Protein-C-Mangel

Protein C ist einer der wichtigsten Inhibitoren des Blutgerinnungssystems¹. Ein Protein-C-Mangel ist ein vererbbarer oder erworbener Risikofaktor für Thrombophilie. Das Erscheinungsbild variiert von asymptomatisch über venöse Thromboembolien bis hin zu neonataler Purpura fulminans.

Hereditärer Protein-C-Mangel wird durch eine Mutation im PC (PROC)-Gen auf Chromosom 2q14.3 verursacht. Heterozygote und erworbene Protein-C-Mängel sind häufiger als homozygote Mängel².

Physiologie³

Protein C und Protein S sind Vitamin-K-abhängige Glykoproteine, die als natürliche Antikoagulanzien wirken. Die proteolytische Aktivierung von Protein C durch Thrombin findet auf der Oberfläche von Endothelzellen statt und umfasst Thrombomodulin und den endothelialen Protein-C-Rezeptor. In Gegenwart von Protein S, Phospholipiden und Kalzium inaktiviert das aktivierte PC die membrangebundenen Faktoren Va und VIIIa. Protein C hat auch entzündungshemmende und zytoprotektive Eigenschaften.

Ätiologie

Der Protein-C-Mangel kann vererbt oder erworben werden.

Vererbter Protein-C-Mangel⁴

• Es gibt viele verschiedene Mutationen, die den Protein-C-Spiegel beeinflussen. Das Vererbungsmuster wird als autosomal dominant bezeichnet. Es gibt jedoch auch einige autosomal rezessive Formen⁴.

• Die Kenntnis der genauen genetischen Variante scheint keine Vorhersage über das Ausmaß des Thromboserisikos zu ermöglichen⁵. Selbst in Familien mit der gleichen genetischen Mutation kann es Unterschiede in der Thromboseneigung geben.

• Patienten, die homozygot für einen Protein-C-Mangel sind (oder "compound heterozygotes"), haben oft eine schwere Form der Thrombose, die neonatale Purpura fulminans (NPF).

Hinweis: Vererbte thrombosefördernde Erkrankungen sind relativ häufig; das gleichzeitige Vorliegen einer anderen thrombosefördernden Erkrankung beeinflusst das klinische Thromboserisiko.

Erworbener Protein-C-Mangel

Dies kann vorkommen bei:

• Schwere Infektionen, einschließlich Meningokokken-Septikämie.

• Disseminierte intravaskuläre Gerinnung.

• Lebererkrankung.

• Vitamin-K-Mangel und Warfarin-Therapie.

• Einige Chemotherapeutika - z. B. L-Asparaginase.

• Hämatopoetische Stammzelltransplantation.

Epidemiologie

• Ein schwerer Protein-C-Mangel (homozygote oder compound heterozygote Formen) ist extrem selten (1 von 500 000 bis 1 von 750 000 Geburten), aber partielle Mängel (heterozygote Formen) sind viel häufiger (1 von 200 bis 1 von 500)².

• Die genetische Prädisposition für Thromboembolien hängt jedoch vom rassischen Hintergrund ab. Faktor-V-Leiden und Faktor-II-Mutationen sind die Hauptursachen für vererbte Thrombophilien bei Kaukasiern, kommen aber bei asiatischen Abstammungen nicht vor. Die Aktivität von Protein S, Protein C und Antithrombin ist Berichten zufolge bei 65 % der erwachsenen japanischen Patienten mit tiefer Venenthrombose niedrig.⁶.

• Ein vollständiger Mangel an Protein C, der eine neonatale Purpura fulminans (siehe unten) verursacht, ist selten.

Präsentation

Viele Patienten haben keine Symptome und keine VTE-Episoden.

Venöse Thromboembolien (VTE)

• Häufig in den unteren Gliedmaßen und/oder in der Lunge.

• Sie kann auch an selteneren Stellen auftreten, z. B. in der Mesenterialvene und im Sinus cerebri.

• Eine VTE tritt in der Regel nicht auf, bis die Patienten Anfang 20 sind; die Rate steigt bis zum Alter von 50 Jahren.

• Patienten mit schwerem Mangel (Homozygote oder Compound-Heterozygote) können im Kindes- oder Jugendalter eine VTE entwickeln (wenn sich der Mangel nicht bereits in der Neugeborenenperiode manifestiert hat - siehe unten).

• Von den VTE-Fällen mit Protein-C-Mangel sind die meisten Fälle unprovoziert. Die übrigen Fälle stehen im Zusammenhang mit einem pro-thrombotischen Zustand - z. B. Schwangerschaft, Immobilisierung usw.

Warfarin-induzierte Hautnekrose (WISN)⁷

• WISN ist eine seltene Komplikation (weniger als 0,1 %) der Warfarintherapie.

