Amyloidose

Was ist Amyloidose?

Amyloidose ist eine klinische Erkrankung, die durch extrazelluläre und/oder intrazelluläre Ablagerungen von unlöslichen abnormalen Amyloidfibrillen verursacht wird, die die normale Funktion von Geweben beeinträchtigen.

Proteine, die Amyloidfibrillen bilden, unterscheiden sich in Größe, Funktion, Aminosäuresequenz und nativer Struktur, bilden aber unlösliche Aggregate, die sich in Struktur und Eigenschaften ähneln.

Wie entsteht die Amyloidose? (Pathogenese)

Beim Menschen gibt es etwa 23 verschiedene, nicht verwandte Proteine, von denen bekannt ist, dass sie in vivo Amyloidfibrillen bilden. Alle Amyloidarten bestehen aus einem fibrillären Hauptprotein, das die Art des Amyloids bestimmt (ca. 90 %), und verschiedenen Nebenkomponenten.

Klassifizierung

Amyloid wird chemisch klassifiziert. Die Amyloidosen werden mit einem großen A (für Amyloid) bezeichnet, gefolgt von einer Abkürzung für das Fibrillenprotein:

AA-Amyloidose¹

• AA ist ein Serum-Amyloid-A-Protein mit normaler Sequenz, das als Akute-Phase-Reaktion hauptsächlich in der Leber als Reaktion auf verschiedene Zytokine gebildet wird. Nur eine Minderheit der Patienten mit erhöhten Amyloid-A-Spiegeln im Serum entwickelt eine Amyloidose.²

• Die systemische AA-Amyloidose ist eine langfristige Komplikation verschiedener chronischer Entzündungskrankheiten - z. B. rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans, Morbus Crohn, maligne Erkrankungen und Erkrankungen, die zu wiederkehrenden Infektionen neigen.

• Die Inzidenz von AA bei rheumatoider Arthritis und anderen chronischen Arthritiden ist durch den Einsatz wirksamerer entzündungshemmender und immunsuppressiver Therapien zurückgegangen.

• Organschäden entstehen durch die extrazelluläre Ablagerung von proteolytischen Fragmenten des Akute-Phase-Reaktanten Serum-Amyloid A (SAA) in Form von Amyloidfibrillen.

• Nur eine Minderheit der Patienten mit lang anhaltender Entzündung weist tatsächlich eine AA-Amyloidose auf.

• Die Nieren, die Leber und die Milz sind die Hauptzielorgane von AA-Amyloidablagerungen. Bei mehr als 90 % der Patienten dominieren Proteinurie, nephrotisches Syndrom und/oder Nierenfunktionsstörung das klinische Bild zu Beginn der Erkrankung.

• Ohne wirksame Behandlung entwickelt sich eine Nierenerkrankung im Endstadium, und eine Nierenersatztherapie ist erforderlich. Die Prognose ist selbst bei Behandlung schlecht.

AL-Amyloidose³

• Zu den betroffenen Organen gehören das Herz, die Niere, die peripheren Nerven, der Magen-Darm-Trakt, die Atemwege und fast alle anderen Organe. Die AL war früher als primäre Amyloidose bekannt.

• Die AL-Amyloidose entsteht durch extrazelluläre Ablagerung von fibrillenbildenden monoklonalen Immunglobulin-Leichtketten (meist vom Lambda-Isotyp). Die meisten Patienten haben Hinweise auf eine isolierte monoklonale Gammopathie oder ein asymptomatisches Myelom, und das Auftreten von AL-Amyloidose bei Patienten mit symptomatischem multiplem Myelom oder anderen lymphoproliferativen B-Zell-Störungen ist ungewöhnlich.

• Die AL-Amyloidose ist die häufigste Form der systemischen Amyloidose in den Industrieländern mit einer geschätzten Inzidenz von neun Fällen/Millionen/Jahr. Das Durchschnittsalter der diagnostizierten Patienten liegt bei 65 Jahren und weniger als 10 % der Patienten sind unter 50 Jahre alt.

• Das klinische Bild ist sehr vielfältig, da eine Vielzahl von Geweben oder Organen betroffen sein kann. Die am häufigsten auftretenden Symptome sind Schwäche und Dyspnoe.

