Hämolytisch-urämisches Syndrom

Was ist das hämolytisch-urämische Syndrom?

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) wurde erstmals 1955 beschrieben¹ . Es ist ein Dreiklang aus:

• Mikroangiopathische hämolytische Anämie (Coombs-Test negativ).

• Thrombozytopenie.

• Akute Nierenschädigung (akutes Nierenversagen).

Das hämolytisch-urämische Syndrom ist die häufigste Ursache einer akuten Nierenschädigung bei Kindern, und seine Häufigkeit scheint weltweit zuzunehmen. Bei einigen Kindern kann sich ein partielles oder inkomplettes HUS mit Thrombozytopenie, mit oder ohne Anämie, entwickeln, wobei die Serumkreatininkonzentration normal bleibt² .

Das typische (oder infektionsbedingte) HUS wird am häufigsten mit Escherichia coli mit dem somatischen (O) Antigen 157 und dem Geißel (H) Antigen 7 in Verbindung gebracht - daher die Bezeichnung O157:H7. Er produziert ein Toxin namens Shiga-Toxin oder Verotoxin - daher lauten alternative Bezeichnungen Shiga-Toxin-produzierende E. coli (STEC) oder Verotoxin-produzierende E. coli (VTEC). STEC können zwei Shiga-Toxine (Stx) produzieren - Stx1 und/oder Stx2. Das Vorhandensein von Stx2, insbesondere des Subtyps stx2a, verursacht mit größerer Wahrscheinlichkeit das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS)³ .

Das hämolytisch-urämische Syndrom ist eine Systemerkrankung, die durch Schäden verursacht wird, die durch das zirkulierende Toxin entstehen, das sich an endotheliale Rezeptoren bindet, insbesondere im Nieren-, Magen-Darm- und Zentralnervensystem. Thrombin und Fibrin lagern sich in der Mikrovaskulatur ab. Dies geschieht in einem frühen Stadium der Krankheit, noch vor der Entwicklung von HUS, und ist möglicherweise der Grund, warum Antibiotika keinen Nutzen bringen. Die Erythrozyten werden auf ihrem Weg durch die teilweise verschlossenen kleinen Gefäße geschädigt, und es kommt zur Hämolyse. Die Blutplättchen werden sequestriert, jedoch ohne die Kaskade von Gerinnungsfaktoren wie bei der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC).⁴ .

Andere Erreger können HUS auslösen - zum Beispiel:

• Bakterien wie Streptococcus pneumoniae und Shigella dysenteriae Typ 1⁵ .

• Einige Viren wie HIV und Coxsackievirus.

Atypisches HUS kann verursacht werden durch:

• Exposition gegenüber bestimmten Medikamenten (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus).

• Genetische Mutationen im Komplement-Signalweg⁶ .

• Systemische Erkrankungen, einschließlich Lupus, Krebs und Schwangerschaft.

Epidemiologie^{7 8}

• Das hämolytisch-urämische Syndrom ist eine seltene Erkrankung mit einer jährlichen Inzidenz von 6,1 Fällen pro 100.000 Kinder unter 5 Jahren (im Vergleich zu einer Gesamtinzidenz von 1 bis 2 Fällen pro 100.000)² .

• Der Höhepunkt der Inzidenz liegt bei Kindern (unter 5 Jahren), der anfälligsten Altersgruppe. In einer früheren Studie der British Paediatric Surveillance Unit (BPSU), die zwischen 1997 und 2001 durchgeführt wurde, wurden 413 Fälle gemeldet, von denen 330 mit VTEC in Verbindung gebracht wurden⁹ .

• Es wurde eine retrospektive Folgestudie zu pädiatrischen STEC-Fällen durchgeführt, die in das National Enhanced Surveillance System von Public Health England eingegeben wurden. Dabei wurde festgestellt, dass zwischen 2011 und 2014 ein Fünftel dieser Fälle (207 von 1 059) zu HUS führte. Die Wahrscheinlichkeit eines Fortschreitens war bei Mädchen im Alter von 1 bis 4 Jahren am höchsten, aber es gab keinen Zusammenhang mit der ländlichen Lage oder dem sozioökonomischen Status¹⁰ .

