Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Was ist Alpha-1-Antitrypsin-Mangel?

Alpha-1-Antitrypsin (α1AT) ist ein Glykoprotein, das hauptsächlich in der Leber produziert wird. Es ist ein Serinprotease-Inhibitor. Seine Hauptfunktion besteht darin, die Wirkung von Neutrophilen-Protease-Enzymen in der Lunge auszugleichen - z.B. Neutrophilen-Elastase, die von Neutrophilen bei Entzündungen, Infektionen oder Rauchen produziert wird.

Wenn ein Mangel an α1AT vorliegt, kann Elastase unkontrolliert Elastin abbauen; in den Lungen kann dies zur Zerstörung der Alveolarwände und zu emphysematösen Veränderungen führen.

α1AT-Mangel ist eine erbliche Erkrankung. Bei Personen mit α1AT-Mangel wird das Protein zwar noch produziert, aber der genetische Defekt führt dazu, dass die Konfiguration des α1AT-Moleküls verändert ist. Infolgedessen kann es nicht aus der Leber in den Blutkreislauf gelangen und somit nicht in die Lungen und den Rest des Körpers. Einige Menschen mit α1AT-Mangel entwickeln eine Lebererkrankung. Dies resultiert aus der Ansammlung von α1AT in den Leberzellen, was zur Zerstörung der Zellen führt.¹

Eine Serumkonzentration von α1AT unter 15-20% des Normalwertes deutet stark auf einen homozygoten α1AT-Mangel hin.²

Es gibt eine Mutation im SERPINA1-Gen (früher bekannt als Pi-Gen) auf Chromosom 14.³ Über 100 verschiedene allelische Varianten des α1AT-Gens wurden beschrieben. M-Allele sind die normalen Varianten des Gens. Andere häufige Varianten sind S und Z.

Als Ergebnis dieser unterschiedlichen allelischen Varianten wurden über 20 verschiedene Varianten des α1AT-Moleküls identifiziert, die alle als kodominante Allele vererbt werden. Menschen haben zwei Kopien des α1AT-Gens und können homozygot oder heterozygot sein.

Jemand, der homozygot MM ist, wird normale Mengen von α1AT produzieren. Häufige Genotypen bei Menschen mit α1AT-Mangel sind SS, ZZ, MS, MZ, SZ. Allerdings entwickelt nicht jeder mit α1AT-Mangel eine klinisch signifikante Krankheit. Die verschiedenen Genotypen führen zu unterschiedlichen Serumspiegeln von α1AT. Es ist der Serumspiegel von α1AT, der die Wahrscheinlichkeit bestimmt, eine klinisch signifikante Krankheit zu entwickeln. Die meisten Patienten mit klinischer Krankheit sind homozygot SS oder ZZ. Sie haben die niedrigsten Serumspiegel von α1AT.

Ein heterozygoter MS oder MZ wird ein Träger der Krankheit sein. Sie produzieren niedrigere als normale Mengen von α1AT (etwa 35% des Normalwerts). Beweise haben ein erhöhtes Risiko für Leber- und Lungenerkrankungen bei Menschen gezeigt, die heterozygot für α1AT-Mangel sind. Studien haben gezeigt, dass α1AT-Heterozygotie ein wichtiger Co-Faktor in der Ätiologie chronischer Lebererkrankungen und ein Modifikator für das Hepatitis-C-Virus, Lebererkrankungen im Endstadium, Zirrhose und hepatozelluläres Karzinom sein kann.⁴

• α1AT-Mangel ist eine der häufigsten Erbkrankheiten unter weißen Menschen.

• Nordwesteuropäer tragen am ehesten ein mutiertes Pi-Z-Gen, während Pi-S-Varianten häufiger in Südeuropa zu finden sind.⁵

• Die Prävalenz des PI*ZZ-Mangelallels macht 0,1 % der Weltbevölkerung aus, während der PI*SZ-heterozygote Allelmangel etwa 0,7 % der Mangelgenotypen weltweit darstellt.⁵

• Es handelt sich um eine Erkrankung, die deutlich unterdiagnostiziert ist, was wahrscheinlich darauf zurückzuführen ist, dass selbst einige Menschen mit sehr niedrigen Proteinspiegeln möglicherweise keine Probleme zeigen. Darüber hinaus ist die Manifestation der Krankheit eine Mischung aus genetischer Veranlagung und Umweltfaktoren.⁶ Zum Beispiel kann eine Person, die heterozygot ist, einfach eine Veranlagung für chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) haben, wenn sie raucht.

• Bis zu 5 % der Menschen, bei denen COPD diagnostiziert wurde, sollen einen α1AT-Mangel haben.⁷

Die am häufigsten betroffenen Organe sind die Lungen und die Leber.

Lungenerkrankung

• Lungenerkrankungen treten normalerweise erst auf, wenn Menschen in ihren 30ern und 40ern sind.

• Raucher neigen dazu, Symptome etwa 10 Jahre früher zu entwickeln als Nichtraucher.

• Die Symptome ähneln denen von COPD. Die häufigste Erscheinungsform ist ein früh einsetzendes Emphysem (im Alter von 30 bis 40 Jahren), wobei die Lungenbasen am stärksten betroffen sind. Es kann jedoch auch zu einem diffusen oder oberen Lappenemphysem und Bronchiektasen kommen. Die häufigsten Symptome sind Dyspnoe, Keuchen und Husten.⁷

• Lungenkrebs wurde ebenfalls berichtet, insbesondere Adenokarzinom und Plattenepithelkarzinom. Nie rauchende SS-homozygote Individuen haben ein erhöhtes Risiko für Lungenkrebs. Das Risiko ist höher für Personen, die Umwelt-Tabakrauch ausgesetzt sind.⁸

Lebererkrankung

• Nicht jeder mit α1AT-Mangel wird eine Lebererkrankung entwickeln.

