Pompe'sche Glykogenspeicherkrankheit

Synonyme: Glykogenspeicherkrankheit Typ II; Säure-Maltase-Mangel

Was ist die Pompe'sche Glykogenspeicherkrankheit?¹

Die Pompe-Krankheit ist eine Glykogenspeichererkrankung. Es handelt sich um eine schwere metabolische Myopathie, die durch Mutationen in dem Gen verursacht wird, das für das Enzym Alpha-1,4-Glucosidase (GAA) kodiert, das Glykogen in den Lysosomen abbaut.

Sobald es sich im Lysosom befindet, kann Glykogen nach dem vollständigen Abbau durch GAA in Form von Glukose entweichen. Ein Mangel des Enzyms führt zu einer lysosomalen Anhäufung von Glykogen in verschiedenen Geweben, wobei Herz- und Skelettmuskeln am stärksten betroffen sind.

Die Pompe-Krankheit betrifft Menschen aller Altersgruppen mit unterschiedlichen Schweregraden. Die schwerste Form (klassischer Morbus Pompe im Kindesalter) tritt vor dem 12. Lebensmonat auf, während der weniger verheerende Morbus Pompe im Spätstadium nach dem 12. Lebensmonat auftritt.

Epidemiologie der Pompe'schen Glykogenspeicherkrankheit

• Die Pompe-Krankheit ist eine autosomal rezessive Erkrankung.²

• Die geschätzte Häufigkeit der Krankheit wird oft mit 1 von 40.000 Lebendgeburten angegeben, doch das Neugeborenenscreening hat eine viel höhere Häufigkeit ergeben.³

• Die Häufigkeit der Pompe-Krankheit wird auf 1 zu 40.000 in der afroamerikanischen, 1 zu 50.000 in der chinesischen, 1 zu 40.000 in der niederländischen und 1 zu 146.000 in der australischen Bevölkerung geschätzt.⁴

• Die kindlichen und erwachsenen Formen werden autosomal rezessiv vererbt. Das Gen wurde auf Chromosom 17 lokalisiert.⁵

Symptome der Glykogenspeicherkrankheit von Pompe (Präsentation)¹

Klassische Pompe-Krankheit mit Beginn im Kindesalter

Beginnt vor dem 12. Lebensmonat mit rasch fortschreitender hypertropher Kardiomyopathie, linksventrikulärer Ausflussbehinderung, Hypotonie und Muskelschwäche, Atemnot und fortschreitendem Verlust der unabhängigen Beatmung. Atembeschwerden, Fütterungsprobleme und Makroglossie sind häufige Erscheinungsformen.

Die motorische Entwicklung ist erheblich verzögert, und wichtige Entwicklungsschritte wie die Fähigkeit, sich zu drehen, zu sitzen oder zu stehen, werden oft nicht erreicht. Nur ein kleiner Prozentsatz der unbehandelten Patienten überlebt das erste Lebensjahr. Die Hauptursache für den Tod ist Herz- und Atemversagen.

Einige zeigen im ersten Lebensjahr ein ähnliches klinisches Bild, aber eine weniger schwere Kardiomyopathie (und keine Obstruktion des linksventrikulären Ausflusses). Dies wird als nicht-klassischer Morbus Pompe mit Beginn im Kindesalter bezeichnet. Der atypische Morbus Pompe mit Beginn im Kindesalter wird manchmal verwendet, um das Auftreten innerhalb des ersten Lebensjahres ohne Kardiomyopathie zu beschreiben.

Spät einsetzende Pompe-Krankheit

Tritt zu einem beliebigen Zeitpunkt nach dem 12. Lebensmonat auf, in der Regel ohne signifikante kardiale Beteiligung.

