Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Synonyme: Marchiafava-Micheli-Anämie

Was ist paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie?¹

Es gibt drei Merkmale der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH), die in ihrer Gesamtheit am seltensten vorkommen und deren gemeinsames Auftreten pathognomonisch ist:

• Es handelt sich um eine erworbene hämolytische Anämie aufgrund der Anfälligkeit der Erythrozytenmembran für die hämolytische Wirkung des Komplements.

• Es gibt Thrombosen in großen Gefäßen, wie Leber-, Bauch-, Hirn- und subdermalen Venen.

• Es besteht ein Mangel an Hämatopoese, der leicht oder schwer sein kann und eine Panzytopenie mit aplastischer Anämie verursacht.

Pathogenese¹

PNH wird durch somatische Mutationen im PIGA-Gen (das für die Phosphatidylinositol-N-Acetylglucosaminyltransferase-Untereinheit A kodiert) in einem oder mehreren hämatopoetischen Stammzellklonen verursacht.

Das Genprodukt von PIGA ist für die Biosynthese von Glykosylphosphatidylinositol (GPI)-Ankern erforderlich, und PIGA-Mutationen führen zu einem Mangel an GPI-verankerten Proteinen, wie z. B. dem Complement Decay Accelerating Factor (auch als CD55 bekannt) und dem CD59-Glykoprotein (CD59), die beide Komplementinhibitoren sind.

Klinische Manifestationen der PNH treten auf, wenn ein HSZ-Klon, der somatische PIGA-Mutationen trägt, einen Wachstumsvorteil erlangt und sich differenziert, wodurch reife Blutzellen entstehen, denen es an GPI-verankerten Proteinen mangelt.

Der Verlust von CD55 und CD59 macht PNH-Erythrozyten anfällig für intravaskuläre Hämolyse, die zu Thrombosen und einem Großteil der Morbidität und Mortalität von PNH führen kann.

Paroxysmal ist eine falsche Bezeichnung, da die Hämolyse eigentlich den ganzen Tag über auftritt, aber der konzentriertere Urin in der Nacht lässt ihn dunkler erscheinen und die Hämoglobinurie ist deutlicher. Bei PNH besteht ein ausgeprägter Mangel oder ein Fehlen der Komplementregulationsproteine CD55 und CD59.²

Wie häufig ist die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie? (Epidemiologie)

Es handelt sich um einen Mutationsdefekt des PIGA-Gens auf dem X-Chromosom bei hämatopoetischen Stammzellen³ .

• Sie ist nicht familiär und die Geschlechterverteilung ist gleich.

• Sie ist selten, kann aber in südostasiatischen Gemeinschaften etwas weniger selten sein.

Der betroffene Stammzellklon gibt das Gen an alle seine Nachkommen (Erythrozyten, weiße Zellen und Thrombozyten) weiter, wodurch ein hämatologisches Mosaik entsteht. Der Anteil der Erythrozyten, die von dieser Stammzelle abstammen, bestimmt den Schweregrad der Krankheit.

Symptome der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (Präsentation)¹

PNH kann von der frühen Kindheit bis ins hohe Alter auftreten. Im Kindes- und Jugendalter orientieren sich die Merkmale eher an der aplastischen Anämie. Der natürliche Verlauf der PNH ist sehr unterschiedlich und reicht von leicht bis lebensbedrohlich.

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie ist gekennzeichnet durch komplementvermittelte intravasale Hämolyse, schwere Thrombophilie und Knochenmarkversagen:⁴

• Hämolytische Anämie. Dies ist die häufigste Form der Präsentation. Es besteht eine Hämoglobinurie, die oft mit einer Hämaturie verwechselt wird. Der Urin ist dunkelbraun, vor allem am ersten Morgen.

• Thrombose. Diese treten in der Regel in Venen und nicht in Arterien auf und betreffen in der Regel Leber-, Bauch-, Hirn- und subdermale Venen. Das genaue Erscheinungsbild hängt von den betroffenen Venen ab - z. B. Budd-Chiari-Syndrom, abdominale oder zerebrale Venenthrombose. In einer Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2015 wurde festgestellt, dass bei Frauen mit PNH die Wahrscheinlichkeit einer Hirnvenenthrombose deutlich höher ist als bei Männern.⁵ Eine Thrombose der Hautvenen kann zu erhabenen, schmerzhaften und roten Knötchen in der Haut führen, die sich über große Bereiche wie den gesamten Rücken erstrecken. Sie bilden sich innerhalb weniger Wochen zurück, aber gelegentlich erfordern Nekrosen Hauttransplantationen.

