Wilson-Krankheit

Synonym: hepatolentikuläre Degeneration

Was ist die Wilson-Krankheit?

Die Wilson-Krankheit wurde ursprünglich von Dr. Samuel Alexander Kinnier Wilson im Jahr 1912 beschrieben. Es handelt sich um eine Störung der hepatischen Kupferdisposition, die durch Mutationen im Gen ATP7B auf dem Chromosom 13 verursacht wird.¹ Derzeit sind mehr als 800 Genmutationen bekannt.²

Dieses Gen kodiert eine Adenosintriphosphatase (ATPase) vom P-Typ, die als Wilson-ATPase bekannt ist und in den Hepatozyten für den Kupfertransport durch die intrazellulären Membranen sorgt. Die kupfertransportierende Wirkung unterstützt direkt die Produktion der Ferroxidase Caeruloplasmin, in die Kupfer eingebaut wird, sowie die Ausscheidung von Kupfer in die Galle. Folglich sind bei der Wilson-Krankheit die Serumkonzentrationen von Kupfer niedrig, und es kommt zu einer hepatischen Retention von Kupfer, was zu Leberschäden führt.

Genetische Mutationen können homozygot oder heterozygot sein und zu einer Vielzahl von klinischen Erscheinungsformen führen.

Wie häufig ist die Wilson-Krankheit? (Epidemiologie)

• Die Wilson-Krankheit wird als autosomal rezessiver Erbgang vererbt. Es handelt sich um eine seltene Erkrankung, die oft schwer zu diagnostizieren ist.³

• Die Wilson-Krankheit betrifft etwa 1 von 30.000 Personen.⁴

• Der slawische Typ hat ein spätes Erkrankungsalter und überwiegend neurologische Merkmale.

• Es gibt einen juvenilen Typ, der bei Westeuropäern und einigen anderen ethnischen Gruppen auftritt. Sie beginnt vor dem 16. Lebensjahr und befällt hauptsächlich die Leber.⁵

Symptome der Wilson-Krankheit (Darstellung)⁶

Für eine rasche Diagnose ist ein hoher Verdachtsindex erforderlich. Die Wilson-Krankheit sollte bei jedem Kind oder jungen Erwachsenen mit unerklärlichen Leberanomalien und auch bei Patienten mit Bewegungsstörungen in Betracht gezogen werden.

Das typische Alter für den Ausbruch der Krankheit liegt im zweiten und dritten Lebensjahrzehnt. Die Wilson-Krankheit äußert sich bei Kindern und Jugendlichen in der Regel als Lebererkrankung und bei jungen Erwachsenen als neuropsychiatrische Erkrankung. Aber auch jüngere Kinder und ältere Erwachsene können an dieser Krankheit leiden.

Die meisten Patienten, die sich mit neurologischen Symptomen vorstellen, haben bereits eine Leberzirrhose.

Hepatische Merkmale

Hepatische Erkrankungen aufgrund der Wilson-Krankheit sind vielfältig. Die Patienten können sich einfach mit einer anhaltenden asymptomatischen Hepatomegalie oder erhöhten Serumaminotransferasen vorstellen. Die Hauptmuster der Leberbeteiligung sind:

• Akutes Leberversagen.

• Chronische Hepatitis und Zirrhose.

• Schwere chronische Lebererkrankung mit kleiner, geschrumpfter Leber, Splenomegalie und Aszites.

• Fulminantes Leberversagen ± hämolytische Anämie.

Psychiatrische Merkmale

Psychiatrische Störungen und Verhaltensauffälligkeiten sind häufig und können das wichtigste klinische Merkmal sein. Schwere Depressionen oder verschiedene neurotische Verhaltensmuster sind die häufigsten Erscheinungsformen.

Neurologische Merkmale

In der Regel treten bei den Patienten Bewegungsstörungen auf:

• Das häufigste neurologische Frühzeichen ist ein asymmetrischer Tremor, der bei etwa der Hälfte der Patienten auftritt.

• Der Charakter des Tremors ist variabel und kann vorwiegend in Ruhe, in der Haltung oder in der Bewegung auftreten.

• Weitere Frühsymptome sind Schwierigkeiten beim Sprechen, übermäßiger Speichelfluss, Ataxie, maskenhaftes Gesicht, Ungeschicklichkeit mit den Händen und Persönlichkeitsveränderungen. Einige dieser Merkmale deuten auf die Parkinson-Krankheit hin.

