Orale Antikoagulanzien

Antikoagulanzien werden hauptsächlich eingesetzt, um die Bildung eines Thrombus oder die Ausdehnung eines bestehenden Thrombus im langsameren venösen Teil des Kreislaufs zu verhindern, wo der Thrombus aus einem Fibrinnetz besteht, das mit Blutplättchen und roten Blutkörperchen umhüllt ist. Gerinnungshemmer sind weniger nützlich, um die Bildung von Thromben in den Arterien zu verhindern, denn in den schneller fließenden Gefäßen bestehen die Thromben hauptsächlich aus Blutplättchen und wenig Fibrin.

Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Verwendung von oralen Antikoagulantien. Ausführliche Informationen zu Dosierung, Indikationen, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen finden Sie in der British National Formulary (Großbritannien) oder in anderen einschlägigen Verschreibungsrichtlinien.

Im Vereinigten Königreich sind folgende orale Antikoagulanzien erhältlich:^{1 2}

• Vitamin-K-Antagonisten:

  • Es dauert mindestens 48 bis 72 Stunden, bis sich die gerinnungshemmende Wirkung voll entfaltet. Warfarin ist der Vitamin-K-Antagonist der Wahl. Wenn eine sofortige Wirkung erforderlich ist, muss gleichzeitig unfraktioniertes oder niedermolekulares Heparin verabreicht werden.

  • Sollte nicht als Erstlinientherapie bei Hirnarterienthrombose oder peripheren Arterienverschlüssen eingesetzt werden.

  • Aspirin ist besser geeignet, um das Risiko von transitorischen ischämischen Attacken zu senken.

  • Unfraktioniertes Heparin oder ein niedermolekulares Heparin wird in der Regel zur Prophylaxe venöser Thromboembolien bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen, bevorzugt. Bei ausgewählten Patienten, die derzeit Warfarin-Natrium über einen längeren Zeitraum einnehmen und bei denen ein hohes Thromboembolierisiko besteht, kann Warfarin-Natrium jedoch fortgesetzt werden (lassen Sie sich von einem Experten beraten).

• Direkt wirkende orale Antikoagulanzien:

  • Zu den direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien (DOACs) gehören Apixaban, Dabigatranetexilat, Edoxaban und Rivaroxaban.

  • Dabigatranetexilat ist ein reversibler Inhibitor des freien Thrombins, des fibringebundenen Thrombins und der thrombininduzierten Thrombozytenaggregation.

  • Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban sind reversible Inhibitoren des aktivierten Faktors X (Faktor Xa), die die Thrombinbildung und Thrombusbildung verhindern.

  • Bei Dabigatranetexilat, Rivaroxaban, Edoxaban und Apixaban ist keine Überwachung des INR-Wertes erforderlich.

  • Apixaban, Dabigatranetexilat, Edoxaban und Rivaroxaban werden zur Vorbeugung von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern unter bestimmten Umständen sowie zur Behandlung und Sekundärprävention von tiefen Venenthrombosen und/oder Lungenembolien eingesetzt.

  • Apixaban, Dabigatranetexilat und Rivaroxaban werden auch zur Vorbeugung von venösen Thromboembolien nach elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen eingesetzt.

  • Rivaroxaban wird auch zur Vorbeugung von atherothrombotischen Ereignissen bei Patienten mit koronarer oder peripherer Arterienerkrankung und nach einem akuten Koronarsyndrom mit erhöhten Biomarkern unter bestimmten Umständen eingesetzt.

  • Im Gegensatz zu Warfarin ist bei DOACs keine regelmäßige Überwachung des internationalen Normalwerts (INR) erforderlich. Allerdings ist eine regelmäßige Nachsorge erforderlich, um die Behandlung zu überprüfen, unerwünschte Wirkungen (z. B. Blutungen) und thromboembolische Ereignisse festzustellen und geeignete Informationen und Ratschläge bereitzustellen.

  • Die gerinnungshemmende Wirkung von DOACs lässt 12 bis 24 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis nach, so dass eine ausgelassene oder verspätete Einnahme zu einer Verringerung der gerinnungshemmenden Wirkung führen kann.

Warfarin INR-Ziele¹

Die Basislinien-Prothrombinzeit sollte bestimmt werden, aber die Anfangsdosis sollte nicht verschoben werden, bis das Ergebnis vorliegt.

Ein INR-Wert, der innerhalb von 0,5 Einheiten vom Zielwert liegt, ist im Allgemeinen zufriedenstellend. Größere Abweichungen erfordern eine Dosisanpassung. Empfohlen werden jetzt Zielwerte (und nicht mehr Bereiche).

