Mastozytose und Mastzellenerkrankungen

¹Synonym: systemische Mastzellerkrankung

Was ist Mastocytose?

Mastozytose ist eine seltene Erkrankung, die durch eine erhebliche Zunahme und Ansammlung klonaler Mastzellen (MCs) nur in der Haut (kutane Mastozytose) oder in verschiedenen extrakutanen Organen (systemische Mastozytose [SM]) mit oder ohne Hautbeteiligung gekennzeichnet ist.²

Die übermäßige Freisetzung von Mediatoren kann klinische Merkmale wie Juckreiz, Hautrötung, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Gefäßinstabilität und Anaphylaxie verursachen. Außerdem können Komplikationen auftreten, wenn sich Mastzellen in der Haut, im Magen-Darm-Trakt, im Knochenmark, in der Leber, in der Milz und in den Lymphknoten ansammeln.

Die klinischen Merkmale der systemischen Mastozytose werden durch die Ansammlung von klonal abgeleiteten Mastzellen in verschiedenen Geweben, einschließlich Knochenmark, Haut, Magen-Darm-Trakt, Leber und Milz, verursacht. Systemische Mastozytose wird nun als myeloproliferative Neoplasie klassifiziert.

Arten von Mastzellerkrankungen

Mastozytose

Mastozytose wird in 2 Haupttypen unterteilt:¹

• Kutane Mastozytose - betrifft normalerweise Kinder:

  • Urticaria pigmentosa (jetzt bekannt als makulopapulöse kutane Mastozytose) - der häufigste Typ.

  • Diffuse kutane Mastozytose (sehr selten).

  • Isoliertes Mastocytom der Haut.

• Systemische Mastozytose - betrifft normalerweise Erwachsene:

  • Indolente systemische Mastozytose.

  • Systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Erkrankung der nicht-mastzellulären Abstammung (SM-AHNMD).

  • Aggressive systemische Mastozytose.

  • Mastozytenleukämie (sehr selten).

Systemische Mastozytose (SM) kann in zwei Hauptklinische Gruppen eingeteilt werden - nicht fortgeschrittene SM (nonAdvSM) und fortgeschrittene SM (AdvSM):

• NonAdvSM umfasst indolente SM (ISM), Knochenmarksmastozytose (BMM) und schwelende SM (SSM).

• AdvSM umfasst SM mit einer assoziierten hämatologischen Neoplasie (SM-AHN), aggressives SM (ASM) und MC-Leukämie (MCL).

Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS)³

• MCAS - Synonym: Mastzellaktivierungserkrankung (MCAD) - ist gekennzeichnet durch die Ansammlung genetisch veränderter Mastzellen und/oder die abnormale Freisetzung von Mastzellmediatoren, die Funktionen in potenziell jedem Organsystem beeinflussen, insbesondere der Haut, dem Magen-Darm-Trakt sowie dem Herz-Kreislauf- und Nervensystem.

• Patienten erleben viele der gleichen Symptome wie bei der Mastozytose. Chronisches MCAS kann schwer zu diagnostizieren sein, besonders wenn die Symptome mild oder atypisch sind.

• Der Einsatz von Antihistaminika und mastzellmembranstabilisierenden Medikamenten in Verbindung mit symptomatischer Behandlung ist oft wirksam.

Die Klassifizierung von MCAS ist ein sich allmählich entwickelnder Prozess, bei dem regelmäßig Ergänzungen und Änderungen vorgenommen werden, sobald mehr über die Erkrankung bekannt wird. Aktuelle Klassifizierungssysteme basieren auf den folgenden Kriterien:

• Wiederkehrende oder chronische Symptome der Mastzellaktivierung.

• Laborergebnisse, die Hinweise auf eine Mastzellaktivierung zeigen (z. B. ein vorübergehender Anstieg des Serumtryptase oder des Urin-N-Methylhistamins oder der Histaminmetaboliten Prostaglandin D2 und Prostaglandin F2-alpha).

• Reaktion klinischer Symptome auf die Anti-Mediator-Therapie.

• Histopathologische Veränderungen.

