Mastozytose und Mastzellenerkrankungen

Synonym: systemische Mastzellerkrankung

Was ist Mastozytose?

Mastozytose ist eine Mastzellenerkrankung. Mastzellen befinden sich in den perivaskulären Räumen der meisten Gewebe und enthalten entzündungsfördernde und vasoaktive Mediatoren. Diese Mediatoren werden nach einer durch Allergene oder andere Stimuli ausgelösten IgE-Rezeptorvernetzung freigesetzt.¹

Mastzellstörungen können eine der folgenden Ursachen haben:

• Übermäßige Vermehrung von Mastzellen (Mastozytose).

• Normale Anzahl von Zellen, aber abnorme Reaktivität.

Die übermäßige Freisetzung von Mediatoren kann klinische Symptome wie Juckreiz, Hautrötung, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Gefäßinstabilität und Anaphylaxie verursachen. Außerdem kann es zu Komplikationen kommen, wenn sich Mastzellen in der Haut, im Magen-Darm-Trakt, im Knochenmark, in der Leber, in der Milz und in den Lymphknoten ansammeln.²

Die klinischen Merkmale der systemischen Mastozytose werden durch die Anhäufung klonal abgeleiteter Mastzellen in verschiedenen Geweben verursacht, darunter Knochenmark, Haut, Magen-Darm-Trakt, Leber und Milz. Die systemische Mastozytose wird heute als myeloproliferatives Neoplasma eingestuft.³

Arten von Mastzellerkrankungen

Mastozytose³

Es gibt drei Arten von Mastozytose: kutane Mastozytose, systemische Mastozytose und lokalisierte Mastozytose. Die Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) lautet (hier vereinfacht):

• Kutane Mastozytose - betrifft in der Regel Kinder:

  • Urticaria pigmentosa (makulopapulöse kutane Mastozytose) - die häufigste Form.

  • Diffuse kutane Mastozytose (sehr selten).

  • Mastozytom der Haut.

• Systemische Mastozytose - betrifft in der Regel Erwachsene:

  • Indolente systemische Mastozytose.

  • Systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Nicht-Mastzelllinienerkrankung (SM-AHNMD).

  • Aggressive systemische Mastozytose.

  • Mastzellenleukämie (sehr selten).

• Lokalisierte Mastzellproliferationen (sehr selten):

  • Extrakutanes Mastozytom.

  • Extrakutanes Mastzell-Sarkom.

Telangiectasia macularis eruptiva perstans (TMEP) ist eine seltene Form der kutanen Mastozytose, bei der Teleangiektasien zusammen mit dem Ausschlag auftreten.⁴

Mastzellen-Aktivierungssyndrom (MCAS)

• MCAS - Synonym: Mastzellaktivierungsstörung (MCAD) - ist durch die Anhäufung genetisch veränderter Mastzellen und/oder die anormale Freisetzung von Mastzellmediatoren gekennzeichnet und beeinträchtigt die Funktionen potenziell aller Organsysteme, insbesondere der Haut, des Magen-Darm-Trakts sowie des Herz-Kreislauf- und Nervensystems.⁵

• Die Patienten leiden unter vielen der gleichen Symptome wie bei der Mastozytose. Chronisches MCAS kann schwierig zu diagnostizieren sein, insbesondere wenn die Symptome mild oder atypisch sind.⁶

• Der Einsatz von Antihistaminika und mastzellmembranstabilisierenden Medikamenten bei der symptomatischen Behandlung ist oft wirksam.⁷

Die Klassifizierung von MCAS ist ein sich allmählich entwickelnder Prozess, bei dem regelmäßig Ergänzungen und Änderungen vorgenommen werden, wenn mehr über die Erkrankung bekannt wird. Die derzeitigen Klassifizierungssysteme beruhen auf den folgenden Kriterien:

• Wiederkehrende oder chronische Symptome einer Mastzellenaktivierung.

• Laborergebnisse, die auf eine Mastzellenaktivierung hindeuten (z. B. ein vorübergehender Anstieg der Serumtryptase oder des N-Methylhistamins im Urin oder der Histaminmetaboliten Prostaglandin D2 und Prostaglandin F2-alpha).

• Ansprechen der klinischen Symptome auf eine Therapie mit Anti-Mediatoren.

