Zollinger-Ellison-Syndrom

Synonyme: Strom-Zollinger-Ellison-Syndrom

Was ist das Zollinger-Ellison-Syndrom?

Das Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) ist eine Endokrinopathie, die durch gastrinproduzierende Tumore gekennzeichnet ist, die multiple, refraktäre und rezidivierende peptische Ulzera im distalen Duodenum und proximalen Jejunum verursachen. Es werden zwei Hauptvarianten unterschieden:¹

• Sporadisch (vereinzelt).

• Assoziiert mit Nebenschilddrüsen- und Hypophysentumoren als Teil der genetischen Störung Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1).

Der Tumor (Gastrinom) befindet sich meist im Zwölffingerdarm (60-65 %) oder in der Bauchspeicheldrüse (30 %).² Siehe auch den separaten Artikel über endokrine Tumoren des Pankreas. In seltenen Fällen treten Gastrinome an anderen Stellen im Bauchraum (z. B. im Magen, in der Leber, im Gallengang, im Eierstock) und auch außerhalb des Bauchraums (z. B. im Herzen, in der Lunge - kleinzelliger Lungenkrebs) auf.³

Wie häufig ist das Zollinger-Ellison-Syndrom? (Epidemiologie)

• Die Inzidenz des Zollinger-Ellison-Syndroms ist selten und liegt bei 0,1 bis 3 Millionen Einwohnern pro Jahr.⁴

• 20-30 % der Patienten haben ZES als Teil von MEN1, einer autosomal dominanten Störung.⁵

• Das Durchschnittsalter liegt bei etwa 40 Jahren und ist bei MEN1-Patienten jünger als bei sporadischen Fällen. Nur etwa 3 % treten vor dem Alter von 20 Jahren und 7 % nach dem Alter von 60 Jahren auf.

• Gastrinome sind der häufigste funktionelle Tumor der Bauchspeicheldrüse. Diese Tumore sezernieren nicht nur hohe Mengen an Gastrin, sondern können auch andere Hormone wie adrenocorticotropes Hormon (ACTH), vasoaktives intestinales Polypeptid (VIP) und Glucagon produzieren.⁶ Sie können auch verschiedene Peptide wie Insulin, Chromogranin A und die Alpha- und Beta-Untereinheiten des humanen Choriongonadotropins produzieren.

Symptome des Zollinger-Ellison-Syndroms⁷

Patienten mit ZES als Teil des MEN1-Syndroms treten in einem früheren Alter auf (etwa 10 Jahre früher) und können relativ milde Symptome haben, die falsch diagnostiziert oder übersehen werden können.

• Epigastrische Schmerzen, die auf eine peptische Ulzeration hindeuten, sind häufig, insbesondere bei Männern und bei sporadischen Fällen von ZES.⁸

• Das andere Hauptmerkmal ist Durchfall, der besonders bei MEN1 und bei Frauen auftritt.

• Häufig treten sowohl Bauchschmerzen als auch Durchfall auf.

• Es können auch Schmerzen des gastroösophagealen Refluxes, Übelkeit, Erbrechen und Gewichtsverlust auftreten.

• Gastrointestinale (GI) Blutungen sind bei etwa 25 % der Patienten das Hauptsymptom.

• Bei den meisten Kindern mit dieser Krankheit treten Komplikationen wie Perforation oder Blutungen auf.

Es sollte nach anderen Merkmalen gesucht werden, die auf MEN1 hindeuten.

Liegt eine Hepatomegalie vor, deutet dies auf eine Lebermetastase hin. Lebermetastasen treten bei Pankreasgastrinomen viel häufiger auf als bei Duodenalgastrinomen.⁶

Klinischer Verdacht

Es gibt eine Reihe von Merkmalen, die einen klinischen Verdacht wecken können. Es ist sehr häufig, dass es zunächst als einfaches Magengeschwür behandelt wird.

• Die Kombination mit Durchfall kann die Diagnose nahelegen.

• Ein anhaltendes Wiederauftreten der Erkrankung nach der Behandlung sollte Verdacht erregen.

• Fast alle Fälle von Zwölffingerdarmgeschwüren und viele von Magengeschwüren stehen im Zusammenhang mit einer Infektion mit Helicobacter pylori, aber in diesem Fall ist es nicht erforderlich, da die hohe Säure allein ein Geschwür verursacht.

• Da bis zu 50 % der Bevölkerung im Alter von über 50 Jahren mit H. pylori infiziert sein können, können die beiden Erreger nebeneinander existieren. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die sehr hohe Säure den Organismus abtöten kann.

