Systemischer Lupus erythematodes

Was ist systemischer Lupus erythematodes?

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine multisystemische, autoimmune Erkrankung, die komplexe pathogenetische Mechanismen umfasst und in jedem Alter auftreten kann. Am häufigsten tritt sie bei Frauen im reproduktiven Alter auf, obwohl SLE zunehmend auch nach dem 40. Lebensjahr, insbesondere bei Europäern, erkannt wird.¹

Die Krankheit neigt zu Rückfällen und Remissionen, was zu erheblicher Morbidität aufgrund von Krankheitsschüben und angesammelten Schäden führt, mit einem erhöhten Risiko für einen vorzeitigen Tod, hauptsächlich aufgrund von Infektionen oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen.¹

Lupus erythematodes beschreibt den typischen Ausschlag von SLE und der Begriff systemisch betont das Potenzial für eine Beteiligung mehrerer Organe. Die Ursache von SLE ist unbekannt.

Wie häufig ist systemischer Lupus erythematodes? (Epidemiologie)¹

• SLE affects nearly 1 in 1,000 of the population in the UK.

• Die höchsten Inzidenzraten werden bei Menschen afrikanisch-karibischer Abstammung beobachtet, 31,4/100.000/Jahr im Vergleich zu 6,7/100.000/Jahr bei Menschen weißer europäischer Abstammung. Das Durchschnittsalter bei der Diagnose beträgt 48,9 Jahre, ist jedoch bei Menschen afrikanischer Abstammung im Vereinigten Königreich und Nordamerika niedriger.

• Es gibt einige Hinweise auf eine zunehmende Inzidenz von SLE.²

Risikofaktoren

• Bestimmte Typen des humanen Leukozytenantigens DRB1 sind bei Patienten mit SLE häufiger - z.B. DR3 und DR2.

• Patienten, die ein defektes C4-Komplement-Gen (C4A-Nullallel) haben, entwickeln ebenfalls eine lupusähnliche Erkrankung.

• Sonnenlicht und ultraviolettes Licht wurden als ursächliche Faktoren bei der Entwicklung von SLE und von Schüben angesehen, aber dies wird durch die neueste Studie nicht unterstützt.³

• Viren, einschließlich des Epstein-Barr-Virus, wurden ebenfalls als ursächlich angesehen, aber die Beweise sind schwach.²

• Cigarette smoking is a significant risk factor for development of SLE. ²

• Medikamente, die bekanntermaßen arzneimittelinduzierten Lupus verursachen, umfassen Chlorpromazin, Methyldopa, Hydralazin, Isoniazid, D-Penicillamin und Minocyclin, aber dies ist kein echter systemischer Lupus erythematodes.²

Symptome des systemischen Lupus erythematodes (Präsentation)

• SLE ist eine Krankheit mit Remissionen und Rückfällen, die sich in einer Vielzahl unterschiedlicher Erscheinungsformen zeigt.⁴⁵

• Eine aktivere Erkrankung wird normalerweise bei Patienten afro-karibischer Herkunft oder bei jüngeren diagnostizierten Patienten beobachtet.⁵

• Mehr Organschäden treten bei Männern und älteren Patienten auf.⁵

• Symptoms and signs are often nonspecific - eg, fatigue (can be severe and debilitating), malaise, fever, splenomegaly, lymphadenopathy, weight loss, arthralgia and fatigue, orale Geschwüre, photosensitive skin rashes, pleuritic chest pains, headache, paraesthesiae, trockene Augen (Keratokonjunktivitis sicca) und trockener Mund, Raynaud-Phänomen, leichter Haarausfall und Muskelschmerzen.

• Die Symptome von Lupus können von leichten Schmerzen und Hautausschlag bis hin zu lebensbedrohlichen Erkrankungen reichen.

• Eine Beteiligung wichtiger Organe entwickelt sich in der Regel innerhalb von fünf Jahren nach Krankheitsbeginn.

• Arthralgie:

  • Gelenk- und Muskelschmerzen sind häufig, oft mit morgendlicher Steifheit.

