Kalte Agglutinine

Synonyme: Kälte-Agglutinin-Krankheit (CAD), Kälte-Antikörper-Krankheit, kälteinduzierte autoimmune hämolytische Anämie

Siehe auch den entsprechenden Artikel Hämolytische Anämie.

Kälteagglutinine sind Autoantikörper, die mit Antigenen auf der Oberfläche der roten Blutkörperchen reagieren. Sie können eine komplementvermittelte Hämolyse und eine Agglutination (Verklumpung) der Erythrozyten auslösen (kryopathisches hämolytisches Syndrom). Kälteagglutinine entfalten ihre pathologischen Wirkungen durch Hämolyse und Zerstörung von Erythrozyten im retikuloendothelialen System, vor allem in der Leber, oder durch Agglutination von Erythrozyten in peripheren, kälteexponierten Gefäßen, was zu Gefäßverschlüssen führt.

Zu den Kälteantikörper-Typen der autoimmunen hämolytischen Anämie gehören die primäre chronische Kälteagglutinin-Krankheit (CAD) und die seltenen Fälle des Kälteagglutinin-Syndroms (CAS) als Folge von Krebs oder einer akuten Infektion.¹

Kälteagglutinine verdanken ihren Namen der Tatsache, dass sie ihre maximale Aktivität bei Temperaturen unterhalb der normalen Körpertemperatur entfalten. Sie sind in niedrigen Titern bei gesunden Menschen vorhanden, können aber mit einer Reihe von Krankheiten in Verbindung gebracht werden.

• Physiologische" Kälteagglutinine entstehen durch die Veränderung der Expression der Erythrozytenantigene, die auf natürliche Weise nach der Geburt auftritt, und reagieren maximal bei etwa 4°C.

• Pathologische" Kälteagglutinine sind bei etwa 28-31 °C maximal reaktiv und treten in der Regel mit sehr niedrigen Titern auf. Sie gehören am häufigsten zur Klasse der Immunglobuline M (IgM), können aber auch seltener als IgG- und IgA-Formen auftreten.

Die Kälteagglutinin-induzierten Krankheiten werden in eine primäre oder idiopathische Form und eine sekundäre Form unterteilt, die durch eine zugrunde liegende Krankheit verursacht wird.² Primäre Kälteagglutinine sind monoklonal; sekundäre können entweder polyklonal oder monoklonal sein.³

Epidemiologie

Die primäre KHK macht 13-15 % der autoimmunen hämolytischen Anämien aus.⁴

Ätiologie

Entweder primäre (idiopathische) Form oder sekundär zu den folgenden Bedingungen:

Präsentation²

Symptome

• Kälteagglutinine können nachgewiesen werden, wenn eine Routineprobe zur Untersuchung der roten Blutkörperchen eingesandt wird und die Ergebnisse darauf hindeuten, dass eine Agglutination auftritt, was weitere Tests im hämatologischen Labor zur Folge hat. Es wird angenommen, dass viele Menschen, die "pathologische" Kälteagglutinine entwickeln, asymptomatisch bleiben oder nur subklinisch erkranken.

• Bei einer schwereren und chronischen Erkrankung kann es zu Beschwerden und violetten Verfärbungen an den Fingern und Zehen sowie an anderen Extremitäten wie Nase und Ohrläppchen kommen. Sie tritt in der Regel nach einem Aufenthalt in der Kälte auf und ist daher im Winter meist schlimmer.

• Wenn die Hämolyse stark genug ist, um eine Anämie zu verursachen, können unspezifische Symptome wie Müdigkeit und Dyspnoe auftreten. Bei Patienten mit Angina pectoris oder Herzinsuffizienz kann es zu einer Dekompensation dieser Erkrankungen kommen.

• Tritt die Krankheit aufgrund einer pulmonalen Mykoplasmeninfektion auf, kann sie mit Dyspnoe und Husten einhergehen.

• In schweren Fällen kann eine ausgeprägte intravaskuläre Hämolyse zu Hämoglobinurie und zum Ausscheiden von dunklem Urin nach Kälteeinwirkung führen.