• Nierenmanifestationen sind am häufigsten und betreffen zwei Drittel der Patienten bei der Vorstellung, mit starker Proteinurie, nephrotischem Syndrom und eingeschränkter Nierenfunktion bei der Hälfte der Patienten.

• Bei mehr als 50 % der Patienten liegt zum Zeitpunkt der Diagnose eine Herzbeteiligung vor, die zu einer restriktiven Kardiomyopathie führt.

• Die Diagnose beruht auf der histologischen Untersuchung einer betroffenen Stelle, die Kongorot-positive Amyloid-Ablagerungen mit typischer apfelgrüner Doppelbrechung unter polarisiertem Licht zeigt, die mit einem Anti-LC-Antikörper durch Immunhistochemie und/oder Immunfluoreszenz positiv gefärbt sind.

• Aufgrund des systemischen Charakters der Krankheit sollten nicht-invasive Biopsien, wie z. B. die Entnahme von Bauchfett, vor der Entnahme von Biopsien aus den betroffenen Organen in Betracht gezogen werden, um das Risiko von Blutungskomplikationen zu verringern.

• Die Behandlung der AL-Amyloidose basiert auf einer Chemotherapie. Zu den Standardbehandlungsoptionen gehören hochdosiertes Melphalan, gefolgt von einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation, oder orales Melphalan mit Dexamethason.⁴

• Die neue Behandlung umfasst nun Daratumumab plus Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason.⁵

• Die Amyloid-Herzerkrankung sollte mit Diuretika behandelt werden. Amiodaron und die Implantation eines Herzschrittmachers sollten bei Patienten mit Rhythmus- oder Überleitungsstörungen in Betracht gezogen werden. Eine Herz- und Nierentransplantation kann in Betracht gezogen werden.

• Das Überleben bei AL-Amyloidose hängt von der Art und dem Schweregrad der Organbeteiligung sowie vom Ansprechen auf die Behandlung ab. Das Vorhandensein und der Schweregrad einer Amyloid-Herzerkrankung ist der wichtigste prognostische Faktor. ⁵

Transthyretin-Amyloidose (ATTR)⁶

• ATTR ist die am häufigsten vererbte systemische Form der Amyloidose. ATTR ist eine autosomal-dominante Krankheit, die jedoch mit mindestens 100 verschiedenen Transthyretin (TTR)-Mutationen assoziiert ist.

• Jede Variante hat eine andere Organbeteiligung. Periphere Neuropathie und Kardiomyopathie können ebenso auftreten wie Nierenfunktionsstörungen und Proteinurie.

• Die Nephropathie betrifft Patienten mit spät einsetzender Neuropathie, niedriger Penetranz in der Familie und Herzrhythmusstörungen.

• Eine Mikroalbuminurie kann das erste Symptom der Erkrankung sein, noch vor dem Auftreten einer Neuropathie.

• Amyloid-Ablagerungen in den Nieren treten häufig auf, auch wenn keine Harnwegsanomalien vorliegen.

• Die Notwendigkeit einer Hämodialyse ist mit einem schlechten Überleben verbunden.

• Die primäre Behandlung der Neuropathie ist die Lebertransplantation.⁷

• Auch eine Herz- oder Nierentransplantation kann in Betracht gezogen werden.

Andere Formen der Amyloidose

• Über schwerkettige Amyloidose wurde nur bei wenigen Patienten berichtet.

• Das Beta2-Mikroglobulin-Amyloidose-Vorläuferprotein ist die leichte Kettenkomponente des Haupthistokompatibilitätskomplexes. Es wird mit chronischen Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht.

• Die Cryopyrin-assoziierte periodische Amyloidose (CAPS) umfasst das familiäre autoinflammatorische Kälte-Syndrom (FCAS), das Muckle-Wells-Syndrom (MWS) und die neonatale Multisystem-Entzündungserkrankung (NOMID). Patienten mit CAPS haben chronisch erhöhte Werte von Akute-Phase-Reaktanten, insbesondere hochsensibles C-reaktives Protein aufgrund erhöhter Interleukinwerte.

• Hereditäre Nierenamyloidosen sind eine Gruppe von Erkrankungen, die jeweils auf Mutationen in einem bestimmten Protein zurückzuführen sind. Sie sollten in Betracht gezogen werden, wenn in einer Nierenbiopsie Amyloidablagerungen nachgewiesen werden und wenn die Familienanamnese auf eine autosomal-dominante Erkrankung hinweist.