• Im Jahr 2018 wurden Fragebögen an insgesamt 607 bestätigte Fälle von STEC O157 versandt, die in England und Wales gemeldet wurden. 2 % (14) wurden wegen HUS ins Krankenhaus eingeliefert. Die meisten waren unter 5 Jahre alt (Medianalter 3,7)³ .

• Die Entwicklung von HUS kann bis zu zwei Wochen nach dem ersten Auftreten von Symptomen und nach einer scheinbaren Erholung von der ersten akuten Erkrankung auftreten. Die Fälle können sporadisch oder als Teil größerer Ausbrüche auftreten. In Schottland kommt es zu einem der größten VTEC-Ausbrüche weltweit. Diese Ausbrüche werden häufig auf Metzgereien zurückgeführt¹¹ .

• Etwa 10 % der HUS-Fälle sind atypisch und werden nicht durch Shiga-Toxin produzierende Bakterien oder Streptokokken verursacht. Patienten ohne Hinweise auf eine zugrundeliegende Infektion sollten umfassend untersucht werden, insbesondere auf Komplementgenmutationen¹² .

• HUS tritt weltweit auf, wird aber in Ländern mit einer weniger entwickelten medizinischen Versorgung weniger häufig gemeldet.

Die Inkubationszeit für STEC beträgt 2-4 Tage³ . HUS tritt in der Regel innerhalb von sieben Tagen nach der Exposition gegenüber VTEC auf, doch kann dieser Zeitraum bis zu 14 Tage betragen.

Risikofaktoren

• Landbevölkerung > Stadtbevölkerung.

• Wärmere Sommermonate (Juni-September).

• Junges Alter (6 Monate bis 5 Jahre).

• Ältere Menschen oder Menschen mit einer veränderten Immunreaktion.

• Kontakt mit Nutztieren.

Kinder mit E. coli O157-Enteritis sollten erst nach zwei negativen Tests wieder in die Schule oder in den Kindergarten gehen⁷ . Es kann zu einer post-symptomatischen Ausscheidung kommen, aber es wird angenommen, dass die höchste Übertragbarkeit während der akuten Durchfallphase auftritt.

Präsentation

Wie bei jedem Kind, das mit Verdacht auf Gastroenteritis vorgestellt wird, müssen Temperatur, Puls, Atemfrequenz, Blutdruck, Gewicht und Flüssigkeitszufuhr untersucht werden.¹³ .

• Das klassische Erscheinungsbild ist profuser Durchfall, der 1-3 Tage später blutig wird. Es ist selten, dass der Durchfall von Anfang an blutig ist. Etwa 80-90 % der Kinder, bei denen der Erreger isoliert wird, entwickeln Blut im Stuhl. In diesem Stadium werden sie in der Regel ins Krankenhaus eingeliefert.

• Die meisten Erwachsenen, die mit E. coli O157 infiziert sind, bleiben asymptomatisch.

• Häufig kommt es zu Fieber, Bauchschmerzen und Erbrechen:
  

  • Etwa 50 % der Patienten geben an, Fieber gehabt zu haben, aber die meisten sind bei der Ankunft im Krankenhaus fieberfrei. Dies steht im Gegensatz zu den meisten anderen Ursachen der bakteriellen Kolitis.

  • Die Bauchschmerzen sind stärker ausgeprägt als bei anderen Formen der bakteriellen Enteritis, und der Stuhlgang ist oft schmerzhaft.