Sie zeigt häufig die Symptome einer Myopathie des proximalen Gliedergürtels. Das Fortschreiten der Symptome ist relativ langsam, führt aber schließlich zu tiefgreifender Muskelschwäche und -schwund, Rollstuhlabhängigkeit und Atemstillstand aufgrund der Beteiligung des Zwerchfells.
Eine Anamnese, die besagt, dass man bei körperlichen Aktivitäten nicht mit anderen mithalten kann, kann die klinische Diagnose bei Jugendlichen oder Erwachsenen erleichtern.

Zu den weiteren Symptomen gehören Dysarthrie und Dysphagie, Osteoporose, Skoliose, Schlafapnoe, Neuropathie, Schwerhörigkeit, Beeinträchtigung der Magenfunktion, Beeinträchtigung der Harnwege und des Schließmuskels, Schmerzen und Müdigkeit sowie das Risiko von Herzrhythmusstörungen und zerebralen und intrakraniellen Aneurysmen.

Differentialdiagnose¹

Seltene Krankheiten, die im Säuglingsalter mit Kardiomyopathie, Hypotonie und Myopathie einhergehen, z. B. Werdnig-Hoffman-Krankheit, Danon-Krankheit, Glykogenosen vom Typ III und IV, neminische Myopathie, myofibrilläre Myopathie und mitochondriale Myopathien. Das Neugeborenen-Screening macht eine Differenzialdiagnose bei Morbus Pompe im Kindesalter überflüssig, da klinische Befunde und eine verminderte Enzymaktivität ausreichen, um die Diagnose zu bestätigen.

Zu den Krankheiten, die dem Morbus Pompe im Spätstadium ähneln können, gehören die Gliedergürtel-Muskeldystrophie, die Duchenne-Muskeldystrophie und die Becker-Muskeldystrophie, die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie, die skapuloperonealen Syndrome, das Syndrom der starren Wirbelsäule, die Myasthenia gravis, die Polymyositis, die Fibromyalgie, das chronische Müdigkeitssyndrom und die Glykogenosen Typ V und VI.

Nachforschungen¹

• Die Kreatininkinase-Aktivität im Serum ist erhöht, aber ein normaler CK-Wert bei Morbus Pompe im Spätstadium schließt die Diagnose nicht aus. Andere Enzyme, wie Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Laktatdehydrogenase (LDH), sind häufig erhöht.

• Die meisten haben einen erhöhten Glukose-Tetrasaccharid (Glc4)-Spiegel im Urin, der bei Säuglingen höher ist als bei Erwachsenen. Dieser Test kann zur Unterstützung der Diagnose und zur Überwachung der Auswirkungen einer Enzymersatztherapie nützlich sein.

• Röntgenaufnahmen des Brustkorbs zeigen eine massive Kardiomegalie bei Morbus Pompe mit Beginn im Kindesalter.

• Das EKG zeigt ein kurzes P-R-Intervall, lange QRS-Komplexe und erhöhte QT-Dispersionen.

• Das Echo zeigt eine erhöhte linksventrikuläre Wanddicke und Masse mit oder ohne Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts.

• Lungenfunktionstests.

• Die MRT kann helfen, das Ausmaß und die Lokalisierung von Muskelveränderungen bei Patienten mit spät einsetzender Pompe-Krankheit zu beurteilen. Die MRT kann auch helfen, die Stelle für eine Muskelbiopsie zu bestimmen.

• Muskelbiopsien zeigen eine vakuoläre Myopathie, deren Ausmaß in der Regel mit dem Schweregrad der klinischen Symptome korreliert. Der Wert von Muskelbiopsien bei erwachsenen Patienten ist begrenzt, da verschiedene Muskelgruppen und sogar Fasern innerhalb derselben Muskelgruppe eine unterschiedliche Pathologie aufweisen.

• Die Diagnose kann durch einen Mangel an GAA-Enzymaktivität gestellt werden, die in Blut, getrockneten Blutflecken, kultivierten Hautfibroblasten oder in einer Muskelbiopsie gemessen werden kann. Bei der klassischen IOPD ist die Enzymaktivität nicht oder fast nicht vorhanden (unter 1 %). Bei allen anderen klinischen Formen ist in der Regel eine geringe Restaktivität messbar, die bis zu etwa 30 % des Normalwerts beträgt.

