Akromegalie

Was ist Akromegalie?¹

Das Wachstumshormon (GH) stimuliert die Produktion des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1), der in der Leber und vielen anderen Geweben gebildet wird. IGF-1 ist der wichtigste Gewebevermittler für die Wirkung von GH.

Akromegalie und Gigantismus sind seltene Erkrankungen, die durch eine übermäßige GH-Sekretion oder seltener durch eine ektopische Produktion von GH oder GH-releasing Hormon (GHRH) verursacht werden. Akromegalie führt zu einer Überwucherung aller Organsysteme, Knochen, Gelenke und Weichteile.

Gigantismus tritt auf, wenn ein Überschuss an GH oder IGF-1 vor dem Ende der Pubertät und dem Epiphysenschluss auftritt, was zu einem verstärkten Längenwachstum führt.

Ursachen der Akromegalie (Ätiologie)

• Akromegalie wird in der Regel durch eine Überproduktion von Wachstumshormonen durch ein Hypophysenadenom verursacht.²

• In seltenen Fällen führt ektopes GH aus nicht endokrinen Tumoren - z. B. Lungenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs oder Eierstockkrebs - zu Akromegalie. In sehr seltenen Fällen entsteht ein GHRH-Überschuss durch einen Hypothalamus-Tumor oder einen neuroendokrinen Tumor der Lunge oder der Bauchspeicheldrüse.³

• Aufgrund des schleichenden Beginns und des langsamen Verlaufs wird die Diagnose insbesondere bei Erwachsenen oft erst 4-7 Jahre oder länger nach Beginn der übermäßigen GH-Sekretion gestellt.⁴

• Es gibt mehrere familiäre Ursachen, darunter solche, die mit anderen endokrinen Erkrankungen einhergehen (Multiple endokrine Neoplasie Typ 1, McCune-Albright-Syndrom und Carney-Komplex) oder als isolierte Störung auftreten, das so genannte familiäre isolierte Hypophysenadenom (FIPA):⁵

  • 15 % der FIPA-Fälle weisen eine Mutation des Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor-interagierenden Proteins (AIP) auf.

  • 3 % einer Kohorte von 154 Fällen von scheinbar sporadischer Akromegalie trugen Mutationen im AIP-Gen.

  • Patienten mit einer AIP-Genmutation sind jünger und haben größere, invasivere Tumore.

Epidemiologie^{1 4}

• Akromegalie ist eine seltene Erkrankung. Die Gesamtprävalenz liegt zwischen 2,8 und 13,7 Fällen pro 100.000 Menschen und die jährliche Inzidenzrate zwischen 0,2 und 1,1 Fällen/100.000 Menschen.

• Die Schätzungen der Prävalenz liegen zwischen 36 und 60 pro Million.⁵

• Das mediane Alter bei der Diagnose liegt im fünften Lebensjahrzehnt mit einer medianen Diagnoseverzögerung von 4,5-5 Jahren.

• Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen.

• Zum Zeitpunkt der Entdeckung handelt es sich bei den meisten Tumoren um Makroadenome, was möglicherweise zu Verzögerungen bei der Diagnose führt und die chirurgische Behandlung erschwert.

Akromegalie-Symptome⁵

Der Beginn ist oft schleichend und die Symptome können der Diagnose mehrere Jahre vorausgehen. Eine Vergrößerung der Akren und grobe Gesichtszüge sind die am häufigsten beschriebenen klinischen Erscheinungen.¹

• Wegen eines Tumors:
  

  • Kopfschmerzen (55%).

  • Gesichtsfelddefekte: Der häufigste Defekt ist eine bitemporale Hemianopie.

• Aufgrund eines Überschusses an GH:
  

  • Allmähliche Veränderung des Aussehens aufgrund der Auswirkungen auf Knorpel und Weichteile: Vergrößerung von Händen und Füßen (Zunahme der Ring- und Schuhgröße), Stirnwölbung, Verdickung der Nase, vergrößerte Zunge (Makroglossie), Wachstum des Kiefers (Prognathie) und Vergröberung der Gesichtszüge.