• Es können choreiforme Bewegungen auftreten, die von Gangstörungen, Dysarthrie und Pseudobulbärparese begleitet sein können.

Ophthalmologische Merkmale

• Das charakteristische ophthalmologische Merkmal dieser Krankheit ist der Kayser-Fleischer-Ring, der bei bis zu 95 % der Patienten mit einer symptomatischen (insbesondere neurologischen) Erkrankung vorhanden ist:

  • Ein grünlich-goldener oder brauner Ring auf der Hornhaut kann mit bloßem Auge oder mit dem Ophthalmoskop sichtbar sein, aber in der Regel ist eine Untersuchung mit der Spaltlampe erforderlich.

  • Dieses Merkmal ist nicht pathognomonisch für den Morbus Wilson, da es auch bei partieller biliärer Atresie, primärer biliärer Zirrhose, primär sklerosierender Cholangitis und kryptogener Zirrhose auftreten kann.

• Das andere charakteristische Merkmal sind die "Sonnenblumenkatarakte". Sie sind leuchtend bunt, aber nur bei der Untersuchung mit der Spaltlampe sichtbar. Sie beeinträchtigen das Sehvermögen nicht.

• Seltenere Befunde sind Nachtblindheit, exotropes Schielen, Sehnervenentzündung und Blässe des Sehnervenkopfes.

Andere Merkmale

• Nieren:

  • Es kann ein renales Fanconi-Syndrom mit Hyperkalziurie und Nephrokalzinose zusammen mit einem renalen Verlust von Aminosäuren, Glukose, Phosphat und überschüssiger Harnsäure auftreten.

• Rheumatologisch:

  • Zu den rheumatologischen Merkmalen gehören Osteopenie, die auf normalen Röntgenbildern erkennbar sein kann, und Osteoarthritis.

  • Am häufigsten sind die Wirbelsäule und große Anhängegelenke wie Knie, Handgelenke und Hüften betroffen. Auch Osteochondritis dissecans, Chondromalacia patellae und Chondrokalzinose sind beschrieben worden.

  • Die Chondrokalzinose und die Osteoarthritis bei der Wilson-Krankheit sind möglicherweise auf eine Kupferanreicherung zurückzuführen, ähnlich wie bei der Arthropathie der Hämochromatose.

  • Myopathie.

• Herzrhythmusstörungen und Kardiomyopathie können auftreten.

• Hypoparathyreoidismus.

• Bauchspeicheldrüsenentzündung.

• Unfruchtbarkeit.

• Azurblaue Lunulae an den Fingernägeln wurden beschrieben und sind vermutlich auf die Ablagerung von Kupfer zurückzuführen.

Diagnose der Wilson-Krankheit (Untersuchung)^{6 7 8}

Obwohl die Diagnose der Wilson-Krankheit von der Auswertung klinischer und labortechnischer Hinweise auf einen abnormalen Kupferstoffwechsel abhängt, gibt es keinen einzelnen Test, der für sich genommen zuverlässig ist. Die Wilson-Krankheit sollte bei jedem Patienten in jedem Alter in Betracht gezogen werden, der ungewöhnliche Leber- oder neurologische Anomalien aufweist. Eine frühzeitige Diagnose ist von entscheidender Bedeutung, damit eine angemessene Behandlung frühzeitig eingeleitet werden kann. In Verbindung mit anderen klinischen und biochemischen Tests können die Ergebnisse einer Leberbiopsie und molekulargenetische Tests zur Diagnose herangezogen werden.

• The presence of Kayser-Fleischer rings and a low serum caeruloplasmin (<0.1g/L) is sufficient to establish a diagnosis.

• Zu den biochemischen Befunden gehören niedriges Serum-Caeruloplasmin, erhöhte basale 24-Stunden-Harnausscheidung von Kupfer und erhöhte hepatische parenchymale Kupferkonzentration.