• Nekrosen treten häufiger bei Frauen auf. Sie kann an den Gliedmaßen und im Fettgewebe, einschließlich Brust, Gesäß und Penis, auftreten und beginnt in der Regel einige Tage nach Beginn der Therapie.

• Neben der Hemmung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X hemmt Warfarin auch die gerinnungshemmenden Proteine C und S.

• Je nach Ausmaß der Nekrose gibt es derzeit folgende Behandlungsmöglichkeiten:

  • Sofortiges Absetzen von Warfarin, um weitere Nekrosen zu verhindern.

  • Umkehrung der Wirkung von Warfarin durch die Verabreichung von Vitamin K.

  • Mögliche Verabreichung von gefrorenem Frischplasma und Protein-C-Konzentrat als Ersatz für Gerinnungsfaktoren bzw. Antikoagulationsfaktoren⁸.

  • Wundversorgung mit möglicher Amputation.

  • Die Antikoagulation sollte gegebenenfalls mit einem parenteralen Mittel fortgesetzt werden.

Neonatale Purpura fulminans (NPF)⁹¹⁰

• Protein C kann bereits in der unmittelbaren Neugeborenenperiode auftreten.

• NPF ist ein lebensbedrohlicher Notfall, der bei Neugeborenen mit schwerem Protein-C-Mangel (Homozygoten oder Compound-Heterozygoten für diesen Zustand) auftreten kann.

• In der Regel tritt sie in der ersten Lebenswoche mit diffusen Ekchymosen auf; es besteht eine Thrombose der Hautgefäße.

• Nach der akuten Phase benötigen die Patienten eine lebenslange Antikoagulation. Warfarin ist geeignet, doch muss bei Einleitung der Warfarin-Therapie Protein C verabreicht werden.

• Protein C kann eingesetzt werden, wenn es trotz Antikoagulation zu einer Durchbruchthrombose kommt.

• Ein langfristiger subkutaner Protein-C-Ersatz wurde auch bei schwerem Protein-C-Mangel bei Neugeborenen eingesetzt.¹¹.

Bewertung und Untersuchung⁵

Bei Verdacht auf Thrombophilie:

• Es gibt veröffentlichte Leitlinien für die Untersuchung von Thrombophilie; siehe den separaten Artikel Thrombophilie.

• Die Bewertung umfasst Tests auf verschiedene thrombophile Erkrankungen. Es ist nicht ratsam, isoliert auf eine einzelne Erkrankung zu testen.

• Erheben Sie eine vollständige Anamnese und Familienanamnese zu VTE-Ereignissen.

Prüfung auf Protein-C-Mangel:

• Anmerkung:
  

  • Die Tests sollten am besten erst einen Monat nach Beendigung einer Antikoagulation und nach Erholung von zwischenzeitlichen Krankheiten, Schwangerschaft usw. durchgeführt werden. Wenn dies nicht möglich ist, muss die Person, die die Tests auswertet, über diese Faktoren informiert sein.

  • Die Interpretation des Ergebnisses erfordert einen erfahrenen Kliniker, der alle relevanten Faktoren des Patienten kennt.

  • Vitamin-K-Mangel und orale Antikoagulanzien (Warfarin) beeinträchtigen den Protein-C-Test. Daher sind eine Baseline-Prothrombinzeit und eine Medikamentenanamnese für die Bewertung von Protein C unerlässlich. Idealerweise wird der Test durchgeführt, wenn der Patient kein Warfarin einnimmt.

• Der empfohlene Test für Protein C ist ein funktioneller Test, mit dem sowohl Typ-I- als auch Typ-II-Mangel festgestellt werden kann. Er verwendet ein Schlangengiftprodukt, um das Protein C zu aktivieren, das dann entweder mit der chromogenen oder der Gerinnungsmethode quantifiziert werden kann. Die chromogene Methode ist zuverlässiger.

• Die Laboratorien sollten ihre eigenen Referenzbereiche festlegen.

• Tests zur Unterscheidung zwischen Typ-I- und Typ-II-Mangel (Antigentests) oder molekulare Tests zur Identifizierung der genetischen Mutation sind in der Regel nicht gerechtfertigt, da sie die Behandlung nicht verändern.

Differentialdiagnose

• Andere Ursachen der vererbbaren Thrombophilie (die nebeneinander bestehen können).

• Andere Erkrankungen, die einen thrombophilen Zustand verursachen - z. B. myeloproliferative Erkrankungen, bösartige Erkrankungen.