  • Makroglossie kann eine obstruktive Schlafapnoe verursachen, die zu Tagesmüdigkeit führt.

  • Zahnveränderungen: Separation und Kieferfehlstellung.

  • Übermäßiges Schwitzen (65 %) und dicke, fettige Haut, mit Entwicklung von Hautanhängseln. Bei Frauen kann ein leichter Hirsutismus auftreten.

  • Gelenküberwucherung des Synovialgewebes und Arthropathie, die in 24 % zu Arthralgie und Osteoarthritis, Rückenschmerzen und Kyphose führt.

  • Viszerale Hypertrophie - z. B. Herz, Schilddrüse (mit einem multinodulären Kropf), Leber und Milz.

  • Es können Nervenkompressionssymptome auftreten, insbesondere das Karpaltunnelsyndrom (20-40 %).

  • Zu den kardialen Merkmalen gehören Bluthochdruck (40 %), linksventrikuläre Hypertrophie, Kardiomyopathie und Herzrhythmusstörungen.

  • Diabetes mellitus Typ 2 (40-52%) und Glukoseintoleranz (28-46%) aufgrund von Insulinresistenz.

  • Kolon-Polypen.

  • Wirbelfrakturen, möglicherweise aufgrund einer schlechten Knochenqualität trotz hoher Knochenmasse.

• Aufgrund einer assoziierten Hyperprolaktinämie - z. B. Galaktorrhoe, Amenorrhoe: Bei einem Drittel der Patienten mit einem GH-produzierenden Adenom ist das Adenom auch Prolaktin-sezernierend.⁵

• Hypopituitarismus: verminderte Sekretion von Hypophysenvorderlappenhormonen und Kompression des Hypophysenstiels.

Nachforschungen^{6 7}

Siehe auch den separaten Artikel Hypophysenfunktionstests.

• Blutzucker, Serumphosphat, Kalzium im Urin und Serumtriglyceride können ebenfalls erhöht sein.

• IGF-1 wird als Erstuntersuchung bei Verdacht auf Akromegalie empfohlen:

  • Es korreliert mit dem GH-Spiegel, hat eine lange Halbwertszeit von 15 Stunden und relativ stabile Serumspiegel.

  • Sehr empfindlich, so dass ein normaler Wert in der Regel eine Akromegalie ausschließt.

  • Falsch positive Ergebnisse können in der Schwangerschaft und im späten Jugendalter auftreten.

  • Leber- und chronische Nierenerkrankungen, Unterernährung, Hypothyreose, schwere Infektionen und schlecht eingestellter Diabetes können den IGF-1-Spiegel beeinflussen.

  • Die Werte müssen im Verhältnis zu altersgemäßen Normalwerten bewertet werden.

  • Es besteht eine erhebliche Variabilität zwischen den einzelnen Tests, so dass für denselben Patienten dasselbe Labor und derselbe Test verwendet werden sollten.

• Ein oraler Glukosetoleranztest wird zur Bestätigung eines erhöhten IGF-1 verwendet:

  • GH wird normalerweise durch Glukose gehemmt. Wenn die Glukosebelastung den GH-Spiegel nicht unter 1,0 mcg/L senkt, bestätigt dies die Diagnose der Akromegalie.

• Zufälliges GH wird nicht empfohlen; die Sekretion erfolgt episodisch und die Halbwertszeit ist kurz.

• Die GHRH-Konzentration kann bei klinischer Indikation bestimmt werden.

• Das wichtigste IGF-1-Bindungsprotein, IGFBP3, ist für die Diagnose oder Überwachung der Krankheit nicht nützlich.⁵

• Bewertung anderer Hypophysenhormone je nach klinischer Indikation: Prolaktin, Nebennieren-, Schilddrüsen- und Keimdrüsenhormone.

• MRT-Scan von Hypophyse und Hypothalamus: empfindlicher als CT-Scan.

• Es werden Gesichtsfeldtests durchgeführt:

  • Wenn sich bei der Bildgebung herausstellt, dass ein Tumor an das Chiasma opticum angrenzt.

