Akromegalie

Was ist Akromegalie?¹

Wachstumshormon (GH) stimuliert die Produktion von insulinähnlichem Wachstumsfaktor 1 (IGF-1), der in der Leber und vielen anderen Geweben produziert wird. IGF-1 ist der Hauptgewebemediator der Wirkungen von GH.

Akromegalie and gigantism are rare disorders caused by excessive secretion of GH, or rarely ectopic production of GH or GH-releasing hormone (GHRH). Acromegaly causes an overgrowth of all organ systems, bones, joints and soft tissues.

Gigantismus occurs when an excess GH or IGF-1 occurs before the end of puberty and epiphyseal closure, leading to increased linear growth.

• Akromegalie wird normalerweise durch eine Übersekretion von Wachstumshormon aus einem Hypophysenadenom verursacht.²

• Selten führt ektopisches GH aus nicht-endokrinen Tumoren - z. B. Lungenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs oder Eierstockkrebs - zu Akromegalie. In sehr seltenen Fällen entsteht ein Überschuss an GHRH aus einem hypothalamischen Tumor oder aus einem neuroendokrinen Tumor der Lunge oder Bauchspeicheldrüse.³

• Aufgrund des schleichenden Beginns und der langsamen Progression wird die Diagnose oft verzögert, insbesondere bei Erwachsenen, im Durchschnitt um 4-7 Jahre oder länger, nach dem Beginn der übermäßigen GH-Sekretion.⁴

• Es gibt mehrere familiäre Ursachen, einschließlich solcher, die mit anderen endokrinen Störungen verbunden sind (multiple endokrine Neoplasie Typ 1, McCune-Albright-Syndrom und Carney-Komplex) oder als isolierte Störung, genannt familiäres isoliertes Hypophysenadenom (FIPA):⁵

  • 15% der FIPA-Fälle weisen eine Mutation des Arylhydrocarbon-Rezeptor-interagierenden Proteins (AIP) Gens auf.

  • 3% of a cohort of 154 cases of scheinbar sporadic acromegaly were harbouring AIP gene mutations.

  • Patienten mit AIP-Genmutation sind jünger und haben größere, invasivere Tumoren.

• Akromegalie ist eine seltene Erkrankung. Die Gesamtprävalenz liegt zwischen 2,8 und 13,7 Fällen pro 100.000 Personen und die jährlichen Inzidenzraten liegen zwischen 0,2 und 1,1 Fällen pro 100.000 Personen.

• Die Prävalenzschätzungen reichen von 36-60 pro Million.⁵

• Das mittlere Alter bei der Diagnose liegt im fünften Lebensjahrzehnt, mit einer mittleren diagnostischen Verzögerung von 4,5-5 Jahren.

• Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen.

• Zum Zeitpunkt der Entdeckung sind die meisten Tumoren Makroadenome, was möglicherweise auf diagnostische Verzögerungen zurückzuführen ist und Herausforderungen in der chirurgischen Behandlung darstellt.

Oftmals beginnt die Erkrankung schleichend, und Symptome können der Diagnose um mehrere Jahre vorausgehen. Akrenvergrößerung und grobe Gesichtszüge sind die am häufigsten beschriebenen klinischen Manifestationen.¹

• Due to tumour:
  

  • Kopfschmerzen (55%).

  • Gesichtsfeldausfälle: Der häufigste Ausfall ist eine bitemporale Hemianopsie.

• Due to excess of GH:
  

  • Allmähliche Veränderung des Aussehens aufgrund der Auswirkungen auf Knorpel und Weichteile: Vergrößerung von Händen und Füßen (Zunahme der Ring- und Schuhgröße), Stirnwulstbildung, Verdickung der Nase, vergrößerte Zunge (Makroglossie), Wachstum des Kiefers (Prognathie) und Vergröberung der Gesichtszüge.

  • Makroglossie kann obstruktive Schlafapnoe verursachen, die zu Tagesmüdigkeit führt.

  • Zahnveränderungen: Trennung und Kieferfehlstellung.

  • Übermäßiges Schwitzen (65%) und dicke, ölige Haut mit der Entwicklung von Hautanhängseln. Frauen können leichten Hirsutismus haben.

  • Gelenküberwucherung von Synovialgewebe und Arthropathie führen zu Arthralgie und Osteoarthritis in 24%, Rückenschmerzen und Kyphose.

  • Viszerale Hypertrophie - z.B. Herz, Schilddrüse (mit einem multinodulären Kropf), Leber und Milz.

  • Nervenkompressionssymptome können auftreten, insbesondere das Karpaltunnelsyndrom (20-40%).

  • Kardiale Merkmale umfassen Bluthochdruck (40%), linksventrikuläre Hypertrophie, Kardiomyopathie und Arrhythmien.