• Zu den Amyloiden des Zentralnervensystems gehören Beta-Protein-Amyloid (bei Alzheimer-Demenz) und Prion-Protein-Amyloidose (bei Creutzfeldt-Jakob-Krankheit).

Wie häufig ist Amyloidose? (Epidemiologie)

Amyloidose ist eine seltene Krankheit. Dennoch verläuft die systemische Amyloidose nach wie vor tödlich und ist im Vereinigten Königreich für etwa 1 von 1.500 Todesfällen pro Jahr verantwortlich.⁸

Die systemische Leichtketten-Amyloidose (AL) ist die häufigste systemische Amyloidose, aber auch die kardiale Wildtyp-Transthyretin-Amyloidose (ATTRwt) wird zunehmend diagnostiziert.⁹

Ursachen der Amyloidose (Ätiologie)

Die Ursache der Amyloidproduktion und ihrer Ablagerung in den Geweben ist unbekannt. Mögliche ätiologische Faktoren variieren je nach Subtyp von Amyloid - siehe "Klassifizierung", oben.

Risikofaktoren

Zu den Risikopersonen für AA-Amyloidose gehören Menschen mit chronischen Entzündungskrankheiten wie rheumatischer Arthritis, Psoriasis-Arthritis, chronischer juveniler Arthritis, ankylosierender Spondylitis bei Kindern, entzündlichen Darmerkrankungen und familiärem Mittelmeerfieber.

Symptome der Amyloidose (Darstellung)

Diese werden weitgehend durch das betroffene Organ oder System bestimmt, und das Bild wird oft durch die zugrundeliegende Krankheit verwirrt, die tödlich verlaufen kann, bevor eine Amyloidose vermutet wird.

Typisch für die Amyloidose ist eine Kombination von Symptomen, die mehr als ein einzelnes System betreffen, z. B. Müdigkeit, Gewichtsverlust, leichte Blutergüsse, Atemnot, periphere Ödeme, sensorische Veränderungen, Karpaltunnelsyndrom und posturale Hypotonie.

Schilder

• Ungeklärte Nierenerkrankungen können beobachtet werden, insbesondere bei nephrotischem Syndrom oder restriktiver Kardiomyopathie (vor allem, wenn beide zusammen auftreten):

  • Massive Proteinurie bei normalen oder nur leicht vergrößerten Nieren.

  • Die kardiale Amyloidose verursacht eine infiltrative restriktive Kardiomyopathie, die zu einer fortschreitenden Herzinsuffizienz führt.¹⁰

• Ausgeprägte Hepatomegalie mit Nierenerkrankung:

  • Die hepatische Amyloidkrankheit führt zu Hepatomegalie, aber selten zu Gelbsucht.

  • Es wurde von massiven Hepatomegalien berichtet.

  • Die LFT-Ergebnisse sind in der Regel normal, doch kann eine erhöhte alkalische Phosphatase festgestellt werden.

  • Gelegentlich kann eine portale Hypertension mit Ösophagusvarizen und Aszites auftreten.

• Kardiale Amyloidablagerungen, die eine infiltrative/restriktive Kardiomyopathie verursachen, sind ein häufiges Merkmal der Amyloidose.¹¹

• Sensorische Polyneuropathie vom Handschuh- und Strumpftyp:

  • Dies gilt insbesondere für das Karpaltunnelsyndrom, das der Diagnose deutlich vorausgehen kann.

  • 20 % der Fälle weisen eine periphere Neuropathie auf.

• Glaskörpertrübungen oder die Beteiligung anderer wichtiger Organe deuten auf eine hereditäre Amyloidose hin.

• Subtile Anzeichen einer autonomen Störung:

  • Posturale Hypotonie oder frühzeitige Sättigung.

• Pulmonale Amyloidose.¹²

• Gastrointestinales Amyloid kann die Ursache sein:

  • Motilitätsstörungen des Ösophagus, Magenatonie, Motilitätsstörungen des Dünn- und Dickdarms und Pseudoobstruktion.

  • Malabsorption.

  • Blutungen.

  • Makroglossie, die bei primären und myelombedingten Amyloidosen häufig auftritt.

• Hautverletzungen:

  • Spontane periorbitale Purpura - Waschbäraugenzeichen.

