Gemischte Bindegewebserkrankung

Was ist eine gemischte Bindegewebserkrankung?

Die gemischte Bindegewebserkrankung (MCTD) wurde erstmals 1972 als eigenständige Erkrankung beschrieben. Die ursprüngliche Erkrankung wurde bei einer Gruppe von Patienten identifiziert, die sich überschneidende klinische Merkmale von systemischem Lupus erythematodes (SLE), Sklerodermie und Myositis aufwiesen.

Sie wurde weiter definiert als ein Zustand, bei dem sich die Merkmale von zwei oder mehr systemischen Autoimmunerkrankungen bei Vorhandensein von Anti-U1-Ribonukleoprotein-Antikörpern (Anti-U1-RNP Ab) überschneiden.¹ Bei der Immunpathogenese der Krankheit wurden große Fortschritte erzielt.²

MCTD sollte von undifferenzierten Bindegewebserkrankungen (UCTD) unterschieden werden. Bei MCTD treten Merkmale mehrerer verschiedener Bindegewebserkrankungen auf. Bei der UCTD weisen die Patienten Merkmale einer Bindegewebserkrankung auf, erfüllen aber nicht die Diagnosekriterien für eine bestimmte Erkrankung.³

MCTD geht manchmal in andere Bindegewebserkrankungen über, und in der Vergangenheit wurde die Idee, dass MCTD eine eigenständige klinische Entität ist, kritisiert. Nur wenige Autoren lehnen sie jedoch vollständig ab.⁴ Die ursprünglichen Kriterien (Sharp-Kriterien), die für die Diagnosestellung erforderlich sind, sind:

• Die vier Hauptkriterien für eine eindeutige Diagnose sind das Vorhandensein erhöhter Werte von Anti-U1-RNP-Ab und das Fehlen von Antikörpern gegen glatte Muskeln.

• Für eine wahrscheinliche Diagnose müssen drei Hauptkriterien oder zwei Hauptkriterien (die zu den ersten drei auf der Liste gehören müssen) und zwei Nebenkriterien zusammen mit erhöhten Spiegeln von Anti-U1-RNP-Ab vorliegen.

• Für eine mögliche Diagnose müssen drei Hauptkriterien erfüllt sein, wenn der Anti-U1-RNP-Ab-Wert nicht erhöht ist, oder ein Haupt- und drei Nebenkriterien, wenn der Anti-RNP-Wert erhöht ist.

• Bei Kindern sind das Raynaud-Phänomen, Müdigkeit und Schmerzen (Myalgie und Arthralgie) wichtige Symptome. Das Raynaud-Phänomen ist ein anhaltendes Symptom, und alle Kinder, die dieses Symptom aufweisen, sollten regelmäßig auf andere Anzeichen und Symptome von MCTD untersucht werden.⁵

• Weitere Diagnosekriterien sind die Alarcón-Segovia-Kriterien und die japanischen Konsenskriterien 2019.⁶

Wie häufig ist MCTD? (Epidemiologie)

Frauen sind häufiger betroffen als Männer, und die Krankheit kann in jedem Alter auftreten. Die genaue globale Inzidenz der MCTD ist nicht bekannt, da sie in einigen Fällen als andere Bindegewebserkrankungen oder Überlappungssyndrome diagnostiziert werden kann. In einer norwegischen Studie wurde ein Verhältnis von Frauen zu Männern von 3,3:1 und ein mittleres Alter der Erkrankung im Erwachsenenalter bei der Diagnose von 37,9 Jahren angegeben. Die Inzidenz der Erkrankung im Erwachsenenalter lag in Norwegen im Zeitraum von 1996 bis 2005 bei 2,1 pro Million Menschen und Jahr.⁷

In einer taiwanesischen Studie wurde ein mittleres Erkrankungsalter der pädiatrischen Form von 10,7 Jahren angegeben.⁸

Symptome einer gemischten Bindegewebserkrankung⁸

Die häufigsten klinischen Manifestationen sind das Raynaud-Phänomen, Arthralgien, geschwollene Gelenke, Funktionsstörungen der Speiseröhre, Muskelschwäche und wurstartig aussehende Finger. Die Patienten können auch eine beliebige Kombination der folgenden Anzeichen und Symptome aufweisen:

• Lethargie, Fieber, Muskelschwäche, Polyarthritis, Lymphadenopathie.

• Vaskulitischer, petechialer oder erhabener purpurner Hautausschlag; Teleangiektasien; Alopezie; gespannte Haut und/oder "wurstförmige" Finger.⁹

• Dysphagie (wahrscheinlich im Zusammenhang mit autoimmunbedingten Auswirkungen auf die Ösophagusmuskulatur).¹⁰

• Epigastrische Schmerzen und/oder Druckempfindlichkeit; pleuritische Brustschmerzen.

• Eine Beteiligung des Herzens ist bei den Patienten häufig, aber oft klinisch unauffällig. Perikarditis ist die häufigste kardiale Diagnose.¹¹ Zu den weiteren Anomalien gehören Erregungsleitungsstörungen, Perikarderguss und Mitralklappenprolaps. Es kann zu systolischer und/oder diastolischer Herzinsuffizienz kommen.¹²

• Trigeminusneuralgie; sensorineurale Taubheit.¹³

• Subkutane Verkalkung.¹⁴

Differentialdiagnose

Die Differentialdiagnosen sind breit gefächert und umfassen unter anderem:

• Sklerodermie.

• Die Still-Krankheit.

• Polymyositis und Dermatomyositis.

• SLE.

• Sarkoidose.

• Polyarteritis nodosa.

• Chronisches Müdigkeitssyndrom.

• Goodpasture-Syndrom.

• Nephrotisches Syndrom.