• Histopathologische Veränderungen.

Die Debatte über verschiedene Aspekte der Diagnose, insbesondere über die Grenzwerte der Laborergebnisse, geht weiter. Jede Änderung der Klassifikation hat ihre Kritiker gefunden, die eine Über- oder Unterdiagnose befürchten.⁸

Die Mast Cell Disease Society befürwortet die folgenden Diagnosekriterien:⁹

• Kriterium 1: Der Patient weist Symptome auf, die zwei oder mehr Organsysteme gleichzeitig betreffen, die wiederkehren oder chronisch sind, die nachweislich nicht durch eine andere Erkrankung oder Störung als die Mastzellenaktivierung verursacht werden und die eine Behandlung oder Therapie erfordern.

• Kriterium 2: dokumentierter Nachweis, dass Mastzellen direkt an der Symptomatik beteiligt sind. Dies lässt sich am besten durch einen Anstieg des Tryptase-Serumspiegels über den Ausgangswert und innerhalb eines engen Zeitfensters (im Allgemeinen ein bis zwei Stunden) nach einem symptomatischen Schub nachweisen. Ist eine Tryptaseschätzung nicht verfügbar oder nicht eindeutig, können andere Mediatorentests verwendet werden - z. B. 24-Stunden-Urin von n-Methylhistamin, Prostaglandin-D2 oder dessen Metabolit, 11β-Prostaglandin-F2α.

• Kriterium 3: ein Ansprechen auf Medikamente, die die Wirkung von Histamin hemmen, zusätzlich zu einem vollständigen oder starken Ansprechen auf Medikamente, die andere von Mastzellen produzierte Mediatoren hemmen oder die Freisetzung von Mastzellmediatoren blockieren.

Wie häufig ist Mastozytose? (Epidemiologie)

Mastozytose ist eine seltene Erkrankung mit einer geschätzten Prävalenz von 1 zu 10.000 Personen.¹⁰ Die systemische Form tritt in 95 % der Fälle bei Erwachsenen auf und betrifft Männer und Frauen gleichermaßen.¹¹

Die kutane Form tritt zu 90 % bei Kindern auf.¹²

Mastozytose Ursachen (Ätiologie)

Die Ursache ist unbekannt, aber wahrscheinlich multifaktoriell bedingt. In vielen (aber nicht allen) Fällen wird eine Mutation des Onkogens C-KIT D816V gefunden.¹³ Es gibt keine Hinweise darauf, dass es sich um eine vererbbare Erkrankung handelt.³

Mastozytose-Symptome¹⁴

Kutane Mastozytose-Symptome¹⁵

Urtikaria pigmentosa

• Der Ausschlag besteht aus hellbraunen, juckenden, erhabenen Flecken - an jeder Stelle des Körpers.

• Die Läsionen bilden beim Reiben Blasen (Darier-Zeichen) und werden rot, geschwollen und jucken. Dies bestätigt das Vorliegen einer Mastozytose.

• In seltenen Fällen können nach mechanischer/thermischer Stimulation von Hautläsionen anaphylaktische Reaktionen auftreten.

• Dermatographismus kann auf nicht betroffener Haut gefunden werden.¹⁶

• In der Regel sind Säuglinge ab einem Alter von einigen Monaten betroffen. Die Läsionen können über mehrere Monate oder Jahre bestehen bleiben und allmählich zunehmen.

• Die Symptome verbessern sich allmählich, wenn das Kind älter wird; in der Regel verschwindet die Krankheit bis zur Pubertät. Je jünger der Patient und je kleiner die Anzahl der Läsionen ist, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit einer Spontanremission. Wenn die Krankheit im Erwachsenenalter auftritt, erhöht sich das Risiko einer systemischen Beteiligung und Persistenz.

Diffuse kutane Mastozytose

• Dies geschieht in der Regel im ersten Lebensjahr.

• Der Ausschlag ist sehr juckend, mit allgemeiner gelblicher, verdickter Haut.

• Die Blasen sind groß und manchmal hämorrhagisch; sie treten spontan oder nach einem leichten Trauma auf.