Die Debatte über verschiedene Aspekte der Diagnose, insbesondere die Grenzwerte von Laborergebnissen, geht weiter. Jede Änderung der Klassifikation hat Kritiker in Bezug auf Über- oder Unterdiagnose gehabt.⁴⁵

Wie häufig ist Mastocytose? (Epidemiologie)

Mastozytose ist eine seltene Erkrankung mit einer geschätzten Prävalenz von 1-3 auf 10.000 Personen.⁶ 95% der systemischen Form tritt bei Erwachsenen auf und betrifft Männer und Frauen gleichermaßen.⁷

90% der kutanen Form tritt bei Kindern auf.⁸

Ursachen der Mastocytose (Ätiologie)¹⁷

Die Produktion von Mastzellen wird durch ein Gen namens KIT reguliert, das die CD117-Transmembran-Tyrosinkinase kodiert. CD117 unterstützt das Wachstum, das Überleben sowie die Migration von Mastzellen. Sobald die Vorläuferzellen produziert werden, wandern sie in verschiedene Gewebe und erwerben unterschiedliche, gewebespezifische Phänotypen. Aktivierende und inaktivierende Mutationen von KIT sind an der Pathogenese der systemischen Mastozytose beteiligt.

Mastocytose Symptome

Symptome der kutanen Mastozytose⁹

Pigmentierte Urtikaria

• Der Ausschlag besteht aus hellbraunen, juckenden, erhabenen Flecken - auf jedem Teil des Körpers.

• Die Läsionen bilden Blasen, wenn sie gerieben werden (Darier-Zeichen), und werden rot, geschwollen und jucken. Dies bestätigt das Vorhandensein von Mastozytose.

• Selten können anaphylaktische Reaktionen nach mechanischer/thermischer Stimulation von Hautläsionen auftreten.

• Dermatographismus kann auf unbetroffener Haut gefunden werden.

• Es betrifft normalerweise Säuglinge ab einem Alter von wenigen Monaten. Die Läsionen können bestehen bleiben und sich über mehrere Monate oder Jahre allmählich vermehren.

• Die Symptome verbessern sich allmählich, wenn das Kind älter wird; der Zustand verschwindet normalerweise bis zur Pubertät. Je jünger der Patient und je geringer die Anzahl der Läsionen, desto höher die Wahrscheinlichkeit einer spontanen Remission. Ein Auftreten im Erwachsenenalter erhöht das Risiko einer systemischen Beteiligung und Persistenz.

Diffuse kutane Mastozytose

• Dies tritt normalerweise im ersten Lebensjahr auf.

• Der Ausschlag ist sehr juckend, mit allgemein gelblicher, verdickter Haut.

• Blasen sind groß und manchmal blutig; sie treten spontan oder nach leichtem Trauma auf.

• Bei umfangreicherer Hautbeteiligung sind systemische Symptome wahrscheinlicher. Dazu gehören Hautrötungen, Kopfschmerzen, Herzklopfen, Bauchschmerzen, Durchfall, Atemnot, Keuchen, Ohnmacht, ein hypotensiver Schock und Tod.

• Frühes Auftreten von Blasen verschlechtert die Prognose.

Mastozytom der Haut

Dies ist eine makuläre, papulöse oder knotige Läsion von gelber, brauner oder rötlicher Farbe.

Symptome der systemischen Mastozytose ¹⁰

Patienten können mit 'unerklärlichen' Symptomen im Zusammenhang mit der Freisetzung von Mastzellmediatoren auftreten, wie z.B. Gefäßinstabilität, anaphylaktischer Schock, Flush, Durchfall und Kopfschmerzen (manchmal ohne Hautläsionen). Es gibt eine breite Palette von Symptomen und eine Vielzahl von Auslösern (siehe Kasten oben). Der Zustand kann durch eine anaphylaktoide Reaktion auf ein stechendes Insekt aufgedeckt werden.

Mögliche Symptome und Anzeichen einer systemischen Mastozytose sind:

• Haut:

  • Gesichtsrötung (kann juckend oder brennend sein).

  • Urticaria pigmentosa (wie oben).

• Gastrointestinal:

  • Bauchschmerzen.