Nachforschungen

Bei einem Patienten, der Merkmale aufweist, die auf eine MCTD hindeuten, können die folgenden Untersuchungen durchgeführt werden:

• Das Blutbild kann Anämie, Thrombozytopenie und niedrige Leukozytenzahlen zeigen.

• Bei einer Nierenbeteiligung können Harnstoff und Kreatinin im U&E-Test erhöht sein.

• Die LFTs können bei einer Nierenbeteiligung ein vermindertes Albumin aufweisen.

• Urinuntersuchung - Blut, Eiweiß und Zellen können vorhanden sein.

• Laktatdehydrogenase (LDH) und Kreatinkinase können bei Myositis erhöht sein.

• CRP und/oder ESR können erhöht sein.

• Antinukleäre Antikörper sind in der Regel erhöht.

• Anti-doppelsträngige DNA ist in der Regel (aber nicht immer) negativ.

• Anti-U1-RNP Ab ist fast immer erhöht.¹⁵

• Anti-UA1-70 kd ist charakteristisch für MCTD.

• Der Anti-TS1-RNA-Ab-Wert scheint mit der SLE-ähnlichen Aktivität bei Patienten mit MCTD zu korrelieren.¹⁶

• Die Röntgenaufnahme der Nasennebenhöhlen dient der Feststellung von Infiltraten, Ergüssen oder Kardiomegalie.

• Ein EKG (mit Herzenzymen) wird zum Ausschluss eines Myokardinfarkts verwendet.

• Ein Echokardiogramm kann erforderlich sein, um Ergüsse, pulmonale Hypertonie oder Herzklappenerkrankungen auszuschließen. Bei MCTD-Patienten mit pulmonaler Hypertonie ist eine globale Beeinträchtigung der rechtsventrikulären Funktion festzustellen. Eine globale Beeinträchtigung der linksventrikulären Funktion ist bei diesen Patienten unabhängig von der pulmonalen Hypertonie zu beobachten.¹⁷

• Ein Barium-Schluck, ein abdominaler Ultraschall und/oder eine CT-Untersuchung können erforderlich sein, wenn Bauchschmerzen auftreten, um eine Serositis, eine Pankreatitis oder eine viszerale Perforation im Zusammenhang mit einer Vaskulitis auszuschließen. Eine hochauflösende CT-Lungenuntersuchung kann helfen, MCTD von anderen Bindegewebserkrankungen zu unterscheiden.¹⁸

• Eine MRT-Untersuchung des Gehirns kann bei der Beurteilung neuropsychiatrischer Anzeichen oder Symptome hilfreich sein.

Behandlung und Management von MCTD

Nichtmedikamentös

Allen Patienten sollte geraten werden, das Rauchen aufzugeben und Kälte zu vermeiden, insbesondere an Händen und Füßen. Die Patienten sollten ermutigt werden, aktiv und mobil zu bleiben, aber Überanstrengung zu vermeiden.

Droge¹⁹

• Aufgrund der relativen Seltenheit der Erkrankung gab es keine großen kontrollierten klinischen Studien, so dass Behandlungen eingesetzt wurden, die bei anderen rheumatischen Erkrankungen von Nutzen waren.

• Bei Patienten mit leichter Erkrankung wird die Erstbehandlung wahrscheinlich mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern wie Ibuprofen erfolgen, um die Schmerzen und die Entzündung zu behandeln.

• Bei leichteren Krankheitsverläufen kann auch das Malariamittel Hydroxychloroquin eingesetzt werden.

• In schwereren Fällen oder bei einer sekundären Organbeteiligung werden systemische Kortikosteroide eingesetzt.

• Eine adjuvante Therapie mit steroidsparenden Mitteln wie Cyclophosphamid und Ciclosporin kann eingesetzt werden, wenn eine längere Behandlung mit hochdosierten Steroiden erforderlich ist.

• Kalziumkanalblocker wie Nifedipin können zur Behandlung des Raynaud-Phänomens eingesetzt werden.

• Funktionsstörungen der Speiseröhre können eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern erforderlich machen.

• Prostaglandine wie Epoprostenol können zur Behandlung von Patienten eingesetzt werden, die eine sekundäre pulmonale Hypertonie entwickelt haben.

• Die Symptome der pulmonalen Hypertonie und des Raynaud-Phänomens können auch durch Phosphodiesterase-Hemmer wie Sildenafil verbessert werden.

• Endothelin-Rezeptor-Antagonisten wie Ambrisentan können dazu beitragen, die Symptome der pulmonalen Hypertonie zu lindern und die Belastbarkeit zu verbessern.

Prognose²⁰

Alle Patienten mit MCTD sollten regelmäßig untersucht und neu beurteilt werden, da einige von ihnen im weiteren Verlauf andere Bindegewebserkrankungen wie SLE, Sklerodermie oder ein Überlappungssyndrom entwickeln werden.

Die Prognose ist unterschiedlich. Bei einem Drittel der Patienten kommt es zu einer langfristigen Remission, bei einem Drittel zu intermittierenden chronischen Behinderungen wie Arthritis, chronischer Müdigkeit und Dyspnoe bei Belastung und bei einem Drittel zu einer schweren systemischen Beteiligung mit vorzeitigem Tod. Die Sterblichkeitsrate ist bei Kindern niedriger als bei Erwachsenen.⁵

Die thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) ist eine seltene Komplikation, die jedoch mit einer schlechten Prognose verbunden ist.²¹

Die häufigste Todesursache ist pulmonale Hypertonie.²² Ein sorgfältiges Management der pulmonalen Komplikationen verbessert die Prognose.²³ Es wurde ein Fall von pulmonaler Hypertonie in Verbindung mit einer schweren pulmonalen Venenokklusionskrankheit gemeldet.²⁴