• Bei stärkerem Hautbefall sind systemische Symptome wahrscheinlicher. Dazu gehören Hautrötung, Kopfschmerzen, Herzklopfen, Bauchschmerzen, Durchfall, Dyspnoe, Keuchen, Synkope, hypotensiver Schock und Tod.

• Ein frühes Auftreten von Blasen verschlechtert die Prognose.

Mastozytom der Haut

Es handelt sich um eine makulöse, papulöse oder knotige Läsion von gelber, brauner oder rötlicher Farbe.

Systemische Mastozytose Symptome^{14 17 18 19}

Die Patienten können "unerklärliche" Symptome aufweisen, die mit der Freisetzung von Mastzellmediatoren zusammenhängen, wie z. B. vaskuläre Instabilität, anaphylaktischer Schock, Flush, Diarrhö und Kopfschmerzen (manchmal ohne Hautläsionen). Es gibt ein breites Spektrum von Symptomen und eine Vielzahl von Auslösern (siehe Kasten oben). Die Erkrankung kann durch eine anaphylaktische Reaktion auf einen Insektenstich entlarvt werden.²⁰

Mögliche Symptome und Anzeichen einer systemischen Mastozytose sind:

• Haut:

  • Gesichtsrötung (kann juckend oder brennend sein).¹⁷

  • Urticaria pigmentosa (wie oben).

• Gastrointestinal:¹⁷

  • Unterleibsschmerzen.

  • Durchfall oder Steatorrhö (aufgrund von Malabsorption oder veränderter Motilität).

  • Übelkeit und Erbrechen.

  • Übersäuerung, Dyspepsie und Magengeschwüre.

  • Hepatomegalie und Splenomegalie.

• Kardiovaskulär:

  • Synkope, Hypotonie oder anaphylaktischer Schock.

• Hämatologie und Knochen:

  • Anämie oder andere Zytopenien (bei Beteiligung des Knochenmarks).

  • Hypersplenismus.

  • Lymphadenopathie.

  • Frakturen (wenn das Knochenmark betroffen ist).

  • Selten eine Blutungsstörung aufgrund eines heparinähnlichen Antikoagulans (Fallbericht).¹⁸

• Atmung:

  • Bronchospasmus.

  • Es wird auch über verstopfte Nasen und Symptome im oberen Rachenraum berichtet.^{17 21}

• Neurologisch:

  • Kopfschmerzen.

  • Periphere Neuropathie.

Lokalisierte Mastozytose-Symptome¹⁴

• Das Mastozytom ist ein gutartiger Tumor mit gleichmäßigem Wachstum.

• Das Mastzellsarkom ist ein lokal zerstörender Tumor.

Mögliche Auslöser für Mastozytose-Symptome¹⁴

Tests für Mastozytose (Untersuchungen)¹

• Hautbiopsie (mit Analyse von KIT-Mutationen).

• Blutuntersuchungen:

  • Blutbild (Anämie, Thrombozytopenie und Leukozytose), Gerinnungsuntersuchungen, Nierenfunktionstests und LFTs.

  • Serumtryptase - fast alle Patienten mit systemischer Mastozytose haben Serumtryptase >20 ng/ml.¹⁸

• Die Konzentrationen von Histamin-Metaboliten im Urin (z. B. 11β-Prostaglandin-F2α oder N-Methyl-Histamin) können erhöht sein.²³

• Besteht der Verdacht auf eine systemische Beteiligung (einschließlich der meisten Erwachsenen mit Verdacht auf eine Mastzellerkrankung), ist ein vollständiges Staging erforderlich. Dies umfasst:

  • CXR (oder CT der Brust) für Lymphadenopathie.

  • Gastrointestinale Untersuchungen - zum Beispiel Endoskopie und Ultraschall des Abdomens.

  • Knochendichtemessung und Röntgenaufnahmen des Skeletts.

  • Knochenmarksbiopsie/-aspirat.

• Andere Tests umfassen:

  • Chromosomenanalyse: 20 % der Patienten mit systemischer Mastozytose weisen einen abnormen Karyotyp auf.

  • Molekulare Tests auf die KIT D816V-Mutation sind immer positiv, aber JAK2 V617F ist selten positiv.

  • Der Mastzellenklon ist CD-117 positiv und CD-25 und/oder CD-2 positiv. Die Expression von CD-25 auf Mastzellen wird bei systemischer Mastozytose beobachtet, nicht aber bei reaktiven Zuständen der Mastzellhyperplasie.