  • Typ-2-Diabetes mellitus (40-52%) und Glukoseintoleranz (28-46%) aufgrund von Insulinresistenz.

  • Kolonpolypen.

  • Wirbelbrüche, möglicherweise aufgrund von minderwertiger Knochenqualität trotz hoher Knochenmasse.

• Aufgrund der damit verbundenen Hyperprolaktinämie - z.B. Galaktorrhö, Amenorrhö: Bei einem Drittel der Patienten mit einem GH-produzierenden Adenom ist das Adenom auch prolaktinsekretierend.⁵

• Hypopituitarismus: verminderte Sekretion von Hormonen des Vorderlappens der Hypophyse und Kompression des Hypophysenstiels.

See also separate Hypophysenfunktionstests article.

• Blutzucker; Serumphosphat, Urinkalzium und Serumtriglyceride können ebenfalls erhöht sein.

• IGF-1 wird als anfänglicher Test bei Verdacht auf Akromegalie empfohlen:

  • Es besteht eine Korrelation mit GH-Werten, eine lange Halbwertszeit von 15 Stunden und relativ stabile Serumspiegel.

  • Hochsensibel, sodass ein normaler Wert normalerweise Akromegalie ausschließt.

  • Falsch positive Ergebnisse können in der Schwangerschaft und späten Adoleszenz auftreten.

  • Lebererkrankungen und chronische Nierenerkrankungen, Mangelernährung, Hypothyreose, schwere Infektionen und schlecht kontrollierter Diabetes können die IGF-1-Werte beeinflussen.

  • Die Werte müssen im Verhältnis zu altersgerechten Normalwerten bewertet werden.

  • Es gibt eine signifikante Variabilität zwischen den Tests, daher sollten für denselben Patienten dasselbe Labor und derselbe Test verwendet werden.

• Oraler Glukosetoleranztest wird verwendet, um einen erhöhten IGF-1 zu bestätigen:

  • GH wird normalerweise durch Glukose gehemmt. Wenn die Glukosebelastung den GH-Spiegel nicht unter 1,0 mcg/L senkt, bestätigt dies die Diagnose von Akromegalie.

• Zufälliges GH wird nicht empfohlen; die Sekretion ist episodisch und die Halbwertszeit ist kurz.

• Die GHRH-Konzentration kann bestimmt werden, wenn dies klinisch angezeigt ist.

• Das Haupt-IGF-1-Bindungsprotein, IGFBP3, ist nicht nützlich für die Diagnose oder Überwachung von Krankheiten.⁵

• Bewertung anderer Hypophysenhormone nach klinischer Indikation: Prolaktin, Nebennieren-, Schilddrüsen- und Gonadenhormone.

• MRT-Scan der Hypophyse und des Hypothalamus: empfindlicher als CT-Scan.

• Gesichtsfeldtests werden verwendet:

  • Wenn ein Tumor bei der Bildgebung an das Chiasma opticum grenzt.

  • Bei schwangeren Frauen mit einem Makroadenom, wenn sie seriell durchgeführt werden können.

• Ein CT-Scan kann angezeigt sein: bei Lungen-, Pankreas-, Nebennieren- oder Ovarialtumoren, die möglicherweise ektopisches GH oder GHRH absondern.

• Die Ganzkörperszintigraphie mit radioaktiv markiertem OctreoScan® (Somatostatin) kann zur Unterstützung der Tumorlokalisierung verwendet werden, ist jedoch selten erforderlich.

• Kardiologische Untersuchung: Elektrokardiogramm, Echokardiogramm.

Krebsvorsorge⁶

Patienten mit Akromegalie haben ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs und Schilddrüsenkrebs. Die Häufigkeit von Brust- und Prostatakrebs ist nicht erhöht.

Schilddrüsenkrebs ist der häufigste Krebs, der mit Akromegalie in Verbindung gebracht wird:⁸

• Ein Schilddrüsenultraschall wird empfohlen, wenn tastbare Schilddrüsenknoten vorhanden sind, was bei über der Hälfte der Patienten auftritt.

• Die Inzidenz von Schilddrüsenkrebs liegt bei 1,2-7,2%.

• Es ist nicht bekannt, ob der Anstieg von Schilddrüsenkrebs eine spezifische Wirkung von GH/IGF-1 ist oder das Ergebnis der vermehrten Nutzung präziserer diagnostischer Techniken.⁵

Because of the increased prevalence of colorectal adenomas and cancer, it is recommended that patients with acromegaly should be offered regular colonoscopy screening, starting at the age of 40 years. The frequency of repeat colonoscopy should depend on the findings at the original screening and the activity of the underlying acromegaly. See also the separate Früherkennung von Darmkrebs durch Screening article.