• Die genetische Diagnose ist nach wie vor begrenzt, vor allem weil die meisten Patienten Compound-Heterozygoten sind. Fast alle bekannten Mutationen haben eine geringe Prävalenz. Dank der Fortschritte bei der automatischen Extraktion, Sequenzierung und Analyse von DNA ist dies jedoch möglich geworden.¹

• Die Bestimmung mit der enzymatischen Methode scheint am genauesten zu sein.⁹

• Die Diagnose kann durch das Vorhandensein von Kayser-Fleischer-Ringen bei einem Patienten mit neurologischen Anzeichen oder Symptomen, die auf die Wilson-Krankheit hindeuten, gestellt werden.

• Die Urinausscheidung von Kupfer ist erhöht.

• Eine Leberbiopsie ist häufig diagnostisch, aber nur dann erforderlich, wenn klinische Anzeichen und nicht-invasive Tests keine eindeutige Diagnose zulassen oder wenn der Verdacht auf eine zusätzliche Leberpathologie besteht.

• Eine MRT-Untersuchung kann Läsionen an Stellen zeigen, die mit den neurologischen Merkmalen vereinbar sind. Häufig findet man eine erhöhte Dichte in den Basalganglien. Ein Hirnscan kann ein typisches "Gesicht des Großen Pandas" zeigen.

• Das EKG kann auf eine kardiale Beteiligung hinweisen.

Bei Verwandten ersten Grades sollte ein Familienscreening durchgeführt werden, da die Wahrscheinlichkeit, dass ein Geschwisterkind homozygot ist (und daher klinische Symptome entwickelt), 25 % beträgt.⁶ Dies geschieht durch eine genetische Analyse des ATP7B-Gens, insbesondere bei Patienten mit unbestimmten klinischen und biochemischen Merkmalen.

Management der Wilson-Krankheit⁶

Im Gegensatz zu vielen genetischen Erkrankungen ist die Wilson-Krankheit behandelbar. Ziel der Behandlung ist es, toxische Kupfermengen aus dem Körper zu entfernen und eine erneute Anreicherung von Kupfer zu verhindern.

Allgemeine Maßnahmen

• Leber- und Nierenfunktion, Blutbild und Blutgerinnung überwachen.¹⁰

• Vermeiden Sie Alkohol und Drogen, die möglicherweise hepatotoxisch sind.

• Die Patienten sollten kupferhaltige Lebensmittel wie Leber, Schokolade, Nüsse, Pilze, Hülsenfrüchte und Schalentiere, insbesondere Hummer, meiden.

• Eine jährliche Spaltlampenuntersuchung der Kayser-Fleischer-Ringe sollte zeigen, dass die Ringe verblassen oder verschwinden, wenn das Kupfer angemessen entfernt wird. Wenn die Ringe zurückkehren, deutet dies auf eine schlechte Einhaltung der Behandlung hin.

• Alle Patienten müssen lebenslang von spezialisierten Einrichtungen betreut werden, um die klinischen und biochemischen Fortschritte zu überwachen, auf die Nebenwirkungen der Medikamente aufmerksam zu machen und die Compliance zu fördern.

Pharmakologische

Die Wirksamkeit der gängigen Medikamente ist bei Lebererkrankungen zufriedenstellend, bei Patienten mit neurologischen Erkrankungen jedoch enttäuschend, einschließlich des Risikos einer neurologischen Verschlechterung nach Beginn der Chelattherapie.¹¹

Die wichtigste Behandlungsmethode für die Wilson-Krankheit ist der Einsatz von Chelatbildnern und Medikamenten, die die Kupferaufnahme aus dem Magen-Darm-Trakt blockieren.¹² Die derzeit verfügbaren Behandlungen, darunter Zinkacetat und Trientin, sind im Allgemeinen gut verträglich und wirksam.¹³

• Penicillamin bildet lösliche Komplexe mit Metallen und wird mit dem Urin ausgeschieden. Etwa ein Drittel der mit Penicillamin behandelten Patienten muss aufgrund schwerwiegender unerwünschter Wirkungen, darunter Hauterkrankungen, proteinlose Nephropathie, lupusähnliche systemische Entzündungszustände und Knochenmarksuppression, auf Trientin oder Zink umgestellt werden.⁶ Bei etwa 15-20 % der Patienten mit neurologischer Wilson-Krankheit kommt es zu einer schweren, wenn auch in der Regel vorübergehenden Verschlechterung der neurologischen Symptome, wenn die Behandlung mit Penicillamin beginnt.