• Die GAA-Mutationsanalyse wird zur Bestätigung der Diagnose, aber auch zur Bewertung der Genotyp-Phänotyp-Korrelation, zur Identifizierung von Trägern in Familien und zur genetischen Beratung eingesetzt.²

Behandlung und Management der Pompe'schen Glykogenspeicherkrankheit⁶

Die Behandlung erfordert ein umfassendes multidisziplinäres Team, um die multisystemischen Manifestationen anzugehen, einschließlich Kardiologie, Atmung, Sprache und Sprechen (Schlucken), Physiotherapie/Neurologie, Genetik und Stoffwechselmediziner. Viele Patienten müssen in ihrer Mobilität unterstützt werden, und viele benötigen nicht-invasive Unterstützung bei der Atmung.

Krankheitsverändernde Behandlungen mit Enzymersatztherapie sind heute in der klinischen Praxis weit verbreitet. Studien haben die Wirksamkeit dieser Behandlung bei der Verbesserung des natürlichen Krankheitsverlaufs von Morbus Pompe im Kindesalter und im Spätstadium bestätigt. Die derzeitige Enzymersatztherapie ist jedoch nicht heilend.

• Enzymersatztherapie:
  

  • Die Enzymersatztherapie hat sich als sehr wirksam erwiesen und verbessert die Aussichten der Patienten erheblich.⁴

  • Alglucosidase alfa (Myozyme®), ein durch rekombinante DNA-Technologie hergestelltes Enzym, ist für die langfristige Substitutionstherapie bei Morbus Pompe zugelassen.⁷

  • Cipaglucosidase alfa (CIPA) plus Miglustat wird vom National Institute for Health and Care Excellence (NICE) als Option für die Behandlung der spät einsetzenden Pompe-Krankheit bei Erwachsenen empfohlen.⁸

• Die Behandlung von Herzversagen und Ateminsuffizienz kann erforderlich sein.

• Eine Ernährungstherapie kann eine vorübergehende Besserung bewirken, ändert aber nichts am Krankheitsverlauf: Eine eiweißreiche, kohlenhydratarme Ernährung kann von Vorteil sein.

• Physiotherapie und Beschäftigungstherapie können erforderlich sein.

• Genetische Beratung und Pränataldiagnostik: Mit Hilfe der Chorionzottenbiopsie und der Fruchtwasseruntersuchung kann die Enzymaktivität des Fötus bestimmt werden.

• Die Gentherapie bleibt eine potenziell wirksame Behandlung für die Zukunft.¹

Komplikationen¹

• Bei der infantilen Form führen Kardiomegalie und kongestives Herzversagen zum Tod.

• Kardiomegalie mit fortschreitender Obstruktion des linksventrikulären Ausflusses ist eine der Hauptursachen für Mortalität.

• Aspirationspneumonie; eine Schwäche der Atemmuskulatur erhöht das Risiko einer Lungenentzündung.

• Die erwachsene Form äußert sich durch Dystrophie und Atemmuskelschwäche.

• Bei Erwachsenen stellen die intrakraniellen Aneurysmen die größte Komplikation dar.

• Es kann zu Leberversagen kommen.

Prognose¹

• Ohne Enzymersatztherapie ist die infantile Form in der Regel tödlich, wobei die meisten Todesfälle innerhalb eines Jahres nach der Geburt auftreten.

• Es hat sich jedoch gezeigt, dass eine frühzeitige Diagnose und Behandlung die Ergebnisse verbessern kann.⁶

• Ein späterer klinischer Beginn geht in der Regel mit gutartigen Symptomen und einem günstigeren Krankheitsverlauf einher.

• Die spät einsetzende Form ist nicht zwangsläufig tödlich, aber Komplikationen wie die Ruptur eines Aneurysmas oder Atemstillstand können zu erheblicher Morbidität und Mortalität führen.