Pseudoakromegalie ist das Vorhandensein eines ähnlichen körperlichen Erscheinungsbildes ohne erhöhte GH- oder IGF-1-Werte. Ursachen für Pseudoakromegalie sind Insulinresistenz im Zusammenhang mit Hyperinsulinämie und Minoxidil-Behandlung.^{9 10}

Das Ziel der Behandlung besteht darin, die durch die lokalen Auswirkungen des Tumors und die durch die übermäßige Hormonproduktion verursachten Symptome zu kontrollieren und die Hormonspiegel zu normalisieren. Keine einzelne Behandlung ist vollständig wirksam, um diese Ziele zu erreichen, daher ist eine Kombination von Behandlungen erforderlich.

• Die transsphenoidale Chirurgie ist in den meisten Fällen die bevorzugte Behandlung:

  • Die endoskopische transsphenoidale Behandlung von GH-sezernierenden Hypophysenadenomen hat bei nicht-invasiven Makroadenomen ähnliche Ergebnisse gezeigt wie traditionelle mikrochirurgische Techniken.¹³

  • Die gewählte Technik hängt von der Expertise und Präferenz des Operationsteams sowie von der Wahl des Patienten ab.

• Die besten berichteten Operationsraten für Mikroadenome und Makroadenome liegen bei 81-100% bzw. 45-68%.

• Patienten mit Restkrankheit wird eine adjuvante medikamentöse Behandlung angeboten, um die GH-Werte zu senken.

• Strahlentherapie wird bei refraktären Erkrankungen, als Adjuvans bei großen invasiven Tumoren und wenn eine Operation kontraindiziert ist, eingesetzt. Die Sterblichkeitsrate ist bei Patienten, die mit Strahlentherapie behandelt werden, höher.⁵

• Genetische Beratung ist wichtig bei jungen Menschen, die mit Akromegalie oder Gigantismus auftreten, unabhängig von der Familiengeschichte, da viele genetische Ursachen eine reduzierte Penetranz aufweisen und Verwandte ersten Grades möglicherweise nicht betroffen sind.¹⁴

Medikamentöse Behandlung⁵

• Somatostatin analogues (somatostatin receptor ligands) are the first-choice medical treatments:
  

  • Octreotid und Lanreotid sind Analoga des hypothalamischen Freisetzungs-hemmenden Hormons Somatostatin.

  • Der maximale Nutzen kann nach mehr als 10 Jahren Behandlung erreicht werden.

  • Nebenwirkungen sind häufig und umfassen Bauchbeschwerden sowie Gallensteine oder Gallenblasenschlamm; ein Ultraschall wird empfohlen, wenn der Patient Symptome entwickelt, die auf eine Gallenblasenerkrankung hindeuten.⁶

• Dopamine agonists:
  

  • Bromocriptin, Cabergolin und Quinagolid sind wirksam, aber weniger wirksam als Somatostatin-Analoga.¹⁵

  • Cabergolin ist der wirksamste Dopaminagonist, wird gut vertragen und ist sicher in der Anwendung während der Schwangerschaft. Cabergolin wird bei einem Patienten mit nur mäßig erhöhtem IGF-1 und milden Symptomen und Anzeichen eines GH-Überschusses empfohlen.⁶

  • Der chronische Gebrauch von Ergot-abgeleiteten Dopaminagonisten ist mit einem Risiko für Fibrose verbunden, insbesondere für kardiale Fibrose. Eine kardiale Valvulopathie sollte vor der Behandlung mit Cabergolin oder Bromocriptin durch Echokardiographie ausgeschlossen werden. Patienten, die mit Cabergolin begonnen haben, sollten während der Behandlung auf Anzeichen einer kardialen Fibrose überwacht werden, einschließlich Echokardiographie innerhalb von 3-6 Monaten nach Beginn der Behandlung und anschließend in Abständen von 6 bis 12 Monaten. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn die Echokardiographie eine neue oder verschlechterte Klappeninsuffizienz, Klappenrestriktion oder eine Verdickung der Klappenblätter zeigt.¹⁶

  • Die weit verbreitete Ansicht, dass Tumoren, die auch Prolaktin absondern, eine bessere Ansprechrate auf Dopaminagonisten haben, wird nicht unterstützt.

• Pegvisomant (PEG):

  • Dies ist ein genetisch modifiziertes Analogon des menschlichen GH und ein hochselektiver GH-Rezeptorantagonist, der die periphere Synthese von IGF-1 blockiert.

  • Es wurde gezeigt, dass es die IGF-1-Spiegel bei 68-87% der Patienten normalisiert: Eine strenge Aufdosierung scheint erforderlich zu sein, um die besten Ergebnisse zu erzielen.