• Zink verhindert die Absorption von Kupfer, aber die Chelatbildung sollte noch zwei bis drei Wochen nach Beginn fortgesetzt werden, da die Wirkung nur langsam einsetzt.

• Ursprünglich wurde Trientin zur Behandlung der Wilson-Krankheit nur bei Patienten eingesetzt, die Penicillamin nicht vertragen, doch jetzt setzt es sich als Erstlinientherapie für hepatische und neurologische Erkrankungen durch. Es könnte die beste Option sein, und in Kombination mit Zink ist es möglicherweise noch wirksamer.

Schwangerschaft bei Morbus Wilson

• Bei der Behandlung von Frauen mit Morbus Wilson, die schwanger werden, gibt es eine Reihe von Praktiken. Einige Behörden empfehlen die Fortsetzung der Anti-Kupfer-Therapie während der Schwangerschaft. Die British National Formulary (BNF) weist darauf hin, dass unter der Behandlung mit Penicillamin fetale Anomalien berichtet wurden, allerdings nur in seltenen Fällen. Dennoch rät die BNF, Penicillamin nach Möglichkeit zu meiden.¹² Trientin wurde in Tierstudien mit Missbildungen in Verbindung gebracht, und die BNF rät, es nur zu verwenden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt". Die BNF sieht bei Zinkacetat keine fetotoxischen Bedenken, so dass dies möglicherweise die sicherste Option ist.

• Es wurde vorgeschlagen, eine intensive Kupferchelationstherapie vor der Schwangerschaft durchzuführen und die Therapie während der Schwangerschaft abzubrechen.¹⁴

• Das Hauptziel der Behandlung besteht darin, die Mutter vor einer Kupfertoxizität zu schützen und gleichzeitig den Fötus vor einer möglichen Teratogenese aufgrund eines niedrigen Kupfergehalts zu bewahren.

• In der Beratung sollte darauf hingewiesen werden, dass die Wahrscheinlichkeit, dass die Nachkommen homozygot sind, 0,5 % beträgt.

Lebertransplantation¹⁵

Eine Lebertransplantation ist bei etwa 5 % der Patienten mit akutem Leberversagen als Ersterkrankung, meist im zweiten Lebensjahrzehnt, oder bei Patienten mit Lebererkrankungen im Endstadium und schwerer Leberinsuffizienz, meist im dritten und vierten Lebensjahrzehnt, angezeigt.

Eine Lebertransplantation stellt die normale biliäre Kupferausscheidung wieder her (und verhindert so ein Wiederauftreten der Krankheit) und fördert die Entfernung von Kupfer aus extrahepatischen Stellen. Die Ergebnisse der Lebertransplantation sind sowohl bei Leichen als auch bei Lebendspendern hervorragend.

Tiefe Hirnstimulation¹⁶

Die tiefe Hirnstimulation kann bei sorgfältig ausgewählten Patienten ein wirksamer Ansatz zur Behandlung medikamentenrefraktärer neurologischer Restsymptome sein.

Komplikationen der Wilson-Krankheit

Häufig tritt eine Zirrhose auf, die zu Leberversagen führen kann. Leberkrebs ist bei Patienten mit Morbus Wilson jedoch äußerst selten.

Prognose

• Die Wilson-Krankheit ist eine fortschreitende Krankheit, die unbehandelt tödlich verläuft.¹⁷

• Eine frühzeitige Behandlung führt zu den besten Ergebnissen. Wenn es eine familiäre Vorbelastung gibt, kann die Behandlung durch ein Screening bereits im Kindesalter beginnen, bevor die ersten Symptome auftreten.

• Eine aktive Behandlung der frühen Krankheit kann, wie bei Kindern, zu einer gewissen Umkehrung der neurologischen Symptome führen.

• Sowohl die Kayser-Fleischer-Ringe als auch der Sonnenblumenkatarakt sind durch Behandlung reversibel.

• Bei der Behandlung einer etablierten hepatischen und neurologischen Erkrankung ist nur eine begrenzte Reversibilität gegeben, aber das Fortschreiten der Erkrankung kann wirksam begrenzt werden.

• Es ist wichtig, den Patienten über die Notwendigkeit einer lebenslangen Behandlung aufzuklären. Die Patienten sind oft entspannt bei der Einnahme von Medikamenten, wenn es ihnen gut geht.