INR 2,5 für:

• Tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie (einschließlich solcher, die mit dem Antiphospholipid-Syndrom einhergehen, oder bei Wiederauftreten bei Patienten, die kein Warfarin-Natrium mehr erhalten).

• Vorhofflimmern.

• Kardioversion: Der INR-Zielwert sollte mindestens 3 Wochen vor der Kardioversion erreicht werden, und die Antikoagulation sollte noch mindestens 4 Wochen nach dem Eingriff fortgesetzt werden (höhere Zielwerte, wie z. B. ein INR-Wert von 3, können bis zu 4 Wochen vor dem Eingriff verwendet werden, um Abbrüche aufgrund eines niedrigen INR-Wertes zu vermeiden).

• Dilatative Kardiomyopathie.

• Mitralstenose oder Mitralinsuffizienz bei Patienten mit Vorhofflimmern, einer systemischen Embolie in der Vorgeschichte, einem Thrombus im linken Vorhof oder einem vergrößerten linken Vorhof.

• Bioprothetische Herzklappen in Mitralposition (Behandlung für 3 Monate) oder bei Patienten mit einer Vorgeschichte von systemischen Embolien (Behandlung für mindestens 3 Monate) oder mit einem Thrombus im linken Vorhof bei der Operation (Behandlung bis zur Auflösung des Gerinnsels) oder mit anderen Risikofaktoren (z. B. Vorhofflimmern oder eine niedrige ventrikuläre Auswurffraktion). In der NICE-Leitlinie für Herzklappenerkrankungen bei Erwachsenen wird eine Antikoagulation nach einem chirurgischen biologischen Herzklappenersatz nicht empfohlen, es sei denn, es besteht eine andere Indikation für eine Antikoagulation.³

• Akute arterielle Embolie, die eine Embolektomie erfordert (langfristige Behandlung in Betracht ziehen).

• Myokardinfarkt.

INR 3,5 für:

• Rezidivierende tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie bei Patienten, die derzeit eine Antikoagulation erhalten und einen INR-Wert von über 2 haben.

• Mechanische Herzklappenprothesen: Der empfohlene INR-Zielwert hängt von der Art und Lage der Klappe sowie von patientenbezogenen Risikofaktoren ab. Es ist zu erwägen, den INR-Zielwert zu erhöhen oder ein Thrombozytenaggregationshemmer hinzuzufügen, wenn ein embolisches Ereignis auftritt, während die Antikoagulation mit dem Ziel-INR-Wert erfolgt.

Kombinierte Therapie mit Gerinnungshemmern und Thrombozytenaggregationshemmern¹

• Eine bestehende Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie nach einem akuten Koronarsyndrom oder einer perkutanen Koronarintervention sollte für die erforderliche Dauer entsprechend der zu behandelnden Indikation fortgesetzt werden.

• Die zusätzliche Gabe von Warfarin-Natrium sollte bei entsprechender Indikation (z. B. bei venösen Thromboembolien oder Vorhofflimmern) nach einer Bewertung des Blutungsrisikos des Patienten und nach Rücksprache mit einem Kardiologen erwogen werden.

• Die Dauer der Behandlung mit einer Doppeltherapie (z. B. Aspirin und Warfarin-Natrium) oder einer Dreifachtherapie (z. B. Aspirin mit Clopidogrel und Warfarin-Natrium) sollte so kurz wie möglich gehalten werden.

• Das Risiko von Blutungen ist bei einer dualen Therapie mit Aspirin und Warfarin-Natrium geringer als bei Clopidogrel und Warfarin-Natrium.

• Je nach den zu behandelnden Indikationen und dem Thromboembolierisiko des Patienten kann es möglich sein, die Thrombozytenaggregationshemmer bis zur Beendigung der Warfarin-Natrium-Therapie zurückzustellen oder umgekehrt (auf Anraten eines Spezialisten), um die Dauer der Zwei- oder Dreifachtherapie zu verkürzen.

Peri-operative Antikoagulation¹

Warfarin

• Warfarin-Natrium sollte in der Regel 5 Tage vor einer elektiven Operation abgesetzt werden. Phytomenadion (Vitamin K1) sollte am Tag vor der Operation oral verabreicht werden, wenn der INR-Wert 1,5 oder höher ist. Wenn die Blutstillung ausreichend ist, kann Warfarin-Natrium in der normalen Erhaltungsdosis am Abend der Operation oder am nächsten Tag wieder aufgenommen werden.