• Das Vorhandensein von H. pylori kann auch die Entstehung von Magengeschwüren begünstigen und die Säuresekretion verringern.

• Wenn eine Endoskopie durchgeführt wird, kann sie ein Zwölffingerdarmgeschwür weiter unten im Zwölffingerdarm als gewöhnlich zeigen. Dies ist typisch für ZES und sollte einen Verdacht erwecken. Geschwüre mit einem Durchmesser von mehr als 2 cm und multiple Geschwüre sind ebenfalls verdächtig. Die Endoskopie kann auch zeigen, dass der gastroösophageale Reflux eine untere Ösophagusstenose oder einen Barrett-Ösophagus verursacht hat.

Nachforschungen

Eine biochemische Serumuntersuchung auf erhöhtes Gastrin, gefolgt von einer radiologischen oder nuklearmedizinischen Lokalisierung der primären Läsion, ist für die Diagnosestellung erforderlich.¹

Hypergastrinämie ist definiert als Nüchtern-Serumgastrin-Konzentration >100 pg/ml und tritt häufig bei anderen klinischen Bedingungen als ZES auf - z. B. bei einer Therapie mit Protonenpumpenhemmern (PPI) oder H2-Rezeptor-Antagonisten, nach einer Vagotomie, bei Nierenversagen und chronisch atrophischer Gastritis.⁹

• Das Blutbild kann Hinweise auf eine blutungsbedingte Eisenmangelanämie zeigen.

• Ferritin kann bei nicht-anämischem Eisenmangel niedrig sein.

• Da die Hyperplasie der Nebenschilddrüse ein häufiges Merkmal von MEN1 ist, kann der Kalziumspiegel erhöht sein.¹⁰

• Der klinische Verdacht auf ein Zwölffingerdarmgeschwür sollte zu einem Test auf H. pylori führen. Ist dieser negativ, kann dies auf das Syndrom hindeuten, obwohl es viele häufigere Ursachen für H. pylori-negative Dyspepsie gibt. Wenn der Test positiv ist, aber die Eradikation die Krankheit nicht heilt, kann dies ebenfalls ein Hinweis sein, aber es sollten auch andere, häufigere Erkrankungen wie die gastroösophageale Refluxkrankheit in Betracht gezogen werden.

• Bei der Endoskopie können sowohl Magen- als auch Zwölffingerdarmgeschwüre zusammen mit hypertrophierten Magenfalten auftreten. Letzteres wurde in einer großen Serie in 94 % der Fälle festgestellt. Ein weiter distal gelegenes Ulkus, ein großes Ulkus oder mehrere Ulzera wurden bereits erwähnt.

• Bei bestätigtem ZES ist es wichtig, an MEN1 zu denken, und die Kalzium-, Parathormon- und Prolaktinwerte sollten überprüft werden.

Besteht der Verdacht auf eine solche Diagnose, sind spezifischere Tests erforderlich, die in einer spezialisierten Einrichtung durchgeführt werden sollten. Der folgende Diagnosealgorithmus stammt aus den Konsensus-Leitlinien für die Behandlung funktioneller neuroendokriner Tumoren des Pankreas:¹¹

• Prüfen Sie den Nüchtern-Serumgastrinspiegel (FSG) - ist dieser erhöht, prüfen Sie den pH-Wert des Magens.

• Wenn der pH-Wert ≤2 ist, ist zu prüfen, wie hoch das FSG ist.

• Wenn der FSG-Wert das 10-fache des erwarteten Wertes beträgt - und Sie zurückgebliebenes Magen-Antrum-Gewebe (nach einer Operation) als Ursache für hohe Gastrinwerte ausschließen können - lautet die Diagnose Zollinger-Ellison-Syndrom.

• Liegt die FSG unter dem 10fachen, sollte ein Provokationstest - idealerweise der Sekretintest - durchgeführt werden. Fällt dieser positiv aus, lautet die Diagnose Zollinger-Ellison-Syndrom.

• Der nächste Schritt ist die Überprüfung auf eine multiple endokrine Neoplasie (Messung von Nebenschilddrüsenhormonen, Kalzium und Prolaktin) und die Lokalisierung des Tumors mittels CT/MRT und/oder Somoatostatinrezeptor-Szintigraphie - siehe unten.