  • Im Gegensatz zu Somatostatin-Analoga senkt PEG den Nüchternblutzucker und verbessert die Glukosetoleranz.

  • Die GH-Werte steigen während der Behandlung an und können daher nicht zur Überwachung verwendet werden. Es wird keine Verringerung der Tumorgröße beobachtet, und selten kann der Hypophysentumor wachsen (2,2 % der Fälle) - serielle MRT-Bildgebung wird empfohlen.

  • PEG wird gut vertragen, ist jedoch mit erhöhten Leberenzymen verbunden. Monatliche LFTs für die ersten sechs Monate und dann alle sechs Monate werden empfohlen, mit Abbruch, wenn die Transaminasen um mehr als das Dreifache ansteigen.⁶

  • In Großbritannien ist PEG für die Behandlung von Akromegalie bei Patienten zugelassen, die unzureichend auf eine Operation, Strahlentherapie oder Somatostatin-Analoga ansprechen.

• PEG und Cabergolin können beide zusätzlich zu einem Somatostatin-Analogon verwendet werden, wenn es eine unzureichende Reaktion gegeben hat.

• Schwangerschaft:⁶

  • Medizinische Therapie wird während der Schwangerschaft zurückgehalten.

  • Kurzwirksames Octreotid kann bei Bedarf verwendet werden, wenn versucht wird, schwanger zu werden.

  • Patienten mit Makroadenomen sollten auf Kopfschmerzen und visuelle Symptome überwacht werden und sich regelmäßigen Gesichtsfeldtests unterziehen.

  • In Berichten von fast 80 Frauen mit Prolaktinomen hat sich gezeigt, dass Cabergolin für den Fötus sicher ist.

  • Pregnancy in women with active or uncontrolled acromegaly may be associated with an increased risk of Schwangerschaftsdiabetes und Schwangerschaftshypertonie.¹⁷

Hypertonie ist eine der häufigsten Komplikationen bei Akromegalie, mit einer mittleren Häufigkeit von 33,6% (Bereich, 11%-54,7%).¹⁸

• Hypertonie, koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Erkrankung.

• Diabetes.

• Akromegale Arthropathie, die bis zu 70% der Patienten betrifft und sowohl das axiale als auch das periphere Skelett einbezieht.

• Obstruktive Schlafapnoe.

• Increased incidence of colonic polyps and Adenokarzinom des Kolons.

• Increased incidence of knotigem Kropf und Schilddrüsenkrebs.

• Patients may develop Hypopituitarismus immediately after surgery, or several years after radiotherapy.

• Damage caused by the tumour may result in Hyperprolaktinämie and deficiencies of glucocorticoids, sex steroids and thyroid hormone.

• Psychologische Veränderungen, einschließlich beeinträchtigtem Selbstwertgefühl und sozialem Rückzug, sowie Angst und Depression können bei einigen problematisch sein. Eine beeinträchtigte Lebensqualität ist häufig.

• Hohe GH-Werte, selbst wenn der Patient keine Symptome hat, sind mit einer 1,72-fachen Erhöhung der Gesamtmortalität im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung verbunden, hauptsächlich aufgrund von kardiovaskulären Komplikationen.⁵

• Die IGF-1- und GH-Konzentrationen nach der Behandlung sind die besten Prädiktoren für das Überleben, und die Lebenserwartungsergebnisse können nach der GH-Konzentration nach der Behandlung stratifiziert werden. Wenn die GH-Sekretion kontrolliert wird, gleicht sich die Lebenserwartung der der angepassten Allgemeinbevölkerung an.¹⁹

• Tumorgröße: Mikroadenom (Tumor kleiner als 10 mm) ist mit einer besseren Prognose als Makroadenom verbunden, hauptsächlich weil das Fortbestehen der Krankheit nach der Operation bei Makroadenomen häufiger ist. Dies unterstreicht die Bedeutung einer frühen Diagnose.

• Hypertonie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und eine lange Dauer der Symptome sind ebenfalls schlechte prognostische Faktoren.

Es gibt keine bekannte Vorbeugung gegen Akromegalie. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung ist jedoch erforderlich, um die Ergebnisse zu verbessern.

Gezieltes genetisches Screening wurde bei Menschen irischer Abstammung vorgeschlagen, die an Akromegalie oder Gigantismus leiden. Dies liegt an der hohen Inzidenz einer spezifischen AIP-Mutation, die bei Menschen in Nordirland gefunden wurde und zu Akromegalie und Gigantismus prädisponiert. Sie wurde als Ursache für mehrere historische Riesen identifiziert und möglicherweise als Quelle für Beschreibungen von Riesen in der irischen Folklore.²⁰