  • Durchfall oder Steatorrhoe (aufgrund von Malabsorption oder veränderter Motilität).

  • Übelkeit und Erbrechen.

  • Hyperazidität, Dyspepsie und peptische Geschwüre.

  • Hepatomegalie und Splenomegalie.

• Kardiovaskulär:

  • Synkope, Hypotonie oder anaphylaktischer Schock.

• Hämatologisch und Knochen:

  • Anämie oder andere Zytopenien (bei Knochenmarkbeteiligung).

  • Hypersplenismus.

  • Lymphadenopathie.

  • Frakturen (wenn das Knochenmark betroffen ist).

  • Selten, eine Blutungsstörung aufgrund eines heparinähnlichen Antikoagulans (Fallbericht).

• Atemwege:

  • Bronchospasmus.

  • Nasale Verstopfung und Symptome im oberen Rachenraum werden ebenfalls berichtet.

• Neurologisch:

  • Kopfschmerzen.

  • Periphere Neuropathie.

Mögliche Auslöser für Mastozytose-Symptome⁷

Untersuchungen auf Mastocytose (Ermittlungen)¹¹

• Hautbiopsie (mit Analyse von KIT-Mutationen).

• Blutuntersuchungen:

  • BBK (Anämie, Thrombozytopenie und Leukozytose), Gerinnungsstudien, Nierenfunktionstests und Leberfunktionstests.

  • Serum-Tryptase - Fast alle Patienten mit systemischer Mastozytose haben einen Serum-Tryptase-Wert von >20 ng/mL.

• Die Spiegel von Histaminmetaboliten im Urin (z. B. 11β-ProstaglandinF2α oder N-Methylhistamin) können erhöht sein.

• Wenn ein systemisches Engagement vermutet wird (einschließlich der meisten Erwachsenen mit vermuteten Mastzellenerkrankungen), ist eine vollständige Stadieneinteilung erforderlich. Dies umfasst:

  • CXR (oder Thorax-CT-Scan) bei Lymphadenopathie.

  • Gastrointestinale Untersuchungen - z.B. Endoskopie und Ultraschall des Abdomens.

  • Knochendichtemessung und Skelett-Röntgenaufnahmen.

  • Knochenmarkbiopsie/-aspirat.

• Weitere Tests umfassen:

  • Chromosomenanalyse: 20% der Patienten mit systemischer Mastozytose haben einen abnormalen Karyotyp.

  • Molekulare Tests auf die KIT D816V-Mutation sind immer positiv, aber JAK2 V617F ist selten positiv.

  • Der Mastzellklon ist CD-117 positiv und CD-25 und/oder CD-2 positiv. Die Expression von CD-25 auf Mastzellen wird bei systemischer Mastozytose, aber nicht bei reaktiven Zuständen der Mastzellhyperplasie beobachtet.

Mastozytose-Diagnose

Es gibt ein vorgeschlagenes Diagnoseprotokoll. Die Diagnosekriterien sind:⁷

• Hauptkriterien:

  • Biopsiebefund von mehreren dichten Ansammlungen von Mastzellen (mehr als 15% der Mastzellen in Clustern) im Knochenmark oder in anderem nicht-hautbezogenem Gewebe.

• Kleinere Kriterien:

  • Nachweis einer Punktmutation am Codon 816 im KIT-Rezeptorgen. Diese kann im Knochenmark, Blut oder anderen inneren Organen gefunden werden.

  • Abnorme CD25-Expression in Mastzellen.

  • Serum-Gesamttryptasewert dauerhaft größer als 20 ng/mL.

  • Vorhandensein der KITD 816V-Mutation.

  • Vorhandensein von mehr als 25% atypischen Mastzellen.

• Die Diagnose einer systemischen Mastozytose kann gestellt werden, wenn ein Hauptkriterium und ein Nebenkriterium vorliegen oder wenn drei Nebenkriterien erfüllt sind.

Differentialdiagnose¹⁰

• Andere juckende Ausschläge - z. B. andere Formen von Urtikaria.

• Andere Ursachen für Erröten:

  • Karzinoidsyndrom.

  • Phäochromozytom.

  • Andere Ursachen für Anaphylaxie.