  • Bei schwangeren Frauen mit einem Makroadenom, wenn sie seriell durchgeführt werden können.

• Eine CT-Untersuchung kann angezeigt sein: bei Tumoren der Lunge, der Bauchspeicheldrüse, der Nebenniere oder der Eierstöcke, die möglicherweise ektopisches GH oder GHRH absondern.

• Eine Ganzkörperszintigraphie mit radioaktiv markiertem OctreoScan® (Somatostatin) kann zur Lokalisierung des Tumors eingesetzt werden, ist aber nur selten erforderlich.

• Untersuchung des Herzens: Elektrokardiogramm, Echokardiogramm.

Screening auf Krebs⁶

Patienten mit Akromegalie haben ein erhöhtes Risiko für Dickdarmkrebs und Schilddrüsenkrebs. Die Prävalenz von Brust- und Prostatakrebs ist nicht erhöht.

Schilddrüsenkrebs ist die häufigste Krebserkrankung im Zusammenhang mit Akromegalie:⁸

• Eine Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse wird empfohlen, wenn Knoten in der Schilddrüse tastbar sind, was bei über der Hälfte der Patienten der Fall ist.

• Die Inzidenz von Schilddrüsenkrebs liegt bei 1,2-7,2 %.

• Es ist nicht bekannt, ob die Zunahme von Schilddrüsenkrebs eine spezifische Auswirkung von GH/IGF-1 oder eine Folge des verstärkten Einsatzes präziserer Diagnosetechniken ist.⁵

Aufgrund der erhöhten Prävalenz von kolorektalen Adenomen und Krebs wird empfohlen, Patienten mit Akromegalie ab einem Alter von 40 Jahren ein regelmäßiges Koloskopie-Screening anzubieten. Die Häufigkeit der Wiederholungs-Koloskopie sollte von den Befunden bei der ersten Untersuchung und der Aktivität der zugrunde liegenden Akromegalie abhängen. Siehe auch den separaten Artikel Screening zur Früherkennung von Dickdarmkrebs.

Differentialdiagnose

Pseudoakromegalie ist das Vorhandensein eines ähnlichen körperlichen Erscheinungsbildes bei Fehlen eines erhöhten GH oder IGF-1. Zu den Ursachen der Pseudoakromegalie gehören Insulinresistenz in Verbindung mit Hyperinsulinämie und Minoxidilbehandlung.^{9 10}

Behandlung und Management von Akromegalie^{6 11 12}

Ziel der Behandlung ist es, die durch die lokalen Auswirkungen des Tumors und die durch die übermäßige Hormonproduktion verursachten Symptome zu kontrollieren und den Hormonspiegel zu normalisieren. Keine einzelne Behandlung ist zur Erreichung dieser Ziele vollständig wirksam, so dass eine Kombination von Behandlungen erforderlich ist.

• Die transsphenoidale Operation ist in den meisten Fällen die Behandlung der Wahl:

  • Die endoskopische transsphenoidale Behandlung von GH-sezernierenden Hypophysenadenomen hat bei nicht-invasiven Makroadenomen ähnliche Ergebnisse gezeigt wie die traditionellen mikrochirurgischen Techniken.¹³

  • Die gewählte Technik hängt vom Fachwissen und den Präferenzen des Operationsteams sowie von der Wahl des Patienten ab.

• Die besten berichteten Operationsraten für Mikroadenome und Makroadenome liegen bei 81-100 % bzw. 45-68 %.

• Patienten mit verbleibender Erkrankung wird eine adjuvante medikamentöse Behandlung angeboten, um den GH-Spiegel zu senken.