• Das Raynaud-Phänomen tritt in der Regel nur in schweren Fällen auf.

• Unspezifischer Gewichtsverlust, Anergie und Lymphadenopathie können in leichten, chronischen Fällen oder als Folge einer zugrundeliegenden Ursache für das Problem auftreten - z. B. bei Lymphomen und infektiöser Mononukleose.

• Eine seltene Form der KHK kann nach einer Blutkühlung in Verbindung mit einem kardiopulmonalen Bypass bei thoraxchirurgischen Eingriffen auftreten.⁵

Schilder

• Anämie aufgrund von Hämolyse kann eine Blässe der Haut, der Schleimhäute, der Bindehäute und der Handflächenfalten verursachen.

• Wenn sich der Patient kurz nach einem Aufenthalt in der Kälte vorstellt, kann eine Akrozyanose (violette Verfärbung der distalen Gliedmaßen, Finger und Zehen) festgestellt werden. Das Gleiche gilt für die Ohrläppchen, die Stirn und die Nase.

• Selten, in schweren Fällen, kommt es zu peripheren Hautinfarkten und Nekrosen mit Ulkusbildung.

• Das Vorhandensein von Splenomegalie, Hepatomegalie und/oder Gelbsucht ist bei der primären Form ungewöhnlich und deutet auf eine zugrunde liegende hämatologische Störung hin.

• Lymphadenopathie oder Fieber deuten auf einen hämatologischen oder infektiösen Auslöser hin.

• Der Brustkorb sollte auf Anzeichen einer pulmonalen Konsolidierung aufgrund einer pulmonalen Mykoplasmeninfektion untersucht werden.

Differentialdiagnose

• Warme Antikörper-vermittelte hämolytische Anämie und medikamenteninduzierte Hämolyse.

• Kryoglobulinämie (kann mit Raynaud-Phänomen auftreten, zeigt aber keine hämolytischen Merkmale).

• Paroxysmale kalte Hämoglobinurie (PCH) - eine schwere KHK kann eine Hämoglobinurie verursachen. PCH ist in erster Linie eine Erkrankung von Kindern und verläuft in der Regel sehr schwer, während KHK häufiger bei älteren Erwachsenen auftritt und in der Regel ein leichtes oder subklinisches Problem darstellt.

• Lymphoide Neubildung.

• Andere Ursachen des Raynaud-Phänomens - z. B. rheumatoide Arthritis, progressive systemische Sklerose.

• Schwere Thrombozytopenie, insbesondere heparininduziert (kann mit wunden Fingern einhergehen).

• Vaskulitiden.

• Schwere Sepsis ohne Kälteagglutinin-vermittelte Hämolyse.

Nachforschungen²

• Großes Blutbild und peripherer Abstrich mit Retikulozytenzahl (erhöht bei aktiver Hämolyse).

• Urinanalyse und Urinmikroskopie auf Erythrozyten zur Unterscheidung von Hämaturie und Hämoglobinurie (die Probe muss frisch sein, da zerfallende Erythrozyten Hämoglobin freisetzen).

• Serumglobuline und Serumproteinelektrophorese/Immunelektrophorese(Hinweis: Die Probe muss auf dem Weg zum Labor bei 37 °C aufbewahrt werden, um eine Antikörperagglutination und ein falsch negatives Ergebnis zu vermeiden).

• Plasma-Laktatdehydrogenase (LDH) (bei Hämolyse erhöht), Gesamtbilirubin und direktes Bilirubin zur Bestätigung bzw. Ablehnung einer Hämolyse.

• Erwägen Sie eine Urinelektrophorese zum Nachweis des Bence-Jones-Proteins ± 24-Stunden-Urinsammlung für Ig-Leichtketten. Diese Tests sind in der Regel nur erforderlich, wenn Anomalien bei den Serumglobulinen vorliegen.

• Speziellere Untersuchungen wie Coombs-Test, Kälteagglutinin-Titer, Donath-Landsteiner-Ab, Kryoglobuline usw. werden in der Regel unter hämatologischer Anleitung durchgeführt und bedürfen einer fachkundigen Interpretation; Knochenmark-/Lymphknotenbiopsien können erforderlichenfalls auch in der Sekundärversorgung durchgeführt werden.