Diagnose Mastozytose

Es gibt ein vorgeschlagenes Diagnoseprotokoll. Die diagnostischen Kriterien sind:^{1 11}

• Wichtige Kriterien:

  • Biopsiebefund einer mehrfachen dichten Ansammlung von Mastzellen (mehr als 15 % der Mastzellen in Clustern) im Knochenmark oder in anderem Nicht-Hautgewebe.

• Geringfügige Kriterien:

  • Nachweis einer Punktmutation am Codon 816 im KIT-Rezeptor-Gen. Diese kann im Knochenmark, im Blut oder in anderen inneren Organen gefunden werden.

  • Abnorme Expression von CD25 in den Mastzellen.

  • Tryptase-Gesamtwert im Serum dauerhaft größer als 20 ng/ml.

  • Vorhandensein einer KITD 816V-Mutation.

  • Vorhandensein von mehr als 25 % atypischer Mastzellen.

• Die Diagnose einer systemischen Mastozytose kann gestellt werden, wenn ein Haupt- und ein Nebenkriterium vorliegen oder wenn drei Nebenkriterien erfüllt sind.

Differentialdiagnose

• Andere juckende Hautausschläge - zum Beispiel andere Formen der Urtikaria.

• Andere Ursachen für Rötungen:²⁴

  • Karzinoid-Syndrom.

  • Phäochromozytom.

  • Andere Ursachen für Anaphylaxie.

  • Selten: medulläres Schilddrüsenkarzinom, Pankreaszelltumor, Nierenkrebs.

• Andere Ursachen für Unterleibsschmerzen, Magengeschwüre oder Lebererkrankungen, einschließlich:

  • Entzündliche Darmerkrankungen.

  • Reizdarmsyndrom.

  • Malabsorptionssyndrome.

  • Zollinger-Ellison-Syndrom.

  • Andere Arten von Hepatitis oder Zirrhose.

• Andere hämatologische oder myeloproliferative Erkrankungen.

Behandlung der Mastozytose^{14 11}

Dabei geht es hauptsächlich um die Symptomkontrolle, da es derzeit keine Heilung gibt. Die systemische Mastozytose wird in der Regel von Hämatologen behandelt.

Behandlung der akuten Anaphylaxie¹⁹

• Personen, die zu akuten schweren Symptomen neigen, sollten Auslösefaktoren nach Möglichkeit vermeiden, ein medizinisches Notfallarmband oder ähnliches tragen und schriftliche Behandlungsprotokolle ihres Facharztes mit sich führen.

• Akute Anaphylaxie wird mit intramuskulärem Adrenalin (Epinephrin), Antihistaminika (_H1- und_{H2-Rezeptorenblocker} ), Flüssigkeit und Druckmitteln behandelt.²¹

• Patienten mit wiederkehrenden anaphylaktoiden Reaktionen sollten injizierbares Adrenalin (Epinephrin) in Pen-Form für den Notfall mit sich führen.

• Erwägen Sie eine Immuntherapie gegen Insektengift.

Haut- und Gefäßbehandlung

• Bei Juckreiz, Schwielen und Rötungen - _H1- und_{H2-Rezeptor-Antagonisten} wie Chlorphenamin, Ketotifen und Cimetidin.

• Es gibt Hinweise darauf, dass die langfristige Einnahme von Antihistaminika die kognitiven Fähigkeiten beeinträchtigen kann. Daher sollten diese Medikamente auf die niedrigste wirksame Dosis eingestellt und so kurz wie möglich eingenommen werden.

• Mastzellenstabilisatoren - Natriumcromoglicat, Nedocromil und Ketotifen.

• Lokale Kortikosteroide bei Hautverletzungen. Intralesionale Steroidinjektion wird manchmal verwendet.

• Psoralen in Kombination mit Ultraviolett-A-Behandlung (PUVA) - führt zu einer vorübergehenden Besserung von Hautläsionen.

Behandlung von Bronchospasmen

Inhalative Bronchodilatatoren - zum Beispiel Salbutamol.

Gastrointestinale Behandlung

• _{H2-Rezeptor-Antagonisten} oder Protonenpumpenhemmer bei Magengeschwüren.