• Die Strahlentherapie wird bei refraktärer Erkrankung, als Adjuvans bei großen invasiven Tumoren und bei Kontraindikationen für eine Operation eingesetzt. Die Sterblichkeitsrate ist bei Patienten, die mit Strahlentherapie behandelt werden, höher.⁵

• Eine genetische Beratung ist bei jungen Menschen mit Akromegalie oder Gigantismus wichtig, unabhängig von der Familienanamnese, da viele genetische Ursachen eine geringe Penetranz haben und Verwandte ersten Grades möglicherweise nicht betroffen sind.¹⁴

Medikamentöse Behandlung⁵

• Somatostatin-Analoga (Somatostatin-Rezeptor-Liganden) sind die medizinische Behandlung der ersten Wahl:
  

  • Octreotid und Lanreotid sind Analoga des Hormons Somatostatin, das die Freisetzung aus dem Hypothalamus hemmt.

  • Ein maximaler Nutzen kann nach mehr als 10 Jahren Behandlung erreicht werden.

  • Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören Bauchbeschwerden und Gallensteine oder Gallenblasenschlamm; eine Ultraschalluntersuchung wird empfohlen, wenn der Patient Symptome entwickelt, die auf eine Gallenblasenerkrankung hindeuten.⁶

• Dopamin-Agonisten:
  

  • Bromocriptin, Cabergolin und Quinagolid sind wirksam, aber weniger wirksam als Somatostatinanaloga.¹⁵

  • Cabergolin ist der wirksamste Dopamin-Agonist, wird gut vertragen und kann in der Schwangerschaft sicher angewendet werden. Cabergolin wird bei einer Patientin mit nur mäßig erhöhtem IGF-1 und leichten Symptomen und Anzeichen eines GH-Überschusses empfohlen.⁶

  • Die chronische Einnahme von aus Mutterkorn gewonnenen Dopaminagonisten ist mit dem Risiko einer Fibrose, insbesondere einer Herzfibrose, verbunden. Eine Herzklappenfibrose sollte vor der Behandlung mit Cabergolin oder Bromocriptin durch eine Echokardiographie ausgeschlossen werden. Patienten, die mit Cabergolin behandelt werden, sollten während der Behandlung auf Anzeichen einer Herzfibrose überwacht werden, einschließlich einer Echokardiographie innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach Behandlungsbeginn und anschließend in Abständen von 6 bis 12 Monaten. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn die Echokardiographie eine neue oder verschlimmerte Klappenregurgitation, eine Klappenverengung oder eine Verdickung der Herzklappenblätter zeigt.¹⁶

  • Die landläufige Meinung, dass Tumore, die auch Prolaktin absondern, besser auf Dopaminagonisten ansprechen, wird nicht bestätigt.

• Pegvisomant (PEG):

  • Es handelt sich um ein gentechnisch verändertes Analogon des menschlichen GH und um einen hochselektiven GH-Rezeptor-Antagonisten, der die periphere Synthese von IGF-1 blockiert.

  • Es hat sich gezeigt, dass sich der IGF-1-Spiegel bei 68-87 % der Patienten normalisiert: Um die besten Ergebnisse zu erzielen, scheint eine strenge Titration der Dosis nach oben erforderlich zu sein.

  • Im Gegensatz zu Somatostatinanaloga senkt PEG den Nüchternblutzucker und verbessert die Glukosetoleranz.

  • Der GH-Spiegel steigt während der Behandlung an und kann daher nicht zur Überwachung verwendet werden. Die Größe des Tumors nimmt nicht ab, und in seltenen Fällen kann der Hypophysentumor wachsen (2,2 % der Fälle) - eine regelmäßige MRT-Bildgebung wird empfohlen.

  • PEG ist gut verträglich, führt aber zu erhöhten Leberenzymwerten. Es wird empfohlen, in den ersten sechs Monaten und danach alle sechs Monate LFT-Kontrollen durchzuführen und die Behandlung abzubrechen, wenn die Transaminasen um mehr als das Dreifache ansteigen.⁶

  • Im Vereinigten Königreich ist PEG für die Behandlung von Akromegalie bei Patienten zugelassen, die auf eine Operation, Strahlentherapie oder Somatostatinanaloga nicht ausreichend ansprechen.

• Sowohl PEG als auch Cabergolin können bei unzureichendem Ansprechen zusätzlich zu einem Somatostatin-Analogon eingesetzt werden.