  • Gelenkschwellungen sind ungewöhnlich und die Arthritis ist normalerweise nicht erosiv.

  • Einige Patienten entwickeln Gelenkdeformitäten und Subluxationen, wenn Sehnen und periartikuläre Weichteile betroffen sind (Jaccoud-Arthropathie).

  • Periphere, symmetrische, flüchtige Polyarthritis ist typisch.

• Sekundäre Fibromyalgie ist häufig.

• Das Raynaud-Phänomen tritt bei etwa einem Fünftel der Patienten auf, ist jedoch oft mild.

• Mukokutan:

  • Photosensibilitätsausschlag.

  • Ein klassisches Merkmal ist der malare (Schmetterlings-) Ausschlag, der oft durch Sonnenlicht ausgelöst wird. Er ist erythematös und kann erhaben und juckend sein. Er verschont die nasolabialen Falten:

    Lupus

    

    © Doktorinternet, CC BY-SA 4.0, via Wikimedia Commons

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  • Discoider Lupus erythematodes: kann ohne systemische Merkmale auftreten. Es tritt häufig in sonnenexponierten Bereichen auf. Es ist erythematös, gut abgegrenzt und mit Schuppung verbunden:
    

    Discoid

    

    © Leonard C. Sperling, M.D., COL, MC, USA, Abteilung für Dermatologie, Uniformed Services University, gemeinfrei, über Wikimedia Commons

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  • Andere Manifestationen umfassen Livedo reticularis, diffuse oder fleckige nicht vernarbende Alopezie und vaskulitische Ausschläge. Mundgeschwüre können groß, zahlreich und schmerzhaft sein.

• Pulmonal: Pleuritis, fibrosierende Alveolitis, obliterative Bronchiolitis. Patienten mit dem sekundären Antiphospholipid-Syndrom (APLS) haben ein erhöhtes Risiko für eine Lungenembolie.

• Kardiovaskulär: Perikarditis, Bluthochdruck, Libman-Sacks-Endokarditis, ein erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheit.

• Renal: nephritis is often asymptomatic and is detected by Proteinurie, Hämaturie, hypertension or a raised serum urea or creatinine. Glomerulonephritis is common in lupus patients.

• Neuropsychiatrisch: Angstzustände und Depressionen sind häufig. Patienten können auch Psychosen, Krampfanfälle, Neuropathie, Meningitis und organisches Hirnsyndrom entwickeln.

• Lupus kann mit fast jeder neurologischen Manifestation verbunden sein. Schlaganfälle können durch Vaskulitis oder Thrombose im Zusammenhang mit APLS verursacht werden.

Klassifikation des systemischen Lupus erythematodes⁶

Das Klassifikationssystem des American College of Rheumatology für SLE schlägt vor, dass eine Person als an SLE erkrankt eingestuft werden kann, wenn vier oder mehr der folgenden 11 Kriterien vorliegen (die nicht gleichzeitig auftreten müssen, sondern sich über mehrere Jahre kumulieren können):

• Schmetterlingserythem.

• Discoider Lupus.

• Photosensibilität.

• Orale oder nasopharyngeale Geschwüre.

• Nicht-erosive Arthritis, die zwei oder mehr periphere Gelenke betrifft.

• Pleuritis oder Perikarditis.

• Nierenbeteiligung mit persistierender Proteinurie oder zellulären Zylindern.

• Anfälle oder Psychosen.

• Haematological disorder: haemolytic anaemia oder leukopenia oder lymphopenia oder thrombocytopenia.

• Immunological disorder: anti-DNA antibody oder anti-Sm oder antiphospholipid antibodies.

• Ein positiver antinukleärer Antikörper.

Der Systemic Lupus International Collaborating Clinic Index 2012 (SLICC-12) ist jedoch empfindlicher und ermöglicht möglicherweise eine frühere Klassifizierung von Patienten mit SLE im Krankheitsverlauf.⁷

Diagnose von systemischem Lupus erythematodes (Untersuchungen)¹

SLE ist eine multisystemische Autoimmunerkrankung. Die Diagnose erfordert eine Kombination aus klinischen Merkmalen und dem Vorhandensein mindestens einer relevanten immunologischen Abnormalität. Bei klinischem Verdacht auf Lupus sollten Bluttests einschließlich serologischer Marker durchgeführt werden.