• Neugeborene mit α1AT-Mangel können mit neonatalem Ikterus und Hepatitis auftreten; ältere Kinder können aufgrund von α1AT-Mangel Hepatitis, Zirrhose und Leberversagen entwickeln.

• Viele Erwachsene mit α1AT-Mangel zeigen einige Anzeichen von Abnormalitäten in den Leberfunktionstests, aber bei einigen kann die Ansammlung von α1AT in der Leber zu Hepatitis, Fibrose, Zirrhose und Leberversagen führen. Bei Zirrhose besteht das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms.

• Die Serumspiegel von α1AT können gemessen werden. Die Europäische Atemwegsgesellschaft und andere haben vorgeschlagen, dass alle Patienten mit COPD, nicht ansprechende asthmatische Erwachsene und Jugendliche sowie Personen mit kryptogener Zirrhose oder Lebererkrankung ohne offensichtliche Ätiologie auf α1AT-Mangel mittels quantitativer Tests untersucht werden sollten.⁵⁹

• Die Phänotypisierung kann bei Personen mit niedrigen Serumspiegeln durchgeführt werden.

• Röntgenaufnahme des Brustkorbs und Lungenfunktionstests (auch bei Abwesenheit von Symptomen). Ziehen Sie eine hochauflösende CT-Untersuchung des Brustkorbs in Betracht.

• LFTs und möglicherweise Leberbiopsie.

Familienmitglieder eines Indexfalls sollten ebenfalls untersucht werden.

α1AT-Mangel ohne Symptome

• Wenn die Diagnose in Abwesenheit von Symptomen gestellt wird, sollte eine Beratung zum Nichtrauchen und eine Überweisung an eine Lungenklinik zur Beurteilung möglicher okkulter Erkrankungen erfolgen.

• Viele raten zur Zurückhaltung beim Alkoholkonsum. Eine Studie legt jedoch nahe, dass weder Alkohol noch virale Hepatitis zu fortgeschrittener Lebererkrankung führen; jedoch sind zwei Faktoren, die dies tun, Fettleibigkeit und männliches Geschlecht.¹⁰

Lungenerkrankung

• COPD wird wie bei nicht-α1AT-Mangel-COPD-Fällen behandelt - d. h. Raucherentwöhnung, Bronchodilatatoren, pulmonale Rehabilitation und energische Behandlung von Infektionen.¹¹ Siehe den separaten Chronisch obstruktive Lungenerkrankung Artikel.

• Eine Lungenvolumenreduktionsoperation kann bei ausgewählten Patienten hilfreich sein.

• Lungentransplantation kann in geeigneten Fällen ebenfalls in Betracht gezogen werden.

• Pneumokokken- und jährliche Grippeimpfungen werden empfohlen.

Lebererkrankung¹²

• Die Leberfunktion sollte überwacht und Lebererkrankungen wie bei Lebererkrankungen und Zirrhose anderer Ursachen behandelt werden. Siehe den separaten Leberzirrhose und Leberversagen Artikel.

• Eine Untersuchung auf hepatozelluläres Karzinom ist ebenfalls erforderlich (häufiger bei Männern als bei Frauen).

• Leberversagen kann eine Transplantation erfordern.

Rekombinante α1AT-Therapie

• Da das zugrunde liegende Problem ein Mangel an zirkulierendem α1AT ist, besteht eine logische Behandlungsform darin, es zu ersetzen.¹³

• Der Ersatz von α1AT erhöht effektiv die zirkulierenden Spiegel, aber die Kosteneffektivität und der klinische Effekt sind noch nicht gesichert.¹¹⁴

• Die α1AT-Substitutionstherapie wurde von einigen Behörden empfohlen, insbesondere für Nichtraucher oder ehemalige Raucher mit COPD, die auf Emphysem zurückzuführen ist und bei denen ein dokumentierter α1AT-Mangel vorliegt, die optimale pharmakologische und nicht-pharmakologische Therapien erhalten.¹⁵

• Die aktuelle Cochrane-Überprüfung kam zu dem Schluss, dass eine Augmentationstherapie mit α1AT nicht empfohlen werden kann, angesichts des Mangels an Nachweisen für einen klinischen Nutzen (die Seltenheit der Krankheit erschwert die Sammlung qualitativ hochwertiger Forschung) und der Behandlungskosten.¹⁴

• In Großbritannien empfiehlt die Richtlinie des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) derzeit nicht die Verwendung von Augmentationstherapie bei α1AT-Mangel.¹⁶

Gentherapie

Gentherapie für α1AT-Mangel wird untersucht und könnte in Zukunft eine Behandlungsoption sein.¹⁷

Die Prognose ist sehr unterschiedlich. Personen, bei denen ein α1AT-Mangel nach einem Screening diagnostiziert wird (also bevor sie irgendwelche Symptome entwickeln), neigen dazu, eine bessere Prognose zu haben als diejenigen, bei denen die Diagnose erst nach der Entwicklung von Symptomen gestellt wird.

Eine schlechtere Prognose ist mit einem schwereren Grad der Atemwegsobstruktion verbunden. Menschen, die rauchen, sind stärker betroffen und haben ein höheres Risiko, an der Krankheit zu sterben.⁵