• Mangelhafte Hämatopoese (Blutbildung). Dies führt zu Symptomen einer Anämie wie Kurzatmigkeit bei Anstrengung und Müdigkeit. Neutropenie und Thrombozytopenie können zu Infektionen und Purpura führen.

Andere Symptome stehen im Zusammenhang mit Funktionsstörungen der glatten Muskulatur und umfassen Krämpfe der Speiseröhre, die morgens auftreten und im Laufe des Tages wieder verschwinden. Bei Männern treten häufig Erektionsstörungen auf.

Prüfung

Die körperlichen Anzeichen hängen von den beteiligten Systemen ab:

• Eine Anämie verursacht Blässe.

• Bei Infektionen kann Fieber auftreten und eine Purpura kann sichtbar sein.

• Das Budd-Chiari-Syndrom führt zu Hepatomegalie und Aszites. Es kann auch eine Splenomegalie auftreten.

• Eine Ischämie des Darms führt zu fehlenden Darmgeräuschen.

• Eine Hirnvenenthrombose kann ein Papillenödem und andere neurologische Symptome hervorrufen.

• In der Haut können rote, schmerzhafte Knötchen auftreten.

Nachforschungen

• Der Test auf Blut im Peilstaburin ist positiv, aber die Mikroskopie zeigt keine roten Blutkörperchen. Dies ist der Unterschied zwischen Hämaturie und Hämoglobinurie.

• Das Blutbild zeigt einen unterschiedlichen Grad der Anämie, in der Regel ein normochromes, normozytäres Bild, obwohl ein hoher Zellumsatz zu Folatmangel und einem Bild der Makrozytose führen kann. Weiße Blutkörperchen und Blutplättchen können vermindert sein. Die Retikulozytenreaktion kann hoch oder niedrig sein, je nachdem, ob es sich überwiegend um eine hämolytische Anämie oder eine aplastische Anämie handelt.

• Der LDH-Wert ist bei Hämolyse erhöht und das Haptoglobin niedrig oder nicht vorhanden.

• Bei der Untersuchung des Knochenmarks wird zwischen einem erythroiden und hyperplastischen Knochenmark in der hämolytischen Phase oder einem hypoplastischen Knochenmark in der aplastischen Phase unterschieden.

• Die Leukozyten weisen wie bei der chronischen myeloischen Leukämie einen niedrigen Wert der alkalischen Phosphatase auf.

Spezifische Tests

• Durchflusszytometrie: Bluttest zum Nachweis von CD59 (MIRL), einem Glykoprotein, und CD55 (DAF) bei der Regulierung der Komplementwirkung. Das Fehlen oder die verminderte Expression von CD59 und CD55 auf den roten Blutkörperchen bei PNH ist diagnostisch.⁶

Radiologie

• Eine MRT mit Kontrastmittel kann eine Thrombose der Vena saggitalis zeigen.

• Die Venographie kann eine Thrombose der großen Venen zeigen.

• MRT, Ultraschall oder ^{Technetium-99m-Tc-Kolloid-Scans} von Leber und Milz können eine Hypoperfusion zeigen.

Differentialdiagnose

• Paroxysmale kalte Hämoglobinurie.

• Andere hämolytische Anämien.

• Ischämische Darmerkrankung.

Die Kombination von hämolytischer Anämie, aplastischer Anämie und Thrombose ist diagnostisch, aber nicht immer sind alle drei Merkmale sofort erkennbar.

Behandlung und Management der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie

Monoklonale Anti-C5-Antikörper (z. B. Eculizumab oder Ravulizumab) haben die Behandlung revolutioniert und dazu geführt, dass die intravaskuläre Hämolyse und das Thromboembolierisiko unter Kontrolle sind und das Langzeitüberleben verbessert wird. Neue Strategien der Komplementhemmung sind im Entstehen begriffen.⁴

Allgemeine Maßnahmen

Eine Bluttransfusion kann erforderlich sein, doch ist eine Leukozytendepletion notwendig, um die Bildung von Antikörpern zu verringern, die die Hämolyse verschlimmern. Es besteht das Risiko einer Meningokokkeninfektion, weshalb eine Meningokokkenimpfung unerlässlich ist.