• Bei Verdacht auf SLE sind nützliche Screening-Untersuchungen Urinanalyse, Blutbild, BSG oder Plasmaviskosität und antinukleärer Faktor.

• Urinanalyse: als Ersttest für Proteinurie/Hämaturie.

• BB und BSG:

  • Leichte normochrome normozytäre Anämie ist häufig. Anämie bei Patienten mit Lupus kann medikamenteninduziert oder durch chronische Erkrankungen verursacht sein, aber manchmal ist sie auf hämolytische Anämie zurückzuführen. In diesem Fall müssen möglicherweise Coombs-Antikörper, Retikulozytenzahl und Haptoglobine überprüft werden.

  • Leukopenie und Thrombozytopenie treten häufig auf, können aber auch durch immunsuppressive Therapie verursacht werden.

  • Die BSG ist erhöht, aber das CRP kann normal sein, es sei denn, es liegt eine gleichzeitige Infektion oder Serositis vor.

• Serologie:

  • Antinukleäre Antikörper (ANAs) sind bei etwa 95% der SLE-Patienten vorhanden. Wenn der Test negativ ist, besteht eine geringe klinische Wahrscheinlichkeit, dass der Patient SLE hat. Ein positiver ANA tritt bei etwa 5% der erwachsenen Bevölkerung auf und hat allein einen geringen diagnostischen Wert in Abwesenheit klinischer Merkmale einer autoimmunen rheumatischen Erkrankung.

  • Das Vorhandensein von Anti-dsDNA-Antikörpern, niedrigen Komplementspiegeln oder Anti-Smith (Sm)-Antikörpern ist hochgradig prädiktiv für eine Diagnose von SLE bei Patienten mit relevanten klinischen Merkmalen. Anti-Ro/La- und Anti-RNP-Antikörper sind weniger spezifische Marker für SLE, da sie sowohl bei anderen autoimmunen rheumatischen Erkrankungen als auch bei SLE vorkommen.

  • Antiphospholipid-Antikörper sollten bei allen Lupus-Patienten zu Beginn getestet werden, insbesondere bei solchen mit einer ungünstigen Schwangerschaftsgeschichte oder arteriellen/venösen thrombotischen Ereignissen. Bestätigungstests für das Antiphospholipid-Syndrom sind ein positiver Lupus-Antikoagulans, Anti-Cardiolipin-Antikörper (IgG, IgM) und/oder Anti-Beta-2-Glykoprotein-1 (IgG, IgM) bei zwei Gelegenheiten im Abstand von mindestens 12 Wochen.

• Weitere Untersuchungen hängen von der Beteiligung des Systems ab - z.B. MRT-Gehirnscan, Echokardiogramm, Nierenbiopsie.

• Frauen mit SLE haben ein stark erhöhtes Risiko für vorzeitige Atherosklerose, und das Risiko ist unabhängig von etablierten kardiovaskulären Risikofaktoren. Daher ist die Überwachung aller kardiovaskulären Risikofaktoren unerlässlich.

Assoziierte Erkrankungen

• APLS.

• Overlap syndromes: some patients with 'lupus' do not have pure SLE as described, but have overlapping features with other connective-tissue diseases, such as Sklerodermie, Polymyositis, rheumatoide Arthritis und Sjögren-Syndrom.

• Sie sind anfällig für andere Autoimmunerkrankungen wie Thyreoiditis. Sie haben auch eine höhere Inzidenz von Medikamentenallergien und ein erhöhtes Infektionsrisiko.

