Pompesche Glykogenspeicherkrankheit

Synonyme: Glykogenspeicherkrankheit Typ II; Säuremaltase-Mangel

Was ist die Glykogenspeicherkrankheit von Pompe?¹

Die Pompe-Krankheit ist eine Glykogenspeicherkrankheit. Es handelt sich um eine schwere metabolische Myopathie, verursacht durch Mutationen im Gen, das für das Enzym kodiert alpha-1,4-glucosidase (GAA), which baut Glykogen in den Lysosomen ab.

Sobald im Lysosom kann Glykogen nach vollständigem Abbau entweichen durch GAA in Form von Glukose. Ein Mangel an dem Enzym führt zu einer lysosomalen Anhäufung von Glykogen in mehreren Geweben, aber Herz- und Skelettmuskeln sind am stärksten betroffen.

Die Pompe-Krankheit betrifft Menschen jeden Alters mit unterschiedlichen Schweregraden. Die schwerste Form (klassische infantile Pompe-Krankheit) tritt vor dem 12. Lebensmonat auf, und die weniger verheerende spät einsetzende Pompe-Krankheit tritt nach dem 12. Lebensmonat auf.

Pompesche Glykogenspeicherkrankheit eEpidemiologie

• Die Pompe-Krankheit ist eine autosomal rezessive Erkrankung.²

• Die geschätzte Häufigkeit der Krankheit wird oft mit 1 von 40.000 Lebendgeburten angegeben, aber Neugeborenen-Screenings haben eine viel höhere Häufigkeit gezeigt.³

• Die Pompe-Krankheit hat eine geschätzte Häufigkeit von 1 zu 40.000 bei Afroamerikanern, 1 zu 50.000 bei Chinesen, 1 zu 40.000 bei Niederländern und 1 zu 146.000 in der australischen Bevölkerung.⁴

• Infantile und adulte Formen werden als autosomal-rezessive Bedingungen vererbt. Das Gen wurde auf Chromosom 17 zurückgeführt.⁵

Symptome der Glykogenspeicherkrankheit von Pompe (Präsentation)¹

Klassische infantile Pompe-Krankheit

Präsentiert sich vor dem 12. Lebensmonat mit schnell fortschreitender hypertropher Kardiomyopathie, linksventrikulärer Ausflusstraktobstruktion, Hypotonie und Muskelschwäche, Atemnot und fortschreitendem Verlust der unabhängigen Beatmung. Atembeschwerden, Fütterungsprobleme und Makroglossie sind häufige Manifestationen.

Die motorische Entwicklung ist erheblich verzögert, und wichtige Entwicklungsmeilensteine, wie die Fähigkeit, sich zu drehen, zu sitzen oder zu stehen, werden oft nicht erreicht. Nur ein kleiner Prozentsatz der unbehandelten Patienten überlebt über das erste Lebensjahr hinaus. Die Haupttodesursachen sind Herz- und Atemversagen.

Einige zeigen ähnliche klinische Präsentationen im ersten Lebensjahr, jedoch mit weniger schwerer Kardiomyopathie (und ohne Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts). Dies wird als nicht-klassische infantile Pompe-Krankheit bezeichnet. Atypische infantile Pompe-Krankheit wird manchmal verwendet, um eine Präsentation im ersten Lebensjahr ohne Kardiomyopathie zu beschreiben.

Spät beginnende Pompe-Krankheit

Tritt zu jedem Zeitpunkt nach dem 12. Lebensmonat auf, normalerweise ohne signifikante Herzbeteiligung.

Es tritt häufig mit den Symptomen einer proximalen Gliedergürtelmyopathie auf. Der Verlauf der Symptome ist relativ langsam, führt jedoch letztendlich zu einer ausgeprägten Muskelschwäche und -atrophie, Rollstuhlabhängigkeit und Atemversagen aufgrund der Beteiligung des Zwerchfells.
Eine Vorgeschichte des „Nicht-mithalten-Könnens“ bei körperlichen Aktivitäten kann bei der klinischen Diagnose von Jugendlichen oder Erwachsenen hilfreich sein.

Weitere Symptome können Dysarthrie und Dysphagie, Osteoporose, Skoliose, Schlafapnoe, Neuropathie, Hörverlust, beeinträchtigte Magenfunktion, Beteiligung der Harnwege und des Analsphinkters sowie Schmerzen und Müdigkeit umfassen, ebenso wie ein Risiko für Herzrhythmusstörungen und zerebrale und intrakranielle Aneurysmen.

Differentialdiagnose¹

Seltene Krankheiten, die sich im Säuglingsalter mit Kardiomyopathie, Hypotonie und Myopathie präsentieren, z.B Werdnig−Hoffman Krankheit, Danon Krankheit, Glykogenosen Typen III und IV, nemaline Myopathie, myofibrillar Myopathie und mitochondriale Myopathien. Neugeborenen-Screening eliminiert die Notwendigkeit einer Differentialdiagnose bei der infantilen Form der Pompe-Krankheit, da klinische Befunde plus eine verringerte Enzymaktivität ausreichen, um die Diagnose zu bestätigen.

Die Krankheiten, die der spät einsetzenden Pompe-Krankheit ähneln können, umfassen Gliedergürtelmuskeldystrophie, Duchenne-Muskeldystrophie und Becker-Muskeldystrophie, facioscapulohumerale Muskeldystrophie, scapuloperoneal Syndrome, Rigid-Spine-Syndrom, myasthaenia Gravis, Polymyositis, Fibromyalgie, Chronisches Erschöpfungssyndrom und Glykogenosen Typen V und VI.

