Knochenmark und Knochenmarkversagen

Siehe dazu den separaten Artikel Aplastische Anämie.

Was ist Knochenmark?

Das Knochenmark besteht aus einer Matrix von Sinusoiden, die mit Epithelzellen ausgekleidet sind und von Inseln erythropoetischer Zellen durchsetzt sind, die von Retikulinzellen eingekapselt sind. Das Knochenmark besteht zu etwa gleichen Teilen aus rotem Knochenmark und inaktivem Fettgewebe (gelbes Knochenmark).

Knochenmark findet sich vor allem im Becken, in den Rippen und an den Enden der langen Knochen des Achsenskeletts. Bei der Geburt besteht 100 % des Knochenmarks aus aktivem rotem Knochenmark, das mit zunehmendem Alter durch Fettgewebe ersetzt wird.

Einige erythropoetische Zellen sind Stammzellen. Pluripotente Stammzellen sind in der Lage, sich sowohl zu erneuern als auch in verschiedene Zelltypen zu differenzieren, je nachdem, welche Wachstumsfaktoren auf sie einwirken:¹

• Sie differenzieren sich zunächst entweder in lymphoide Stammzellen oder in myeloide Stammzellen.

• Lymphoide Stammzellen können sich nur zu B-, T- oder NK-Lymphozyten entwickeln.

• Myeloische Stammzellen durchlaufen als Vorläufer- und Vorläuferzellen eine Reihe von Stadien, um Erythrozyten, Blutplättchen (über Megakaryozyten), Basophile, polymorphkernige Leukozyten, Monozyten/Makrophagen und Eosinophile zu bilden.

Der Differenzierungsprozess ist äußerst komplex und beinhaltet hämatopoetische Wachstumsfaktoren (HGFs), die die Produktion von Blutzellen regulieren. Es gibt viele HGFs, darunter Erythropoietin, Thrombopoietin, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor, Interleukine und Stammzellfaktor. Rekombinante HGFs werden in einer Reihe von Behandlungssituationen eingesetzt.

Knochenmarkversagen²³

Knochenmarkversagen kann rote Blutkörperchen (RBC), weiße Blutkörperchen (WBC) und Blutplättchen betreffen. Es kann zu einem Mangel an einer einzigen Linie oder zu einer Panzytopenie kommen. Im Großen und Ganzen können zwei Kategorien unterschieden werden: vererbt oder erworben. Die zugrundeliegenden Ursachen können zu einer Schädigung oder einem Defekt der blutbildenden Zellen führen. Zu den Ursachen gehören:

• Vererbt, aufgrund von vererbten oder spontanen Genmutationen - z. B.:

  • Fanconi-Anämie.

  • Diamant-Schwarzfan-Anämie.

  • Dyskeratosis congenita.

  • Shwachman-Diamond-Syndrom.

  • Kongenitale amegakaryozytäre Thrombozytopenie.

  • Retikuläre Dysgenesie.

• Erworben:

  • Autoimmunität (wie bei den meisten Fällen von aplastischer Anämie).

  • Antineoplastische Mittel (Chemotherapie) und andere pharmakologische Mittel (z. B. Steroide, NSAIDs, Allopurinol, Schilddrüsenmedikamente, Chloramphenicol, Gold) und Gifte (z. B. Benzol).

  • Bösartige Erkrankungen, die eine Infiltration des Knochenmarks verursachen - z. B. Lymphome, multiple Myelome, Karzinome, Haarzellenleukämie.

  • Myelodysplasie.

  • Ionisierende Strahlung (einschließlich therapeutischer Strahlentherapie).

  • Viren(Hepatitis-B-Virus, Epstein-Barr-Virus, Parvovirus B19).

  • Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH).

  • Vitamin B12- oder Folsäuremangel, der zu Reifungsstörungen der Zellen führt.

Wie häufig ist Knochenmarkversagen? (Epidemiologie)³

Vererbte Ursachen machen 10-15 % der Fälle von Knochenmarkversagen aus, aber 30 % der Fälle treten bei Kindern auf. Die Krankheit kann in jedem Alter auftreten, wobei die meisten erblichen Syndrome bei Kindern im Vorschulalter auftreten.

Erworbene Ursachen sind bei älteren Erwachsenen häufiger anzutreffen. Vererbte Syndrome des Knochenmarkversagens sind selten - die Fanconi-Anämie ist mit einer Inzidenz von 1-5 in einer Million die häufigste, obwohl sie in bestimmten Bevölkerungsgruppen viel häufiger vorkommt. Die jährliche Inzidenz der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie und des myelodysplastischen Syndroms wird auf 0,13 bzw. 7 pro 100 000 Einwohner pro Jahr geschätzt.⁴ Die Inzidenz der aplastischen Anämie liegt in Europa bei 2 bis 3 pro Million Einwohner pro Jahr, in Ostasien ist sie jedoch höher.⁵

Knochenmarkversagen ist auch eine häufige iatrogene Nebenwirkung von Strahlen- und Chemotherapie.

Menschen mit vererbten Syndromen der Knochenmarkinsuffizienz haben ein erhöhtes Risiko für spätere bösartige Erkrankungen, insbesondere akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom sowie einige solide Tumoren.²⁶

Symptome des Knochenmarkversagens (Darstellung)

Unabhängig von der Ursache zeigt der Patient Anzeichen und Symptome von:

• Anämie - Müdigkeit, Schwäche, Blässe, Atemnot, Tachykardie.

• Neutropenie - wiederkehrende oder schwere bakterielle Infektionen.