Nachforschungen¹⁴

Frühe klinische Anzeichen des hämolytisch-urämischen Syndroms sind möglicherweise nicht spezifisch, und es wird empfohlen, dass bei Verdacht auf HUS (z. B. bei blutigem Durchfall) eine Untersuchung durchgeführt werden sollte:

• FBC und Film: Nachweis von Hämolyse, Anämie und Thrombozytopenie. Erhöhte Leukozytenzahl und niedrige Thrombozytenzahl sind Frühindikatoren für die Entwicklung eines HUS. Zu den Merkmalen einer mikroangiopathischen Hämolyse gehören sinkendes Hämoglobin, fragmentierte Erythrozyten bei der Blutbilduntersuchung und eine niedrige oder sinkende Thrombozytenzahl.

• Nierenfunktion und Elektrolyte: Ein Anstieg von Harnstoff und Kreatinin kann auf eine Dehydratation zurückzuführen sein, deutet aber, wenn er mit einer Hämolyse und Thrombozytopenie einhergeht, auf das Auftreten eines HUS hin.

• LFTs.

• Laktatdehydrogenase (LDH): Ein hoher LDH-Wert ist ein Frühindikator für HUS.

• CRP.

• Gerinnungstest (bei aktivem HUS können reduzierte Werte festgestellt werden).

• Stuhltests: Es sollte eine Stuhlprobe zur Untersuchung eingesandt werden. In den mikrobiologischen Abteilungen werden zunehmend Polymerase-Kettenreaktionstests (PCR) anstelle von E. coli-Kulturen durchgeführt, da dies wesentlich schneller geht. Viele Patienten werden keine Bakterien mehr ausscheiden, aber das Vorhandensein von E. coli O157 hat erhebliche Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit¹⁴ .

• Urin: Urinanalyse (Hämaturie oder Proteinurie treten beim HUS früh auf); der Urin wird zur Kulturbildung an ein Labor geschickt.

Diese Untersuchungen sollten wiederholt werden, wenn eine klinische Verschlechterung eintritt. Bei Verdacht auf ein atypisches HUS sind weitere fachärztliche Untersuchungen angezeigt, darunter¹² :

• Mutationsanalyse von spezifischen Komplementgenen.

• Von-Willebrand-Faktor-spaltende Protease - ADAMTS13 - Aktivität.

Differentialdiagnose

Enthält:

• Andere Ursachen für Bauchschmerzen und Durchfall - z. B. akute Gastroenteritis, Blinddarmentzündung, entzündliche Darmerkrankungen, Darmverschluss.

• DIC, möglicherweise mit Sepsis.

• HELLP-Syndrom (= Hämolyse, erhöhte Leberenzyme, niedrige Thrombozytenzahl).

• Es gibt eine autosomal dominante Form des HUS mit einer Anomalie des ADAMTS13-Gens, das für den von-Willebrand-Faktor kodiert. Sie tritt in der Regel in der Kindheit auf¹⁵ .

• Vererbte Anomalien der Komplementregulation.

• Thrombotische thrombozytopenische Purpura (die eine thrombotische Mikroangiopathie verursachen kann).

Behandlung und Management des hämolytisch-urämischen Syndroms ¹⁶

Siehe auch den separaten Artikel Escherichia Coli O157.

• Infektiöser blutiger Durchfall, HUS oder die Isolierung eines VTEC müssen unverzüglich telefonisch dem örtlichen Gesundheitsschutzteam gemeldet werden.

• Gegenwärtig ist die Behandlung von HUS rein unterstützend, wobei es keine Belege für spezifische Behandlungen gibt (z. B. Transfusion von gefrorenem Frischplasma, Heparin, Urokinase, Dipyridamol, Shiga-Toxin-bindendes Protein, Steroide)¹⁷ .

• Das allgemeine Management umfasst ein angemessenes Flüssigkeits- und Elektrolytmanagement, eine antihypertensive Therapie und, falls erforderlich, eine Dialyse. Das zirkulierende Volumen muss aufrechterhalten werden, um die Nieren zu schützen; ein einfacher Ersatz von Verlusten durch Kristalloide und ein Ausgleich der fäkalen Verluste reichen nicht aus, da das zirkulierende Volumen durch Gefäßleckagen verloren geht. Bei Nierenversagen sind die Indikationen für eine Dialyse die gleichen wie bei jeder anderen Ursache für akutes Nierenversagen.