• Ein fester, symmetrischer, nicht schmerzender Kropf, der der Hashimoto-Thyreoiditis ähnelt, kann durch eine Amyloidose der Schilddrüse entstehen.

Differentialdiagnose

• Chronische Nierenerkrankung (mit normal großen Nieren).

• Diabetes mellitus.

• Sarkoidose.

• Lymphom.

• Multiples Myelom.

• Brüchige Kapillaren - Skorbut oder Ehlers-Danlos-Syndrom.

• Makroglossie.

• Down-Syndrom.

• Neoplasie - Lymphangiom, Hypothyreose, Akromegalie.

Diagnose der Amyloidose (Untersuchungen)

Der Verdacht auf Amyloidose ergibt sich aus den oben beschriebenen Symptomen und Anzeichen, die Diagnose kann jedoch nur durch eine Biopsie gestellt werden.¹³

• Urinanalyse - Proteinurie/leichte Kette in der Elektrophorese.

• FBC - Anämie - oft leicht, Thrombozytopenie.

• Blutfilm - Howell-Jolly-Körperchen (durch Milzfunktionsstörung).

• U&Es - erhöhtes Kreatinin.

• LFTs - erhöhte alkalische Phosphatase.

• Gerinnung - in 50 % der Fälle liegt eine abnorme Gerinnung vor - erhöhter INR-Wert, Faktor-X-Mangel.

• Entzündungsmarker - erhöhte ESR, normales CRP.

• Knochenmark - koloniale Dominanz von Plasmazellen (Gamma größer als Kappa).

• EKG - charakteristisches Niederspannungsmuster mit schwacher R-Wellen-Progression in den Extremitätenableitungen.

• Echokardiographie - Ventrikelverdickung mit reduzierter Ventrikelgröße.

• Serum-Amyloid-P-Szintigraphie (SAP) - zeigt die Verteilung und Menge von Amyloid in den Organen des Körpers an, ohne dass eine Biopsie erforderlich ist

• Biopsie eines betroffenen Organs oder einfache subkutane Aspiration von Bauchfett - färbt mit Kongorot rot und ergibt unter polarisiertem Licht rot-grüne Doppelbrechung. Die Diagnose wird in 80 % der Fälle gestellt.

• Immunofixationselektrophorese zur Bestimmung der Amyloidoseform.

Umgang mit Amyloidose

Bisher gibt es keine Behandlung, die speziell auf die Amyloidablagerungen abzielt. Die Therapie zielt daher darauf ab, die zugrunde liegende Plasmazelldyskrasie zu unterdrücken und gleichzeitig unterstützende Maßnahmen zu ergreifen, um die Organfunktion zu unterstützen und möglicherweise zu erhalten.

Unterstützend

Behandlung der Symptome - z. B. Diuretika bei Nierenversagen, Erythropoietin bei Anämie. Eine kongestive Herzinsuffizienz kann auf Diuretika ansprechen, aber mit fortschreitender Erkrankung sind oft höhere Dosen erforderlich. Die Verwendung von Kalziumkanalblockern, Betablockern und Digoxin ist bei kardialer Amyloidose kontraindiziert, da sie in therapeutischen Dosen toxisch wirken können.

Grundlegende Bedingung

Behandeln Sie die zugrundeliegenden Ursachen - z. B. entzündliche Erkrankungen, chronische Infektionen oder Karzinome.

Spezifische Therapie¹⁴

Eine auf Alkylatoren basierende Chemotherapie ist bei fast zwei Dritteln der Patienten bis zu einem gewissen Grad wirksam. Studien mit neuen Wirkstoffen wie Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid und Bortezomib haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt.

Da die AL-Amyloidose dem Multiplen Myelom sehr ähnlich ist, wurden die beim Myelom verwendeten Chemotherapieschemata auch bei der AL erprobt. Verschiedene Schemata mit intermittierendem oralem Melphalan und Prednisolon wurden mit keiner Therapie oder einer Therapie mit Colchicin allein verglichen. Die Ansprechrate war gering, wobei sich die Überlebenszeit im Median von etwa 7-9 Monaten bei Patienten, die keine Chemotherapie erhielten, auf etwa 12-18 Monate bei Patienten mit Chemotherapie verlängerte.