Pharmakologische

Eculizumab⁷

• Es handelt sich um einen humanisierten monoklonalen Antikörper, der die Aktivierung von Komplement C5 und die anschließende Bildung des zytolytischen Membranangriffskomplexes des Komplements bindet und verhindert. Er wird unter fachkundiger Anleitung per Infusion verabreicht.

• Es reduziert die intravaskuläre Hämolyse und Hämoglobinurie, stabilisiert die Hämoglobinkonzentration und verringert den Transfusionsbedarf.

• Die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Eculizumab wurde in Studien nachgewiesen. Die Überlebensrate der mit Eculizumab behandelten Patienten unterschied sich nicht von der einer geschlechts- und altersgleichen Kontrollgruppe aus der Allgemeinbevölkerung.⁸

• Es hat sich gezeigt, dass es die Lebensqualität von Patienten mit PNH verbessert.^{9 10}

• Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2014 stimmte mit den oben genannten Ergebnissen überein, kam jedoch zu dem Schluss, dass der Einsatz von Eculizumab bei Patienten mit PNH weder befürwortet noch abgelehnt werden kann, und empfahl weitere, qualitativ hochwertige Studien.¹¹

Obwohl eine chronische Behandlung mit Eculizumab das Risiko von Infektionen mit Neisseria meningitides erhöht, ist das Medikament im Allgemeinen sicher und gut verträglich.

Wie bei anderen Medikamenten, die für die Behandlung von extrem seltenen Krankheiten entwickelt wurden, ist Eculizumab jedoch teuer, und die Behandlung muss auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden, da die C5-Hemmung den Prozess, der der PNH zugrunde liegt, nicht beeinflusst.

Außerdem ist die Behandlung mit Eculizumab aufgrund der Heterogenität der Erkrankung nicht für alle Patienten mit PNH geeignet.

Ravulizumab¹²
Ravulizumab wird vom National Institute for Health and Care Excellence (NICE) als Option zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie bei Erwachsenen mit Hämolyse mit klinischen Symptomen, die auf eine hohe Krankheitsaktivität hindeuten, oder deren Krankheit nach einer mindestens sechsmonatigen Behandlung mit Eculizumab klinisch stabil ist, empfohlen.

Pegcetacoplan¹³
Pegcetacoplan ist ein Inhibitor des proximalen Komplementwegs, der in erster Linie die extravaskuläre Hämolyse verhindert.¹⁴

NICE empfiehlt, dass Pegcetacoplan zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie bei Erwachsenen in Betracht gezogen werden kann, die nach einer mindestens dreimonatigen Behandlung mit einem C5-Hemmer an Anämie leiden.

Gerinnungshemmung

• Bei Patienten, die nicht mit Eculizumab behandelt werden, sollte eine primäre Antikoagulationsprophylaxe in Betracht gezogen werden, um das Thromboserisiko zu verringern, sofern keine Kontraindikation vorliegt.

• Die Behandlung akuter thrombotischer Ereignisse erfordert eine sofortige vollständige Antikoagulation (nach Ausschluss signifikanter Kontraindikationen) - beginnend mit Heparin - und den Beginn von Eculizumab. Die anschließende Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten sollte langfristig beibehalten werden.¹⁵

• Eine Schwangerschaft mit PNH erfordert ein sorgfältiges Management.

Prednisolon

• Dadurch wird die Hämolyse in etwa 70 % der Fälle erfolgreich reduziert.

• Die Dosis für Erwachsene beträgt 20-40 mg täglich in Zeiten der Hämolyse und wird in anderen Zeiten an abwechselnden Tagen auf diese Dosis reduziert.

• Allerdings schränkt die Langzeittoxizität von Kortikosteroiden ihre Attraktivität als Behandlungsmethode erheblich ein.

Knochenmarkstransplantation

Eine allogene Knochenmarktransplantation kann die klassische PNH heilen, aber die behandlungsbedingte Toxizität ist ein großes Problem.¹⁶

Prognose

Dies hängt von der Schwere der Symptome und den Komplikationen ab. Der abnorme Klon, der für die Krankheit verantwortlich ist, kann absterben, aber das dauert in der Regel mindestens fünf Jahre und kann 15-20 Jahre dauern. Eine akute Infektion kann den Klon reaktivieren.

Thromboembolien sind die häufigste Todesursache bei Patienten mit PNH: Etwa 40-67 % der Todesfälle, bei denen die Ursache bekannt ist, sind auf diese Erkrankung zurückzuführen.¹⁵