• Patients with SLE are also at increased risk of certain other comorbidities, including Arteriosklerose, Bluthochdruck, dyslipidaemias, Diabetes, Osteoporose, avascular necrosis and malignancies (especially Non-Hodgkin-Lymphom).⁸

Verwaltung von systemischem Lupus erythematodes

Patienten benötigen oft umfangreiche Beratung über ihre individuelle Prognose und Symptome. Vermeiden Sie so weit wie möglich Sonnenexposition und verwenden Sie Sonnenschutzmittel. Identifizieren und behandeln Sie jede zugrunde liegende Ursache (z. B. Anämie, Depression) und fördern Sie regelmäßige aerobe Bewegung.

• Gelenk- und Muskelschmerzen, Kopfschmerzen und muskuloskelettale Brustschmerzen sprechen auf einfache Analgetika und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) an - letztere sollten mit Vorsicht verwendet werden, da sie gastrointestinale, renale und kardiovaskuläre Risiken bergen.

• Wenn einfache Analgetika und NSAIDs nicht ausreichen, um Symptome oder Krankheiten zu kontrollieren, wird eine zusätzliche Behandlung in Betracht gezogen, abhängig von den beteiligten individuellen Systemen:

  • Kortikosteroide.

  • Hydroxychloroquin.

  • Cyclophosphamid ist für die Behandlung lebensbedrohlicher Erkrankungen reserviert, insbesondere Lupusnephritis, Vaskulitis und zerebrale Erkrankungen.

  • Mycophenolat-Mofetil:⁹

    • Mycophenolatmofetil kann im Vergleich zu IV-Cyclophosphamid zu einer erhöhten vollständigen Krankheitsremission führen, mit einem akzeptablen Nebenwirkungsprofil.

    • Calcineurin in Kombination mit einer niedrigeren Dosis Mycophenolat-Mofetil kann die Einleitung einer Krankheitsremission im Vergleich zu IV-Cyclophosphamid verbessern.

    • Azathioprin kann im Vergleich zu Mycophenolatmofetil als Erhaltungstherapie das Wiederauftreten der Krankheit erhöhen.

  • Azathioprin wird als steroid-sparendes Mittel verwendet. Als Alternative zu Cyclophosphamid ist Azathioprin viel sicherer, aber wahrscheinlich weniger wirksam, insbesondere bei aktiver Nephritis. Azathioprin begünstigt Infektionen, jedoch in geringerem Maße als Cyclophosphamid oder Kortikosteroidtherapie.

  • Andere immunsuppressive Mittel, die bei schwerem SLE eingesetzt werden, sind Methotrexat und Ciclosporin.

  • Intravenöse hochdosierte gepoolte Gammaglobuline und Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor spielen eine Rolle bei autoimmuner Thrombozytopenie und Neutropenie. Intravenöse Immunglobuline werden zunehmend bei der Behandlung von resistentem Lupus eingesetzt und spielen auch eine Rolle bei Patienten, die eine gleichzeitige Infektion und aktiven Lupus haben, für die eine immunsuppressive Behandlung oft unangemessen ist.

• Belimumab (Zytokinmodulator) hemmt die Aktivität des B-Lymphozyten-Stimulators. Belimumab ist als Zusatztherapie bei Patienten mit aktivem, autoantikörperpositivem SLE mit hoher Krankheitsaktivität trotz Standardtherapie zugelassen.¹⁰

• Andere 'biologische Medikamente', die bei der Behandlung von resistentem SLE eingesetzt wurden, umfassen TNF-Antagonisten, Rituximab, Abatacept, Tocilizumab und Eculizumab.¹¹

• Patienten, die schwer krank mit lebensbedrohlichen Erkrankungen sind, können sich einem Plasmaaustausch unterziehen, als Überbrückungsmaßnahme, bis die immunsuppressive Therapie wirkt.

• Lupus-Patienten sollte die Grippeimpfung angeboten werden; sie sollten keine Lebendimpfstoffe erhalten.

Neuropsychiatrischer SLE¹²

• Glukokortikoide und immunsuppressive Therapie sind angezeigt, wenn angenommen wird, dass neuropsychiatrischer SLE einen entzündlichen Prozess widerspiegelt (Optikusneuritis, transversale Myelitis, periphere Neuropathie, refraktäre Anfälle, Psychose oder akuter Verwirrtheitszustand) und bei Vorliegen einer generalisierten Lupusaktivität.

