaltem Wetter zu treffen.

• Bei schweren Fällen kann spezielle Kälteschutzkleidung erforderlich sein.

• Wenn eindeutig festgestellt wurde, dass keine zugrunde liegende Ursache vorliegt, sollte der Patient beruhigt werden, dass die Erkrankung gutartig ist und sich in der Regel zurückbildet, aber möglicherweise zu Rückfällen neigt.

• Es ist ratsam, Patienten mit idiopathischer Erkrankung langfristig in der Hämatologischen Klinik nachzuverfolgen, da bei einigen später Hinweise auf eine zuvor verborgene zugrunde liegende Ursache auftreten können.

• Die zugrunde liegenden Ursachen sollten in Zusammenarbeit mit einem entsprechenden Facharzt und unter Einbeziehung hämatologischer Expertise behandelt werden.

• Postinfektiöse Erkrankungen neigen dazu, sich zu bessern und nicht wiederzukehren.

• Anämie muss nur in extremen, schweren Fällen mit sehr niedrigem Hämoglobin durch eine Transfusion behandelt werden.

• Plasmapherese entfernt die schädlichen Antikörper aus dem Kreislauf und kann in lebensbedrohlichen Fällen eingesetzt werden.

Pharmakologisch

• Folsäurepräparate sollten in den aktiven, symptomatischen Phasen der Erkrankung verschrieben werden, um die Auswirkungen der Hämolyse zu mildern und einen erheblichen Mangel an Blutarmut zu verhindern.

• Kortikosteroide sollten nicht zur Behandlung von CAD eingesetzt werden. Patienten sprechen möglicherweise auf Rituximab-Monotherapie an. Die Kombinationstherapie aus Fludarabin und Rituximab ist sehr wirksam, aber die Toxizität der Medikamente könnte ein Problem darstellen.⁴

• Wenn eine zugrunde liegende hämatologische Neoplasie festgestellt wird, ist in der Regel eine antineoplastische Therapie gemäß den aktuellen Behandlungsvorgaben erforderlich. Rituximab, ein anti-CD20-mono­klonaler Antikörper, wurde erfolgreich bei der Behandlung der Kälteagglutininerkrankung eingesetzt.⁶

Alle Komplikationen sind selten, aber umfassen:

• Hämolytische Krise nach Kälteeinwirkung oder kardiopulmonalem Bypass.

• Ischämische Nekrose der Extremitäten nach längerer Kälteeinwirkung.

• Schwere symptomatische Anämie.

• Entwicklung einer bösartigen Erkrankung bei einem Patienten, bei dem zunächst eine primäre Form vermutet wurde.

Die Prognose ist bei primären Fällen sehr gut. Postinfektiöse Fälle heilen in der Regel ohne Probleme aus. Bei Personen mit einer zugrunde liegenden nicht-infektiösen Ursache hängt die Lebenserwartung von der Art der betreffenden Erkrankung ab.

• Die Auswirkungen der Kälte auf Betroffene können durch Aufklärung, geeignete Kleidung und Vorsichtsmaßnahmen verringert werden.

• Folsäureergänzung bei aktiver Hämolyse.

• Ein Umzug in ein wärmeres Klima kann für Patienten, die anhaltende, schwere Beschwerden haben, ratsam sein.

Dr. Mary Lowth ist eine Autorin oder die ursprüngliche Autorin dieses Merkblatts.