Verwaltung

VTE

Akute VTE¹²
Normalerweise wird das Standard-Antikoagulationsschema verwendet. Siehe die separaten Artikel über tiefe Venenthrombose und Lungenembolie ). Es ist wichtig, die Antikoagulation mit Heparin zu beginnen, während die orale Antikoagulation eingeleitet wird. Dies dient der Vermeidung eines anfänglichen gerinnungsfördernden Zustands und einer WISN.

VTE-Prophylaxe
Alle Patienten:

• Siehe den separaten Artikel Prävention von venösen Thromboembolien.

Asymptomatische Patienten mit Protein-C-Mangel, d. h. solche ohne VTE:

• Eine langfristige Primärprophylaxe (Antikoagulanzien) ist nicht indiziert (das Risiko von Blutungen überwiegt den Nutzen).

• Wenn es in der Familie eine VTE-Anamnese gibt, sollte eine Prophylaxe für Zeiten mit erhöhtem Thromboserisiko (z. B. Schwangerschaft, Operationen, Traumata oder Immobilisierung) in Betracht gezogen werden.

Patienten mit Protein-C-Mangel UND einer früheren VTE:

• Erwägen Sie eine Kurzzeitprophylaxe, um Zeiten mit erhöhtem Thromboserisiko abzudecken.

• Ob eine langfristige Prophylaxe (Antikoagulation) durchgeführt werden sollte, ist ungewiss:
  

  • Protein-C-Mangel ist selten, und die Erkenntnisse über die Häufigkeit wiederkehrender VTE sind widersprüchlich.

  • Berücksichtigen Sie die Umstände der VTE - ob es auslösende Faktoren gab und ob diese noch immer bestehen.

  • Berücksichtigen Sie die Anzahl der VTE-Ereignisse. Patienten mit ≥2 spontanen VTEs benötigen normalerweise eine langfristige Antikoagulanzienprophylaxe.

• Hinweis: Bei Patienten mit Protein-C-Mangel, die homozygot oder compound heterozygot für diese Erkrankung sind, ist eine langfristige Antikoagulation erforderlich. Diese Patienten werden normalerweise bereits aufgrund von NPF oder einer VTE in der Kindheit identifiziert und behandelt.

Schwangerschaft und postnatale Phase¹³:

• Schwangerschaft und Wochenbett sind Risikofaktoren für eine VTE (während der Schwangerschaft besteht ein zehnfach erhöhtes Risiko im Vergleich zu nicht schwangeren Frauen). Ein Protein-C-Mangel und eine frühere VTE sind weitere Risikofaktoren.

• Frauen, die heterozygot für einen Protein-C-Mangel sind, haben ein "mäßig" erhöhtes Risiko für eine schwangerschaftsbedingte VTE (auf einer Skala von leicht/mäßig/schwer)⁵.

• Frauen mit früherer VTE sollten idealerweise vor der Schwangerschaft auf vererbte und erworbene Thrombophilie untersucht werden.

• Die (zusammengefassten) Empfehlungen lauten:
  

  • Ruhigstellung und Dehydrierung sind zu vermeiden.

  • Tragen Sie während der gesamten Schwangerschaft abgestufte Kompressionsstrümpfe.

  • Lassen Sie sich von einem Hämatologen beraten, aber im Allgemeinen:
    

    • Frauen mit früherer VTE und Thrombophilie sollte eine Thromboprophylaxe mit niedermolekularem Heparin pränatal und mindestens sechs Wochen lang postpartal angeboten werden.

    • Frauen mit Thrombophilie, die noch keine VTE hatten, sollten nach dem mit ihrer Thrombophilie verbundenen Risiko stratifiziert werden. Erwägen Sie eine Thromboseprophylaxe vor der Geburt und nach der Entbindung.

Komplikationen

Zu den möglichen Komplikationen gehören:

• Komplikationen einer VTE.

• Risiko von Blutungen durch Antikoagulation, falls verwendet.

• Bei vererbbaren Thrombophilien besteht wahrscheinlich ein erhöhtes Risiko eines fetalen Verlustes⁵.

• WISN und NPF sind ernste oder lebensbedrohliche Notfälle.

Protein-C-Mangel scheint NICHT zu arterieller Thrombose zu führen.⁵.

Prognose

• Es besteht ein 10- bis 15-faches Risiko für VTE und ein deutlich erhöhtes Risiko für wiederkehrende VTE⁵. Das Risiko variiert jedoch stark zwischen Familien mit Protein-C-Mangel, was nicht durch den Gendefekt selbst erklärt werden kann. Auch koexistierende thrombophile Störungen sind von Bedeutung.

• Schwangerschaft - schwangere Frauen mit Protein-C-Mangel haben ein erhöhtes VTE-Risiko, aber die meisten Ereignisse treten nach der Geburt auf. Das Risiko hängt auch davon ab, ob die Frau oder ein naher Angehöriger bereits eine VTE erlitten hat¹³.