• Berücksichtigung spezifischer Antikörpertiter gegen mögliche Infektionsauslöser - z. B. Mykoplasmen, Influenza.

• Wenn eine Kollagen-Gefäßerkrankung möglich ist, führen Sie Autoantikörpertests entsprechend dem vermuteten zugrunde liegenden Syndrom durch.

• CXR bei Verdacht auf Mykoplasmen.

• Abdominaler Ultraschall oder CT-Scan bei Verdacht auf Hepato-/Splenomegalie oder Lymphadenopathie.

Verwaltung²

Allgemeine Grundsätze

• Die meisten Primärfälle erfordern keine spezielle Therapie außer dem Tragen von warmer Kleidung und Vorsichtsmaßnahmen bei kaltem Wetter.

• In schweren Fällen kann spezielle Kälteschutzkleidung erforderlich sein.

• Wenn feststeht, dass es keine zugrundeliegende Ursache gibt, sollte dem Patienten versichert werden, dass die Erkrankung gutartig ist und sich in der Regel zurückbildet, aber zu Rückfällen neigen kann.

• Es ist ratsam, Patienten mit idiopathischen Erkrankungen langfristig in der hämatologischen Klinik zu beobachten, da einige von ihnen später Hinweise auf eine zuvor verborgene Ursache aufweisen können.

• Die zugrundeliegenden Ursachen sollten in Verbindung mit dem Rat eines entsprechenden Facharztes und unter Einbeziehung der Hämatologie behandelt werden.

• Postinfektiöse Erkrankungen klingen in der Regel ab und kehren nicht zurück.

• Eine Anämie muss nur in extremen, schweren Fällen mit sehr niedrigem Hämoglobinwert durch Transfusion behandelt werden.

• Die Plasmapherese entfernt die störenden Antikörper aus dem Blutkreislauf und kann in lebensbedrohlichen Fällen eingesetzt werden.

Pharmakologische

• Während der aktiven, symptomatischen Phasen der Krankheit sollte eine Folsäuresupplementierung verschrieben werden, um die Auswirkungen der Hämolyse zu mildern und so eine signifikante Anämie zu verhindern.

• Kortikosteroide sollten nicht zur Behandlung von KHK eingesetzt werden. Die Patienten können auf eine Rituximab-Monotherapie ansprechen. Die Kombinationstherapie aus Fludarabin und Rituximab ist sehr wirksam, doch kann die Medikamententoxizität ein Problem darstellen.⁴

• Wird ein zugrundeliegendes hämatologisches Neoplasma gefunden, so ist in der Regel eine antineoplastische Therapie gemäß den aktuellen therapeutischen Leitlinien erforderlich. Rituximab, ein monoklonaler Anti-CD-20-Antikörper, wurde erfolgreich zur Behandlung der Kälteagglutininkrankheit eingesetzt.⁶

Komplikationen

Alle Komplikationen sind selten, aber sie können auftreten:

• Hämolytische Krise nach Kälteexposition oder kardiopulmonalem Bypass.

• Ischämische Nekrose der Extremitäten nach längerer Kälteexposition.

• Schwere symptomatische Anämie.

• Entwicklung einer bösartigen Erkrankung bei einem Patienten, von dem man zunächst annahm, er habe eine primäre Form.

Prognose

Die Prognose ist bei Primärfällen sehr gut. Postinfektiöse Fälle klingen in der Regel ohne Probleme ab. Die Lebenserwartung derjenigen, denen eine nicht-infektiöse Ursache zugrunde liegt, hängt von der Art der Krankheit ab.

Prävention

• Die Auswirkungen der Erkältung auf die Betroffenen können durch Aufklärung, geeignete Kleidung und Vorsichtsmaßnahmen verringert werden.

• Folsäureergänzung bei aktiver Hämolyse.

• Ein Umzug in ein wärmeres Klima kann für Patienten ratsam sein, die unter länger anhaltenden, schweren Auswirkungen leiden.

Dr. Mary Lowth ist eine der Autorinnen oder die ursprüngliche Autorin dieses Merkblatts.