• Thrombozytopenie - leichte Blutergüsse, Petechien, Blutungen aus der Nase und/oder dem Zahnfleisch.

Die vererbten Syndrome können weitere für die Erkrankung typische klinische Merkmale aufweisen, wie z. B. Haut- oder Skelettanomalien. Andere spezifische erworbene Ursachen können spezifische klinische Befunde wie eine vergrößerte Leber und/oder Milz und/oder Lymphadenopathie aufweisen.

Differentialdiagnose

• Systemischer Lupus erythematodes und Hypersplenismus - kann bei normalem Knochenmark eine Panzytopenie verursachen.

• Andere Ursachen der Anämie.

Diagnose des Knochenmarkversagens (Untersuchungen)³⁷

Ausgangspunkt sind ein Blutbild, die Retikulozytenzahl und ein Blutbild; danach richtet sich die Untersuchung nach den Ergebnissen der Anamnese, der Untersuchung und des Berichts. Die weitere Untersuchung liegt in den Händen des Facharztes.

• FBC:
  

  • Normozytäre, normochrome Anämie mit niedriger Retikulozytenzahl bei aplastischer Anämie und Myelodysplasie.

  • Leukozytenzahl und Differentialblutbild.

  • Thrombozytopenie.

  • Die Blutbilduntersuchung kann eine Makrozytose und Anisopoikilozytose ergeben. Die Neutrophilen können eine toxische Granulation aufweisen. Es können dysplastische neutrophile Granulozyten, abnorme Thrombozyten, Blasten oder andere abnorme Zellen, wie z. B. Haarzellen, vorhanden sein.

• Weitere Bluttests können U&E, LFT, CRP, Immunglobuline, Ferritin, B12, Fibrinogen, Folat, Virus-Serologie und Serum-Erythropoietin (EPO) umfassen.

• Knochenmarkspunktion und -biopsie zur Untersuchung auf myelodysplastische Morphologie oder klonale zytogene Anomalien.

• Bildgebende Verfahren - Ultraschall kann verwendet werden, um nach Leber-, Milz- oder Lymphknotenvergrößerungen zu suchen, die auf eine bösartige Erkrankung hindeuten. Radionukleotid-Scans, MRT oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET) werden manchmal eingesetzt, um die Aktivität des Knochenmarks zu untersuchen.

• Die Durchflusszytometrie sollte gemäß den geltenden Leitlinien zum Screening von Patienten mit Verdacht auf hämatopoetische Malignome, einschließlich des myelodysplastischen Syndroms, durchgeführt werden. Durchflusszytometrie auch für GPI-verankerte Proteine zum Nachweis von PNH-Klonen.

• Die Diagnose der Fanconi-Anämie hängt vom Nachweis von Chromosomenaberrationen (Brüche, Umlagerungen, Radials, Austausche) in Zellen nach Kultur mit einem DNA-Interstrand-Vernetzungsmittel wie Diepoxybutan (DEB) oder Mitomycin C (MMC) ab.⁸

• Eine Gensequenzierung kann erforderlich sein, um vererbte Krankheiten zu bestätigen. Die Entscheidung, die Behandlung aufzuschieben, während man auf den Gentest wartet, kann bei Patienten mit schwerer Panzytopenie zu einer erheblichen Verzögerung der endgültigen Therapien führen. Darüber hinaus kann die Fehldiagnose einer vererbten Knochenmarkinsuffizienz dazu führen, dass Patienten unwirksamen, teuren und toxischen Behandlungsmethoden ausgesetzt werden. Ein Modell des maschinellen Lernens sagte in 79 % bzw. 92 % der Fälle eine vererbte oder eine wahrscheinliche Immun-Ätiologie korrekt voraus.⁹

Behandlung von Knochenmarkversagen³¹⁰

Die Behandlung hängt von der zugrundeliegenden Ursache und dem Grad des Knochenmarkversagens ab. Sie wird von spezialisierten Hämatologen durchgeführt.

Transplantate

Die endgültige Behandlung bei vererbtem Knochenmarkversagen und bei einigen erworbenen Ursachen ist die Knochenmarktransplantation. Die Verbesserung der Ergebnisse ist zum Teil auf eine bessere HLA-Gewebetypisierung zurückzuführen, die es ermöglicht, besser passende Spender zu identifizieren. Die hämatopoetische Stammzelltransplantation mit Fludarabin-basierten Protokollen hat die Ergebnisse deutlich verbessert, insbesondere bei Patienten mit Fanconi-Anämie.¹¹

Transfusionen

Es können Transfusionen von Blut oder bestimmten Blutbestandteilen wie Blutplättchen erforderlich sein.

Pharmakologische

• Eine febrile Neutropenie ist ein medizinischer Notfall und kann eine aggressive antibiotische Behandlung erfordern. In einigen Fällen können prophylaktische Antibiotika/Antimykotika/Antiviren erforderlich sein.

• Immunsuppression: Wenn eine Transplantation nicht in Frage kommt, wird eine intensive immunsuppressive Therapie durchgeführt. Als Goldstandard für schwere aplastische Anämie, die für eine allogene Transplantation nicht in Frage kommt, gelten Antithymozytenglobulin (ATG) und Ciclosporin.⁵

• Androgene werden bei einigen erblichen Syndromen wie der Fanconi-Anämie und der Dyskeratosis congenita eingesetzt.

• Kortikosteroide spielen bei einigen vererbten Syndromen oder in Kombination mit anderen immunsuppressiven Mitteln eine Rolle.

Die Genzelltherapie könnte in Zukunft eine Option für die Behandlung von vererbten Knochenmarkssyndromen sein.