  • Selten, medulläres Schilddrüsenkarzinom, Pankreaszelltumor, Nierenkrebs.

• Andere Ursachen für Bauchschmerzen, Magengeschwüre oder Lebererkrankungen, einschließlich:

  • Entzündliche Darmerkrankung.

  • Reizdarmsyndrom.

  • Malabsorptionssyndrome.

  • Zollinger-Ellison-Syndrom.

  • Andere Arten von Hepatitis oder Zirrhose.

• Andere hämatologische oder myeloproliferative Erkrankungen.

Mastocytose Behandlung⁷

Die Behandlung von nicht-fortgeschrittenem SM konzentriert sich in erster Linie auf die Prävention und Behandlung anaphylaktischer Reaktionen sowie auf die Linderung von Symptomen durch Histaminrezeptorblocker und MC-stabilisierende Mittel. Systemische Mastozytose wird in der Regel von Hämatologen behandelt.

Die Behandlung von fortgeschrittenem SM umfasst verschiedene Faktoren, wie z.B. die Behandlung von Symptomen und die Minimierung von Organschäden. Die Behandlung von Symptomen im Zusammenhang mit der Freisetzung von MC bei fortgeschrittenem SM folgt einem ähnlichen Ansatz wie bei Patienten mit anderen Typen, jedoch sind fortgeschrittene Subtypen durch die Infiltration von MC in Organen gekennzeichnet, was den Einsatz von TKIs und/oder zytoreduktiven Mitteln erfordert, um die MC-Belastung zu kontrollieren/verringern.

Akute Anaphylaxiebehandlung

• Personen, die zu akuten schweren Symptomen neigen, sollten Auslösefaktoren nach Möglichkeit vermeiden, ein medizinisches Notfallarmband oder Ähnliches tragen und schriftliche Behandlungsprotokolle von ihrem Spezialisten mit sich führen.

• Akute Anaphylaxie wird mit intramuskulärem Adrenalin (Epinephrin), Antihistaminika (H₁ und H₂ Rezeptorblocker), Flüssigkeiten und Druckmittel.

• Patienten mit wiederkehrenden anaphylaktoiden Reaktionen sollten injizierbares Adrenalin (Epinephrin) in Stiftform für den Notfall mit sich führen.

• Erwägen Sie eine Immuntherapie gegen Insektengift.

Haut- und Gefäßbehandlung

• Bei Juckreiz, Quaddeln und Erröten - H₁ und H₂ Rezeptorantagonisten wie Chlorphenamin, Ketotifen und Cimetidin.

• Es gibt einige Hinweise darauf, dass die langfristige Anwendung von Antihistaminika die Kognition beeinträchtigen kann, daher sollten diese Medikamente auf die niedrigste wirksame Dosis eingestellt und für die kürzest mögliche Zeit verwendet werden.

• Mastzellstabilisatoren - Natriumcromoglicat, Nedocromil und Ketotifen.

• Lokale Kortikosteroide für Hautläsionen. Eine intraläsionale Steroidinjektion wird manchmal verwendet.

• Psoralen in Kombination mit ultraviolettem Licht A (PUVA) Behandlung - bietet vorübergehende Vorteile für Hautläsionen.

Behandlung von Bronchospasmus

Inhalative Bronchodilatatoren - z.B. Salbutamol.

Behandlung des Magen-Darm-Trakts

• H₂ Rezeptorantagonisten oder Protonenpumpenhemmer bei peptischen Geschwüren.

• Orales Natriumcromoglicat gegen Durchfall und Bauchschmerzen. .

• Anticholinergika gegen Durchfall.

Andere mögliche systemische Behandlungen

• Leukotrien-Inhibitoren wurden bei der Behandlung der systemischen Mastozytose eingesetzt.

• Systemische Kortikosteroide können bei Malabsorption, Aszites und Knochenschmerzen hilfreich sein, um Anaphylaxie zu verhindern und bei schweren Hauterkrankungen.

• Niedrig dosiertes Aspirin kann bei Symptomen, die resistent gegen H sind, hilfreich sein₁ und H₂ Antagonisten allein, aber sie müssen vorsichtig unter Aufsicht begonnen werden.