• Bei Patienten, die Warfarin-Natrium vor der Operation absetzen und bei denen ein hohes Thromboembolie-Risiko besteht (z. B. bei Patienten mit einem venösen thromboembolischen Ereignis innerhalb der letzten drei Monate, Vorhofflimmern mit vorangegangenem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke oder einer mechanischen Mitral-Herzklappe), kann eine Zwischentherapie ("Überbrückung") mit einem niedermolekularen Heparin (unter Verwendung der Behandlungsdosis) erforderlich sein. Das niedermolekulare Heparin sollte mindestens 24 Stunden vor der Operation abgesetzt werden. Wenn die Operation ein hohes Blutungsrisiko birgt, sollte das niedermolekulare Heparin frühestens 48 Stunden nach der Operation wieder eingesetzt werden.

• Patienten, die Warfarin-Natrium erhalten und eine Notoperation benötigen, die um 6-12 Stunden verschoben werden kann, können intravenös Phytomenadion (Vitamin K1) erhalten, um die gerinnungshemmende Wirkung umzukehren. Kann die Operation nicht verschoben werden, kann zusätzlich zu intravenösem Phytomenadion (Vitamin K1) getrockneter Prothrombinkomplex verabreicht und der INR-Wert vor der Operation überprüft werden.

Behandlung von Blutungen und/oder einem hohen INR-Wert^{1 4}

Die wichtigste unerwünschte Wirkung aller oralen Antikoagulanzien sind Blutungen.

Warfarin

• Es ist wichtig, den INR-Wert zu überprüfen und gegebenenfalls die Dosis abzusetzen. Wenn das Antikoagulans abgesetzt, aber nicht abgesetzt wird, sollte der INR-Wert 2-3 Tage später gemessen werden, um sicherzustellen, dass er sinkt. Die Ursache für einen erhöhten INR-Wert sollte untersucht werden.

• Schwere Blutungen: Warfarin-Natrium absetzen; Phytomenadion (Vitamin K1) durch langsame intravenöse Injektion verabreichen; getrockneten Prothrombinkomplex (Faktoren II, VII, IX und X) geben. Wenn getrockneter Prothrombinkomplex nicht verfügbar ist, kann gefrorenes Frischplasma verabreicht werden, das jedoch weniger wirksam ist; rekombinanter Faktor VIIa wird für die Umkehrung der Antikoagulation im Notfall nicht empfohlen.

• INR über 8,0, leichte Blutungen: Warfarin-Natrium absetzen; Phytomenadion (Vitamin K1) durch langsame intravenöse Injektion verabreichen. Wiederholung der Phytomenadion-Dosis, wenn INR nach 24 Stunden immer noch zu hoch ist; Wiederaufnahme von Warfarin-Natrium, wenn INR unter 5,0.

• INR über 8,0, keine Blutung: Warfarin-Natrium absetzen; Phytomenadion (Vitamin K1) oral über das intravenöse Präparat verabreichen [nicht zugelassene Anwendung]. Wiederholung der Phytomenadion-Dosis, wenn der INR nach 24 Stunden immer noch zu hoch ist; Wiederaufnahme von Warfarin, wenn der INR unter 5,0 liegt.

• INR 5,0-8,0, leichte Blutungen: Warfarin-Natrium absetzen; Phytomenadion (Vitamin K1) durch langsame intravenöse Injektion verabreichen; Warfarin-Natrium wieder aufnehmen, wenn INR unter 5,0 liegt.

• INR 5,0-8,0, keine Blutung: 1 oder 2 Dosen Warfarin-Natrium zurückhalten und die nachfolgende Erhaltungsdosis reduzieren.

• Unerwartete Blutungen in therapeutischer Höhe: immer die Möglichkeit einer zugrundeliegenden Ursache untersuchen, z. B. eine unvermutete Nieren- oder Magen-Darm-Pathologie.

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien

• Umkehrmittel sind für Dabigatranetexilat, Apixaban und Rivaroxaban erhältlich.

• Idarucizumab ist für die schnelle Umkehrung der Wirkung von Dabigatranetexilat bei lebensbedrohlichen oder unkontrollierten Blutungen oder für Notoperationen oder dringende Eingriffe zugelassen.

• Andexanet alfa ist für die Umkehrung der Wirkung von Apixaban oder Rivaroxaban bei lebensbedrohlichen oder unkontrollierten Blutungen zugelassen.