• Es gibt sehr schwache Beweise dafür, dass Cyclophosphamid wirksamer bei der Reduzierung von Symptomen neuropsychiatrischer Beteiligung bei SLE ist als Methylprednisolon.¹³

• Eine Thrombozytenaggregationshemmung/Antikoagulationstherapie ist angezeigt, wenn Manifestationen im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Antikörpern stehen, insbesondere bei thrombotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Empfehlungen der British Society for Rheumatology¹

Behandlung von mildem SLE

• Behandlungen für milde, nicht organbedrohende Erkrankungen umfassen die krankheitsmodifizierenden Medikamente Hydroxychloroquin und Methotrexat sowie kurze Kurse von NSAIDs zur symptomatischen Kontrolle. Diese Medikamente ermöglichen das Vermeiden oder die Dosisreduktion von Kortikosteroiden.

• Prednisolon in einer niedrigen Dosis von bis zu 7,5 mg/Tag oder weniger kann für die Erhaltungstherapie erforderlich sein. Topische Präparate können für kutane Manifestationen und intraartikuläre Injektionen bei Arthritis verwendet werden.

• Sonnencremes mit hohem UVA- und UVB-Schutzfaktor sind wichtig für die Behandlung und Vorbeugung von UV-Strahlung-induzierten Hautläsionen. Patienten sollten auch über die Vermeidung von Sonne und die Verwendung von Schutzkleidung informiert werden.

Behandlung von mittelschwerem SLE

• Die Behandlung von mittelschwerem SLE umfasst höhere Dosen von Prednisolon (bis zu 0,5 mg/kg/Tag) oder die Anwendung von intramuskulären oder intravenösen Dosen von Methylprednisolon.

• Immunsuppressive Mittel sind oft erforderlich, um aktive Erkrankungen zu kontrollieren und sind steroid-sparende Mittel. Sie können auch das Risiko von Langzeitschäden verringern.

• Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Ciclosporin und andere Calcineurin-Inhibitoren sollten in Betracht gezogen werden bei Arthritis, Hauterkrankungen, Serositis, Vaskulitis oder Zytopenien, wenn Hydroxychloroquin nicht ausreicht.

• Für refraktäre Fälle können Belimumab oder Rituximab in Betracht gezogen werden.

Behandlung von schwerem SLE

• Patienten, die mit schwerem SLE einschließlich renaler und neuropsychiatrischer Manifestationen auftreten, benötigen eine gründliche Untersuchung, um andere Ätiologien, einschließlich Infektionen, auszuschließen.

• Die Behandlung hängt von der zugrunde liegenden Ätiologie (entzündlich und/oder thrombotisch) ab, und die Patienten sollten entsprechend mit Immunsuppression und/oder Antikoagulation behandelt werden.

• Immunsuppressive Regime für schweres aktives SLE beinhalten IV Methylprednisolon oder hochdosiertes orales Prednisolon (bis zu 1 mg/kg/Tag), um eine Remission zu induzieren, entweder allein oder häufiger als Teil eines Behandlungsprotokolls mit einem anderen immunsuppressiven Medikament.

• Mycophenolatmofetil oder Cyclophosphamid werden bei den meisten Fällen von Lupusnephritis und bei refraktären schweren nicht-renalen Erkrankungen eingesetzt.

• Biologische Therapien wie Belimumab oder Rituximab können im Einzelfall in Betracht gezogen werden, wenn Patienten aufgrund von Unwirksamkeit oder Unverträglichkeit auf andere immunsuppressive Medikamente nicht ansprechen.

• Intravenöse Immunglobuline und Plasmapherese können bei Patienten mit refraktären Zytopenien, thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura, sich rasch verschlechterndem akutem Verwirrtheitszustand und der katastrophalen Variante des Antiphospholipid-Syndroms in Betracht gezogen werden.