Wenn der Magen-pH-Wert >2 ist, muss geprüft werden, ob der Patient einen Protonenpumpenhemmer (PPI) einnimmt. Ist dies der Fall, kann der PPI das pH-Ergebnis beeinflusst haben, und es kann versucht werden, die Dosis zu senken, die Häufigkeit der PPI-Einnahme zu ändern (oder den PPI abzusetzen), bevor eine Diagnose gestellt wird.

Bildgebung¹²

Es gibt eine Reihe von möglichen bildgebenden Verfahren. Bei allen Patienten mit biochemisch bestätigter ZES sind Untersuchungen zur Tumorlokalisierung erforderlich. Empfohlen wird zunächst eine obere Gastrointestinalendoskopie mit sorgfältiger Inspektion des Zwölffingerdarms, gefolgt von einer CT oder MRT und einer Somatostatinrezeptor-Szintigraphie (SRS).

• Eine CT-Untersuchung kann zur Lokalisierung des Primärtumors und zum Aufspüren von Metastasen eingesetzt werden. Dabei wird nur etwa die Hälfte der Primärtumore entdeckt, und kleine Tumore mit einem Durchmesser von 1 cm oder weniger werden häufig übersehen.

• MRT- und Ultraschalluntersuchungen sind nicht so gut wie CT-Scans.

• Die SRS ist empfindlicher für den Nachweis von ZES-Läsionen.⁴ Sie kann mit endoskopischer Ultraschalluntersuchung (EUS) kombiniert werden.

• Die EUS wird zur Lokalisierung von Gastrinomen eingesetzt. Viele Tumore befinden sich im Kopf der Bauchspeicheldrüse. Die Erkennung von Pankreastumoren ist sehr gut, außerhalb der Bauchspeicheldrüse jedoch weniger zuverlässig.

Provokationstests

Sekretin-Stimulationstests⁶

• Normalerweise wird Sekretin durch Nahrung im Magen stimuliert, was zur Freisetzung von bikarbonatreicher Flüssigkeit aus der Bauchspeicheldrüse führt, die die Magensäure neutralisiert. Dies führt zu einer Hemmung sowohl der weiteren Sekretinfreisetzung als auch der antralen Gastrinsekretion, jedoch mit erhöhter Gastrinfreisetzung aus Gastrinomzellen.

• Secretin wird (intravenös) verabreicht, und der Gastrinspiegel wird nach 0, 2, 5, 10, 15 und 20 Minuten gemessen.

• Ein positiver Test liegt vor, wenn die Serumgastrin-Konzentration 15 Minuten nach Verabreichung der Dosis um >200 pg/ml ansteigt.

• Dies hat eine Sensitivität von 94 % und eine Spezifität von 100 %.

Calcium-Stimulationstest

• Kalzium bewirkt auch die Freisetzung von Gastrin, das in Gastrinomzellen gespeichert ist.

• 10%iges Calciumgluconat (in einer Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht) wird über drei Stunden intravenös verabreicht, und der Gastrinspiegel wird nach 0, 30, 60, 90, 120, 150 und 180 Minuten bestimmt.

• Ein Test ist positiv, wenn das Gastrin gegenüber dem Ausgangswert um >395 pg/ml ansteigt.

• Die Sensitivität ist gering, aber die Spezifität ist ausgezeichnet.

• Dieser Test kann bei Patienten nützlich sein, deren Anamnese stark auf ZES hindeutet, deren Sekretintest jedoch negativ ist.

Differentialdiagnose

Wenn ZES bestätigt wird, sollte nach anderen Merkmalen von MEN1 gesucht werden, einschließlich einer Familienanamnese.

Es handelt sich um eine seltene Erkrankung, die jedoch bekannt sein muss. Befolgen Sie die Leitlinien des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) zur Behandlung von Dyspepsie.¹³

Behandlung und Management des Zollinger-Ellison-Syndroms¹⁴

Sobald die Diagnose gestellt ist, erfolgt die Behandlung in Tertiärzentren durch multidisziplinäre Teams.¹⁵ Die Behandlung umfasst die medikamentöse Unterdrückung der Magensäureproduktion und die chirurgische Resektion des Primärtumors, um eine bösartige Transformation und metastatische Komplikationen zu verhindern.¹

Bei Patienten mit Lebermetastasen sollte ein chirurgischer Eingriff erwogen werden, wenn der gesamte identifizierbare Tumor sicher entfernt werden kann.¹⁶ Ein chirurgischer Eingriff an der Leber ist die beste Behandlung für endokrine Lebermetastasen, doch ist er aufgrund der diffusen Erkrankung oft nicht möglich. Eine systemische Chemotherapie ist nur wenig wirksam. Eine arterielle Leberembolisation und eine Chemoembolisation können in Betracht gezogen werden.¹⁷

Medikamentöse Behandlung⁶

• Orale PPIs können die Säuresekretion auf einem akzeptablen Niveau halten, doch ist eine höhere Dosis als üblich erforderlich, z. B. 40 mg Omeprazol täglich.