• Schwangere:⁶

  • Während der Schwangerschaft wird auf eine medizinische Therapie verzichtet.

  • Kurz wirksames Octreotid kann je nach Bedarf eingesetzt werden, wenn ein Kinderwunsch besteht.

  • Patienten mit Makroadenomen sollten auf Kopfschmerzen und visuelle Symptome überwacht werden und sich einer Reihe von visuellen Feldtests unterziehen.

  • In Berichten über fast 80 Frauen mit Prolaktinomen hat sich Cabergolin als sicher für den Fötus erwiesen.

  • Eine Schwangerschaft bei Frauen mit aktiver oder unkontrollierter Akromegalie kann mit einem erhöhten Risiko für Schwangerschaftsdiabetes und graviden Bluthochdruck verbunden sein .¹⁷

Komplikationen

Bluthochdruck ist eine der häufigsten Komplikationen bei Akromegalie mit einer mittleren Häufigkeit von 33,6 % (Spanne: 11 %-54,7 %).¹⁸

• Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit, Herzversagen, zerebrovaskuläre Erkrankungen.

• Diabetes.

• Akromegale Arthropathie, die bei bis zu 70 % der Patienten auftritt und sowohl das axiale als auch das periphere Skelett betrifft.

• Obstruktive Schlafapnoe.

• Erhöhte Inzidenz von Kolonpolypen und Adenokarzinomen des Dickdarms.

• Erhöhte Inzidenz von knotiger Struma und Schilddrüsenkrebs.

• Die Patienten können unmittelbar nach der Operation oder mehrere Jahre nach der Strahlentherapie einen Hypopituitarismus entwickeln.

• Die durch den Tumor verursachte Schädigung kann zu Hyperprolaktinämie und einem Mangel an Glukokortikoiden, Sexualsteroiden und Schilddrüsenhormonen führen.

• Psychische Veränderungen wie ein vermindertes Selbstwertgefühl und sozialer Rückzug sowie Angstzustände und Depressionen können bei einigen Menschen problematisch sein. Eine Beeinträchtigung der Lebensqualität ist häufig.

Prognose

• Hohe GH-Werte, auch wenn der Patient keine Symptome hat, werden mit einer um 1,72 höheren Gesamtmortalität im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung in Verbindung gebracht, die hauptsächlich auf kardiovaskuläre Komplikationen zurückzuführen ist.⁵

• Die IGF-1- und GH-Konzentrationen nach der Behandlung sind die besten Prädiktoren für das Überleben, und die Ergebnisse der Lebenserwartung können nach der GH-Konzentration nach der Behandlung geschichtet werden. Wenn die GH-Sekretion kontrolliert wird, gleicht sich die Lebenserwartung derjenigen der Allgemeinbevölkerung an.¹⁹

• Tumorgröße: Das Mikroadenom (Tumor kleiner als 10 mm) ist mit einer besseren Prognose verbunden als das Makroadenom, vor allem weil bei Makroadenomen eine Persistenz der Erkrankung nach der Operation häufiger vorkommt. Dies unterstreicht die Bedeutung einer frühzeitigen Diagnose.

• Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und eine lange Dauer der Symptome sind ebenfalls schlechte prognostische Faktoren.

Prävention

Es gibt keine bekannte Vorbeugung für Akromegalie. Allerdings ist eine frühzeitige Diagnose und Behandlung erforderlich, um die Ergebnisse zu verbessern.

Bei Menschen irischer Abstammung, die an Akromegalie oder Gigantismus leiden, wurde ein gezieltes genetisches Screening vorgeschlagen. Dies ist auf die hohe Inzidenz einer spezifischen AIP-Mutation zurückzuführen, die bei Menschen in Nordirland gefunden wurde und die zu Akromegalie und Gigantismus prädisponiert. Diese Mutation wurde als Ursache für mehrere historische Riesen identifiziert und ist möglicherweise die Quelle für Beschreibungen von Riesen in der irischen Folklore.²⁰