• Natriumcromoglicat zum Einnehmen bei Durchfall und Unterleibsschmerzen.²⁵ .

• Anticholinergika bei Durchfallerkrankungen.

Andere mögliche systemische Behandlungen²⁶

• Leukotrien-Inhibitoren wurden zur Behandlung der systemischen Mastozytose eingesetzt.

• Systemische Kortikosteroide können bei Malabsorption, Aszites und Knochenschmerzen, zur Verhinderung von Anaphylaxie und bei schweren Hauterkrankungen hilfreich sein.²¹

• Niedrig dosiertes Aspirin kann bei Symptomen, die auf _H1- und_{H2-Antagonisten} allein nicht ansprechen, hilfreich sein, muss aber mit Vorsicht und unter Aufsicht gegeben werden.²⁷

Behandlung von Knochenschmerzen

• Natriumcromoglicat zum Einnehmen kann helfen.²⁵

• Osteoporose-Prävention/Behandlung - Kalzium, Vitamin D und Bisphosphonate.²²

Zu vermeidende Drogen²⁸

• Betablocker sind bei Patienten mit systemischer Mastozytose, die sich einem chirurgischen Eingriff unterziehen, kontraindiziert - diese Medikamente können dem körpereigenen Adrenalin (Epinephrin) entgegenwirken und eine Anaphylaxie auslösen.

• Vermeiden Sie Alphablocker und cholinerge Antagonisten.

Aggressive Krankheit²

• Eine Splenektomie kann bei Patienten mit signifikantem Hypersplenismus oder portaler Hypertension hilfreich sein (sie kann die Mastzelllast reduzieren und Zytopenien verbessern).

• Aggressive systemische Formen der Mastozytose können mit Interferon alfa, pegyliertem Interferon alpha, Kortikosteroiden oder Cladribin behandelt werden. In einigen Fällen können auch intensivere Behandlungen wie Imatinib oder Medikamentenkombinationen in Betracht gezogen werden.²⁶

• Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) empfiehlt die Midostaurin-Monotherapie als Option zur Behandlung der aggressiven systemischen Mastozytose, der systemischen Mastozytose mit begleitender hämatologischer Neoplasie oder der Mastzellenleukämie bei Erwachsenen.²⁹

• In einigen extremen Fällen kann eine Knochenmarktransplantation in Betracht gezogen werden.³⁰ Eine hämatopoetische Stammzellentransplantation wird derzeit erforscht.³¹

• Bei Patienten mit Mastzellsarkom wurde die chirurgische Exzision mit anschließender Bestrahlung und/oder Hochdosis-Chemotherapie angewandt.³² In jüngerer Zeit wurde auch eine Stammzelltherapie eingesetzt.²⁸

Behandlung für Kinder

Es liegen Leitlinien für die Behandlung von Kindern vor.^{33 34}

Prognose^{2 14}

Kutane Mastozytose

Urticaria pigmentosa und Mastozytome im Kindesalter klingen oft spontan ab. Bei Erwachsenen ist es wahrscheinlicher, dass sie die systemische Form der Krankheit entwickeln.

Systemische Mastozytose

• Es ist keine Heilung bekannt, und die Krankheit verläuft in der Regel progressiv.

• Die Prognose hängt vom Grad der hämatologischen und organischen Beteiligung ab, wie die Klassifizierung (siehe oben) zeigt.

  • Die indolente systemische Mastozytose hat eine relativ gute Prognose - ein jahrzehntelanges Leben, das hauptsächlich symptomatisch behandelt wird, obwohl lebensbedrohliche Probleme auftreten können.

  • Bei SM-AHNMD hängt die Prognose vom Verlauf der assoziierten hämatologischen Störung ab.

  • Aggressive systemische Mastozytose und Mastzellleukämie haben eine schlechtere Prognose. Die mediane Überlebenszeit bei aggressiver systemischer Mastozytose beträgt 41 Monate und bei Mastzellleukämie weniger als sechs Monate.^{35 36}

Lokalisierte Mastozytose¹⁴

• Das Mastozytom ist ein gutartiger Tumor mit einer guten Prognose.

• Das Mastzellsarkom ist lokal destruktiv und hat in der Regel eine schlechte Prognose.