Behandlung von Knochenschmerzen

• Orales Natriumcromoglicat kann helfen.

• Osteoporoseprävention/-behandlung - Kalzium, Vitamin D und Bisphosphonate.

Zu vermeidende Medikamente¹²

• Betablocker sind bei Patienten mit systemischer Mastozytose, die sich einer Operation unterziehen, kontraindiziert - diese Medikamente können das körpereigene Adrenalin (Epinephrin) entgegenwirken und eine Anaphylaxie auslösen.

• Vermeiden Sie Alpha-Blocker und cholinerge Antagonisten.

Aggressive Krankheit

• Eine Splenektomie kann für Patienten mit signifikanter Hypersplenismus oder portaler Hypertension hilfreich sein (sie kann die Mastzellbelastung reduzieren und Zytopenien verbessern).

• Aggressive systemische Formen der Mastozytose können mit Interferon alfa, pegylierter Interferon alpha, Kortikosteroiden oder Cladribin behandelt werden. In einigen Fällen können intensivere Behandlungen wie Imatinib oder Medikamentenkombinationen in Betracht gezogen werden.

• Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) empfiehlt Midostaurin-Monotherapie als Option zur Behandlung von aggressiver systemischer Mastozytose, systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie oder Mastzellenleukämie bei Erwachsenen.¹³

• Knochenmarktransplantation kann in einigen extremen Fällen in Betracht gezogen werden. Eine hämatopoetische Stammzelltransplantation wird erforscht.

Behandlung für Kinder

Richtlinien für das Management bei Kindern sind verfügbar.¹⁴

Komplikationen

Osteopathie ist eine bedeutende Komplikation bei SM, wobei Patienten unterschiedlich an Osteopenie, Osteoporose und/oder Osteolyse leiden.¹ Während Osteopenie und Osteoporose im Kontext von SM recht häufig auftreten, sind Osteolysen selten zu finden. Darüber hinaus kann bei SM eine Osteosklerose diagnostiziert werden. Die relevanteste und häufigste Knochenerkrankung ist die Osteoporose, die schwerwiegend sein kann und zu lokalen Knochenbrüchen führen kann.

Zusätzlich sind viele andere hämatologische Erkrankungen mit SM assoziiert, wie monoklonale Gammopathie, Haarzellleukämie, Non-Hodgkin-Lymphom, Polycythaemia vera, primäre Thrombozythämie, Anämie und hypereosinophiles Syndrom.⁷

Prognose

Kutane Mastozytose

Etwa die Hälfte bis zwei Drittel der Kinder mit CM erleben eine spontane Rückbildung vor dem Erwachsenenalter, und die meisten anderen zeigen eine Rückbildung der Hautläsionen oder eine stabile Erkrankung.¹⁵ Dies wird von einem Rückgang der erhöhten Baseline-Serum-Tryptase (BST)-Spiegel begleitet. Erwachsene entwickeln eher die systemische Form der Krankheit.

Systemische Mastozytose

• Dies hat keine bekannte Heilung und neigt dazu, fortschreitend zu sein.

• Die Prognose hängt vom Ausmaß der hämatologischen und organischen Beteiligung ab, wie die obige Klassifikation nahelegt.

  • Indolente systemische Mastozytose hat eine relativ gute Prognose mit einer signifikant längeren Überlebenszeit von im Median 24,3 Jahren, obwohl lebensbedrohliche Probleme auftreten können.¹⁶

  • Das Überleben bei aggressiver SM (Median 5,8-6 Jahre) ist länger als bei SM‐AHN (assoziierte hämatologische Neoplasie) (Median 2,3 Jahre) und SM‐AMN (assoziierte myeloische Neoplasie) (Median 2 Jahre) (T < 0,01 in allen Fällen). Das Gesamtüberleben ist am kürzesten bei ICC-definiertem MCL (Median 0,08 Jahre), gefolgt von WHO-definiertem MCL (Median 1,8 Jahre), SM-AHN (Median 2,3 Jahre), SM-AMN (Median 2 Jahre) und ASM (Median 5,8–6 Jahre).¹⁶