Untersuchungen¹

• Die Serum-Kreatinkinase-Aktivität ist erhöht, aber ein normaler CK-Wert bei spät einsetzendem Pompe-Syndrom schließt die Diagnose nicht aus. Andere Enzyme, wie Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Laktatdehydrogenase (LDH), sind oft erhöht

• Die meisten haben erhöhte Werte von Glukose-Tetrasaccharid (Glc4) im Urin, die bei Säuglingen höher sind als bei Erwachsenen. Dieser Test kann nützlich sein, um die Diagnose zu unterstützen und die Wirkung der Enzymersatztherapie zu überwachen.

• Röntgenaufnahmen des Brustkorbs zeigen eine massive Kardiomegalie bei infantiler Pompe-Krankheit.

• EKG zeigt ein kurzes P-R-Intervall, hohe QRS-Komplexe und erhöhte QT-Dispersionen.

• Echo zeigt eine erhöhte Wanddicke und Masse des linken Ventrikels mit oder ohne Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts.

• Lungenfunktionstests.

• MRT kann helfen, das Ausmaß und die Lokalisation von Muskelveränderungen bei Patienten mit spät einsetzender Pompe-Krankheit zu beurteilen. MRT kann auch helfen, die Stelle für eine Muskelbiopsie zu identifizieren.

• Muskelbiopsien zeigen eine vakuoläre Myopathie, deren Ausmaß normalerweise mit der Schwere der klinischen Symptome korreliert. Der Wert von Muskelbiopsien bei erwachsenen Patienten ist begrenzt, da verschiedene Muskelgruppen und sogar Fasern innerhalb derselben Muskelgruppe unterschiedliche Pathologien aufweisen.

• Die Diagnose kann durch einen Mangel an festgestellt werden GAA Enzymaktivität, die im Blut, in getrockneten Blutflecken, kultivierten Hautfibroblasten oder in einer Muskelbiopsie gemessen werden kann. In der klassischen IOPD, die Enzymaktivität ist nicht vorhanden oder fast nicht vorhanden (unter 1%). Niedrige Restaktivitätsniveaus, bis zu etwa 30% des Normalwerts, sind in allen anderen klinischen Formen normalerweise messbar.

• GAA Mutationsanalyse wird verwendet, um die Diagnose zu bestätigen, aber auch um die Genotyp-Phänotyp-Korrelation zu bewerten, Träger innerhalb von Familien zu identifizieren und genetische Beratung anzubieten.²

Behandlung der Glykogenspeicherkrankheit von Pompe und management⁶

Die Behandlung erfordert ein umfangreiches multidisziplinäres Team, um die multisystemischen Manifestationen zu adressieren, einschließlich Kardiologie, Atemwege, Sprach- und Sprachtherapie (Schlucken), Physiotherapie/Neurologie, Genetik und Stoffwechselärzte. Viele Patienten benötigen Mobilitätshilfen und viele benötigen nicht-invasive Atemunterstützung.

Krankheitsmodifizierende Behandlungen mit Enzymersatztherapie sind mittlerweile in der klinischen Anwendung üblich. Studien haben die Wirksamkeit dieser Behandlung zur Verbesserung des natürlichen Verlaufs von infantiler und spät einsetzender Pompe-Krankheit bestätigt. Allerdings ist die derzeitige Enzymersatztherapie nicht heilend.

• Enzymersatztherapie:
  

  • Die Enzymersatztherapie hat sich als sehr wirksam erwiesen und verbessert die Aussichten für Patienten erheblich.⁴

  • Alglucosidase alfa (Myozyme®), ein Enzym, das durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt wird, ist für die langfristige Ersatztherapie bei Pompe-Krankheit zugelassen.⁷

  • Cipaglucosidase Alpha (CIPA) plus Miglustat wird vom National Institute for Health and Care Excellence (NICE) als Option zur Behandlung der spät einsetzenden Pompe-Krankheit bei Erwachsenen empfohlen.⁸

• Behandlung von Herzinsuffizienz und respiratorisches Versagen kann erforderlich sein.

• Diättherapie kann vorübergehende Verbesserungen bieten, ändert jedoch nicht den Krankheitsverlauf: Eine proteinreiche, kohlenhydratarme Diät kann vorteilhaft sein.

• Physiotherapie und Ergotherapie können erforderlich sein.

• Genetische Beratung und pränatale Diagnose: Chorionzottenbiopsie und Amniozentese kann verwendet werden, um die Enzymaktivität in einem Fötus zu bestimmen.

• Gentherapie bleibt eine potenziell wirksame Behandlung für die Zukunft.¹

Komplikationen¹

• In der infantilen Form führen Kardiomegalie und kongestive Herzinsuffizienz zum Tod.

• Kardiomegalie mit fortschreitender Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts ist eine Hauptursache für Mortalität.

• Aspiration Pneumonie; Schwäche der Atemmuskulatur erhöht das Risiko einer Lungenentzündung.

• Die adulte Form manifestiert sich mit Dystrophie und Schwäche der Atemmuskulatur.

• In der Erwachsenenform stellen intrakranielle Aneurysmen die größte Komplikation dar.

• Leberversagen auftreten.

Prognose¹

• Ohne Enzymersatztherapie ist die infantile Form in der Regel tödlich, wobei die meisten Todesfälle innerhalb eines Jahres nach der Geburt auftreten.

• Jedoch hat sich gezeigt, dass eine frühzeitige Diagnose und Behandlung die Ergebnisse verbessert.⁶

• Ein späterer klinischer Beginn entspricht normalerweise milderen Symptomen und einem gutartigeren Krankheitsverlauf.

• Die spät einsetzende Form ist nicht unbedingt tödlich, aber Komplikationen wie der Bruch eines Aneurysmas oder Atemversagen können erhebliche Morbidität und Mortalität verursachen.