Im Jahr 2024 empfahl das National Institute for Clinical Excellence (NICE) Daratumumab plus Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason als Option zur Behandlung neu diagnostizierter systemischer Amyloid-Leichtketten-Amyloidose (AL) bei Erwachsenen. Es kann nur eingesetzt werden, wenn Daratumumab nach 24 Behandlungszyklen oder bei Fortschreiten der Erkrankung früher abgesetzt wird.

Daratumumab plus Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (Daratumumab in Kombination) ist die erste Behandlung, die speziell für AL-Amyloidose zugelassen ist. Wenn die Erkrankung nach sechs Zyklen auf Daratumumab in Kombination anspricht, wird Daratumumab allein für bis zu 18 Zyklen angeboten, also für insgesamt 24 Zyklen.

Klinische Belege deuten darauf hin, dass Daratumumab in Kombination mit Bortezomib plus Cyclophosphamid und Dexamethason die Zeit bis zur Verschlechterung der systemischen AL-Amyloidose im Vergleich zu Bortezomib plus Cyclophosphamid und Dexamethason allein verlängert.¹⁵

Transplantation von Stammzellen

Patienten, die dafür in Frage kommen, sind in der Regel weniger als 70 Jahre alt, haben eine minimale Herzinsuffizienz, ein Serumkreatinin ≤177 μmol/L und weniger als drei betroffene Organe. Der Nutzen einer Transplantation bei Amyloidose ist jedoch nicht eindeutig belegt.¹⁶

Eine verbesserte Patientenauswahl und die gezielte Anwendung von Surrogatmarkern für die Herzfunktion (systolischer Blutdruck > 90, Herzinsuffizienzskala der New York Heart Association kleiner als III, Patienten mit niedrigem Frailty-Score, besserem Performance-Score, Verwendung begrenzter Induktionszyklen zur Verringerung der Plasmazelllast, kardiale Überwachung, bessere Kontrolle des Flüssigkeitsvolumens und niedrigerer Cut-off für kardiale Biomarker) haben in den letzten 15 Jahren zu verbesserten frühen Überlebensergebnissen nach ASCT geführt. 25 % der Patienten, die sich einer ASCT unterzogen und einen pro-BNP-Wert von >5000 aufwiesen, verstarben innerhalb von 11 Monaten, und es wurde vorgeschlagen, dass bei dieser Patientengruppe eine ASCT vermieden werden sollte.⁵

Chirurgische

• Eine Lebertransplantation ist bei einigen Subtypen wirksam. Es wurde jedoch ein Fortschreiten der Krankheit beobachtet.¹⁷

• Bei Patienten mit Nieren-Amyloid wurde eine Nierentransplantation durchgeführt:

  • Die Langzeitüberlebensrate ist mit der anderer Nierenerkrankungen vergleichbar, doch ist die Sterblichkeit in den ersten Jahren höher.

  • Das Amyloid wird letztendlich in einer Spenderniere wiederkehren, aber mehrere Empfänger haben es sehr gut geschafft und bis zu 10 Jahre gelebt.¹⁸

Prognose

Bei einigen Menschen mit Amyloidose verschlechtert sich der Zustand weiter und es kommt zu Komplikationen im Endstadium. Eine aggressive Behandlung ist dann möglicherweise nicht mehr angemessen, und die Behandlung sollte sich auf die Linderung von Schmerzen und Leiden konzentrieren.

• Die Überlebenschancen bei AL-Amyloidose haben sich deutlich verbessert, seit neue Chemotherapeutika zur Verfügung stehen. Eine frühzeitige Diagnose ist der Schlüssel zu besseren Ergebnissen.⁹

• Die mediane Überlebenszeit ist in den letzten zwei Jahrzehnten von 17 auf 51 Monate gestiegen.¹⁹

• Die Amyloidose in Verbindung mit dem multiplen Myelom hat die schlechteste Prognose, und der Tod innerhalb eines Jahres ist häufig.

• Alle Formen der Nierenamyloidose haben eine schlechte Prognose, aber die Patienten können stabil bleiben und sich mit einer unterstützenden Therapie sogar verbessern.

• Dialyse und Nierentransplantation haben die Prognose weiter verbessert.

• Die Myokardamyloidose ist die häufigste Todesursache, vor allem aufgrund von Herzrhythmusstörungen oder hartnäckigem Herzversagen.