• Zu den neuen therapeutischen Ansätzen gehört der Einsatz von monoklonalen Antikörpern, die die Komplementaktivität blockieren¹⁸ . Zu den Ansätzen bei atypischem HUS gehören¹⁹ :
  

  • Früher Plasmaaustausch (Entfernung mutierter Komplementproteine).

  • Spezifische gezielte Behandlungen - z. B. Faktor-H-Konzentrat.

  • Leber- oder Leber- und Nierentransplantationen.

Komplikationen

• Gastrointestinal:
  

  • Darmstrikturen und Darmperforationen.

  • Intussuszeption und Rektumprolaps.

  • Bauchspeicheldrüsenentzündung.

  • Schwere Kolitis.

• Neurologisch:
  

  • Veränderter mentaler Zustand.

  • Zerebrovaskulärer Unfall (CVA).

  • Krampfanfälle.

• Nieren:
  

  • Akute Nierenschädigung.

  • Chronische Nierenerkrankung.

  • Hämaturie.

  • Bluthochdruck.

  • Proteinurie.

Prognose

• Das typische HUS mit einem diarrhöischen Prodromalverlauf hat in der Regel eine gute Prognose. In der Datenanalyse 2018 von Public Health England wurde nur ein Todesfall bei einem Patienten mit STEC-assoziiertem HUS gemeldet⁷ .

• Der Tod aufgrund von HUS ist fast immer mit einer schweren extrarenalen Erkrankung verbunden, einschließlich einer schweren Beteiligung des zentralen Nervensystems.

• Die höchste Sterblichkeitsrate ist bei Säuglingen, Kleinkindern und älteren Menschen zu verzeichnen.

• Während die Erholung der Nieren die Norm ist, wurden bei 5-25 % der HUS-Patienten dauerhafte und schwerwiegende Nierenfolgen (Bluthochdruck, Proteinurie, abnehmende glomeruläre Filtrationsrate) festgestellt.¹⁴ .

• Atypisches HUS hat oft eine schlechtere Prognose, wobei die Sterblichkeitsrate Berichten zufolge bis zu 25 % beträgt und in 50 % der Fälle eine Nierenerkrankung im Endstadium auftritt.¹⁹ .

Prävention

• Der Organismus kommt bei Rindern sehr häufig vor, und schon eine geringe Infektion führt zu einer klinischen Erkrankung. Die Vorbeugung beruht auf der Verringerung der fäkalen Kontamination bei der Schlachtung und Verarbeitung.

• Gute persönliche Hygienemaßnahmen - z. B. Händewaschen vor und nach dem Umgang mit Lebensmitteln und dem Essen, nach dem Toilettengang und nach dem Kontakt mit Nutztieren.

• Verstärkte Sensibilisierung der Öffentlichkeit für eine gute Lebensmittelhygiene - z. B. Fleisch und Fleischerzeugnisse gut durchgaren, insbesondere wenn sie gehackt oder in Form von Burgern angeboten werden; Vermeidung von Kreuzkontaminationen zwischen rohen und gekochten Lebensmitteln.

• Eine frühzeitige Diagnose ermöglicht eine frühzeitige unterstützende Behandlung und eine bessere Endprognose. Ebenso ermöglicht die frühzeitige Erkennung eines Ausbruchs, dass Maßnahmen der öffentlichen Gesundheit zur Verhinderung weiterer Fälle ergriffen werden können. Die Trennung bekannter Fälle von ihren jüngeren Geschwistern kann ebenfalls eine geeignete Maßnahme sein²⁰ .

• Konjugatimpfstoffe gegen E. coli O157 sind noch nicht auf dem Markt erhältlich²¹ .