• Orale Dosen von_{Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten} können ebenfalls wirksam sein, allerdings ist eine hohe und häufige Dosierung erforderlich.³

• Bei metastasierter Erkrankung kann eine Chemotherapie versucht werden.⁵

Chirurgische Behandlung¹⁸

• Aufgrund der Wirksamkeit von PPIs ist eine vollständige oder teilweise Gastrektomie nicht mehr routinemäßig angezeigt.

• Bei sporadischen Gastrinomen ist ein chirurgischer Eingriff, einschließlich der vollständigen Resektion des Primärtumors und der betroffenen Lymphknoten, die einzige kurative Behandlung.

• Die laparoskopische Resektion von Gastrinomen ist umstritten und wird nicht allgemein empfohlen.

• Bei Patienten mit sporadischem ZES ohne Metastasen sollte der Tumor chirurgisch entfernt werden, da dies das Risiko von Lebermetastasen senkt.¹⁴

• Die chirurgische Behandlung von MEN1 ist umstrittener, da sie selten zur Heilung führt, aber das Risiko der Metastasierung verringern kann. Sie wird bei Tumoren über 2,0 cm empfohlen.

• Eine einzelne Lebermetastase kann reseziert werden.

Die postoperative Überwachung umfasst die Messung des Gastrinspiegels und die Durchführung einer Bildgebung, wenn ein erhöhter Gastrinspiegel festgestellt wird. Die erneute Exzision eines Rezidivs oder die Resektion von Metastasen ist umstritten, doch wird in der Regel eine aggressive Exzision in Betracht gezogen, wenn dies möglich ist.¹

Komplikationen

• Zu den Komplikationen der Ulzeration gehören gastrointestinale Blutungen und Perforationen.

• Säurereflux kann Ösophagitis und Ösophagusstriktur verursachen.

• Der sehr hohe Säuregehalt kann die Enzyme der Bauchspeicheldrüse inaktivieren und die Gallensalze ausfällen, so dass es zu einer Malabsorption kommt.

• Die Kontrolle der Säuresekretion begrenzt Komplikationen.

• Metastasen: Etwa 30-40 % der Gastrinome sind mit Lebermetastasen verbunden. Bei der Diagnose sind 5-10 % der Duodenalgastrinome und 20-25 % der Pankreasgastrinome mit Lebermetastasen verbunden.³

Es wurde argumentiert, dass der weit verbreitete Einsatz von PPIs die Diagnose von ZES verzögern kann, so dass die Erkrankung später und weiter fortgeschritten ist.

Prognose⁷

Der wichtigste Faktor beim Pankreasgastrinom ist das Vorhandensein von Lebermetastasen. Patienten mit Lebermetastasen haben eine 10-Jahres-Überlebensrate von 15 %, Patienten ohne Lebermetastasen eine 20-Jahres-Überlebensrate von 95 %.

Weitere Faktoren für eine schlechte Prognose sind:

• Status der fortgeschrittenen Tumor-, Knoten- und Metastasenklassifikation (TNM); Lymphknotenmetastasen, Knochenmetastasen.

• Unzureichende Kontrolle der Magensäurehypersekretion.

• Weibliches Geschlecht.

• Fehlen von MEN1.

• Kurze Krankheitsgeschichte vom Ausbruch bis zur Diagnose.

• Deutlich erhöhte Nüchterngastrinwerte.

• Vorhandensein eines großen Primärtumors; primäres Gastrinom der Bauchspeicheldrüse.

• Entwicklung eines ektopischen Cushing-Syndroms.

• Histologische Merkmale, einschließlich Angioinvasion, perineurale Invasion, schlechte Differenzierung.

Das ektopische Cushing-Syndrom entwickelt sich bei 5-15 % der Patienten mit fortgeschrittener metastasierter Erkrankung und hat eine sehr schlechte Prognose.¹⁹

Prävention

Wenn MEN1 diagnostiziert wird, werden eine genetische Beratung und Gentests bei Familienmitgliedern empfohlen.