Verhütung, Fruchtbarkeit und Schwangerschaft

• Östrogenhormone können Lupus verschlimmern, aber die niedrig dosierte östrogene Antibabypille kann vorsichtig verschrieben werden, sofern keine Vorgeschichte von Migräne, Bluthochdruck oder Thrombose vorliegt und die Anticardiolipin-Antikörper negativ sind. Es besteht jedoch ein erhöhtes Thromboserisiko.

• Die Fruchtbarkeit ist normal und eine Schwangerschaft ist bei mildem oder stabilem Lupus sicher. Bei schwerem Lupus wurde früher geraten, eine Schwangerschaft zu vermeiden, aber durch neuere Behandlungen ist eine Schwangerschaft sicherer geworden, insbesondere mit einem guten Team für fetale Medizin. Aktive Erkrankungen erhöhen das Risiko schlechter Ergebnisse für Mutter und Kind.¹⁴

  • Alle Patienten sollten während der Schwangerschaft und Stillzeit Hydroxychloroquin einnehmen, es sei denn, es gibt Gegenanzeigen.

  • Es besteht ein höheres Risiko für Präeklampsie, und Personen mit besonderem Risiko sollten im ersten Trimester mit der Einnahme von Aspirin beginnen.

  • Sulfasalazin und die immunsuppressiven Mittel Cyclosporin, Azathioprin und Tacrolimus sind mit einer Schwangerschaft kompatibel und während des Stillens sicher.

  • Rituximab, Belimumab und andere biologische Wirkstoffe können während der Empfängnis fortgesetzt werden und sind während des Stillens sicher.

  • Cyclophosphamide, leflunomide, methotrexate, mycophenolate mofetil, and voclosporin should be stopped prior to pregnancy and avoided in lactating women.

  • Steroide können bei Schüben eingesetzt werden, solange sie in der niedrigstmöglichen Dosis für die kürzestmögliche Zeit verabreicht werden.

  • Women with anti-Ro and anti-La antibodies will need fetal screening for the development of congenital complete heart block.

  • Komplikationen umfassen wiederkehrenden frühen Schwangerschaftsverlust, Präeklampsie, intrauterine Wachstumsrestriktion und Frühgeburt. Schwangerschaften bei Frauen mit SLE enden mehr als doppelt so häufig in einem Schwangerschaftsverlust wie bei Frauen ohne SLE.

  • Women are at increased risk of thrombosis, especially in the puerperium.

  • Die Risiken einer Schwangerschaft sind bei Vorliegen von Lupusnephritis, Bluthochdruck und aktiver Erkrankung, insbesondere zum Zeitpunkt der Empfängnis, erheblich erhöht

  • Vorbestehende Nierenerkrankungen können sich in der Schwangerschaft verschlimmern und Bluthochdruck kann schwer zu kontrollieren sein.

Prognose¹

Obwohl das Überleben bei SLE in den letzten 40 Jahren verbessert wurde, sterben Menschen mit SLE im Vereinigten Königreich immer noch Jahre früher als der Durchschnitt.¹⁵

• Die Sterblichkeitsrate für SLE-Patienten beträgt 1,86% pro Jahr.

• Die standardisierte Sterblichkeitsrate für SLE-Patienten ist 2,6-mal so hoch wie die Rate von Patienten ohne SLE.

• Etwa ein Drittel der SLE-Patienten entwickelt in Großbritannien eine Lupusnephritis. Patienten afrikanischer Abstammung neigen dazu, in Großbritannien, wie in den USA und anderswo, jung mit Lupusnephritis vorstellig zu werden und haben ein erhebliches Risiko, ein terminales Nierenversagen (ESRD) zu entwickeln und vorzeitig zu sterben.

• In einer britischen Kohorte trat ESRD bei 20% der Patienten mit Lupusnephritis innerhalb von 10 Jahren nach der Diagnose auf, und das Durchschnittsalter beim Tod der Patienten mit Lupusnephritis betrug 40,3 Jahre, mit einem Durchschnitt von 7,5 Jahren zwischen der Entwicklung der Lupusnephritis und dem Tod.

• Die häufigsten Todesursachen im Vereinigten Königreich sind kardiovaskuläre Ereignisse.