Achondroplasie

Was ist Achondroplasie?¹

Achondroplasie ist die häufigste Form des kurzgliedrigen Zwergwuchses.² As well as short stature due to shortening of limbs, affected individuals have characteristic facies with frontal bossing and mid-face hypoplasia, exaggerated lumbar lordosis, limitation of elbow extension, genu varum and trident-like hands. Incidence increases with paternal age.

99% der Patienten haben die heterozygote c.1138G>A-Variante und 1% die c.1138G>C-Variante im Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-3 (FGFR3)-Gen. Das Vererbungsmuster ist autosomal dominant, mit einer Penetranz von 100%.

In 80% der Fälle wird die Krankheit durch eine de novo Variante verursacht, die nicht von den Eltern vererbt wird, und steht im Zusammenhang mit fortgeschrittenem Alter des Vaters (in der Regel über 35 Jahre).

FGFR3 ist auch wichtig für die kraniofaziale, vertebrale und neurologische Entwicklung, sodass diese Mutation mehrere Auswirkungen auf eine betroffene Person hat.³

• Achondroplasie ist bei der Geburt erkennbar und hat eine Geburtsprävalenz von 1 zu 20.000-30.000 lebend geborenen Säuglingen. Obwohl sie als autosomal-dominante Erkrankung vererbt wird, treten 80% der Fälle sporadisch auf.⁴

• Die Inzidenz steigt mit dem Alter des Vaters.⁵

• Für Paare durchschnittlicher Statur, die ein Kind mit Achondroplasie haben, liegt das Wiederholungsrisiko bei weniger als 1%, was das Risiko eines Keimbahnmosaizismus widerspiegelt.⁶

• In der homozygoten Form ist der Zustand schwerwiegend und tödlich.

• Bei der Geburt oder innerhalb des ersten Lebensjahres, mit einem Missverhältnis zwischen großem Schädel, normal langem Rumpf und kurzen Armen und Beinen.

• Die Brust ist normalerweise sehr schmal.

• Die Fingerspitzen dürfen nur bis zum Darmbeinkamm reichen.

• Kürze ist besonders in den proximalen Segmenten der Gliedmaßen deutlich.

• Gliedmaßen erscheinen sehr breit mit tiefen Falten und dreizackartigen Händen mit kurzen Fingern.

• Es gibt oft eine erhöhte Gelenklaxität.

• Der Schädel zeigt ein gewölbtes Gewölbe, ein kleines Gesicht und einen flachen Nasenrücken oder eine 'ausgehöhlte' Glabella.

• Die Wirbelsäule zeigt eine ausgeprägte Lendenlordose.

• Stirnvorwölbung, eingesunkener Nasenrücken.

• Hypochondroplasie: weniger ausgeprägte skelettale Disproportionen und Wirbelsäulenanomalien, wobei der Schädel nicht betroffen ist.

• Achondroplasie-ähnlicher Zwergwuchs (radiologisch unterscheiden).

• Spondyloepiphysäre Dysplasien: Die Wirbelsäule ist hauptsächlich betroffen, wobei der Rumpf sowie die Gliedmaßen verkürzt sind.

• Proportionierter Zwergwuchs.

• Die Diagnose basiert auf den typischen klinischen und röntgenologischen Merkmalen.

• Die pränatale Diagnose erfolgt mittels Ultraschall. Allerdings schlägt die pränatale sonografische Diagnose oft fehl, da die Gliedmaßenlänge bis etwa zur 22. Schwangerschaftswoche erhalten bleibt, also nach dem Zeitpunkt des routinemäßigen fetalen Anomaliescans.⁸

• Der Einsatz von MRT in der pränatalen Diagnose von Skelettdysplasien wurde ebenfalls untersucht und hat gezeigt, dass die Diagnose in 82% der Fälle bestätigt wird.⁹

• Die pränatale Diagnose von homozygoter Achondroplasie ist auch in Risikofamilien möglich, in denen die Eltern heterozygot für entweder das 1138A- oder das 1138C-Allel sind.

• Plasma kann auf die FGFR3-Mutation bei der Mutter analysiert werden, wenn pränatal eine Skelettdysplasie mit kurzen Gliedmaßen im Ultraschall diagnostiziert wird.¹⁰

• Eine vollständige Skelettuntersuchung sollte durchgeführt werden, wenn der klinische Verdacht auf eine Skelettdysplasie besteht, wie z.B. disproportionaler Kleinwuchs, Fehlstellung der Gliedmaßen oder spezifische dysmorphe Merkmale.¹¹

• Eine bestätigende molekulare Analyse zur Erkennung der wiederkehrenden G380R FGFR3-Mutationen kann hilfreich sein, wenn noch Zweifel an der Diagnose bestehen.¹²

• Röntgenaufnahmen zeigen metaphysäre Unregelmäßigkeiten, Aufweitung in den langen Knochen und spät erscheinende unregelmäßige Epiphysen. Das Becken ist im anteroposterioren Durchmesser schmal mit tiefen Sakroiliakalkerben und kurzen Darmbeinflügeln. Die Wirbelsäule zeigt eine fortschreitende Verengung des interpedikulären Abstands von oben nach unten (umgekehrt zur Norm).

• Die Untersuchung möglicher kranialer Anomalien und Hydrozephalus umfasst Ultraschall sowie CT- und MRT-Scans. Eine detaillierte Bildgebung des kraniozervikalen Übergangs ist besonders wichtig bei Säuglingen, um eine Kompression des Rückenmarks auszuschließen (siehe 'Komplikationen' unten).

• Eine kürzlich durchgeführte Studie hat jedoch gezeigt, dass bei etwa 40% der Menschen mit Achondroplasie Läsionen des Halsmarks beobachtet werden, die tatsächlich nicht mit klinischen Symptomen verbunden sind.¹³

• Molekulargenetische Tests sind der Goldstandard. Während klinische und Röntgenmerkmale die Mehrheit der Patienten identifizieren, ist dies das einzige Mittel, um Achondroplasie von anderen Formen der Skelettdysplasien zu unterscheiden. Es ist auch eine hilfreiche Untersuchung, bevor therapeutische Optionen und genetische Beratung in Betracht gezogen werden.²

• Es wird empfohlen, dass alle Menschen mit Achondroplasie regelmäßig nachuntersucht werden, um die erheblichen Komplikationen zu erkennen, die bei etwa 10% dieser Kinder auftreten.¹¹

• Es sind zustandsspezifische Perzentilkurven verfügbar, um das Wachstum von Kindern mit Achondroplasie zu überwachen.¹⁴

• Das Verhältnis von oberem zu unterem Segment sollte überwacht werden.

• Zahnbehandlung bei Zahnengstand.

• Behandlung häufiger Mittelohrentzündungen. Behandlung von obstruktiver Schlafapnoe - z.B. Adenotonsillektomie, Gewichtsreduktion und kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck.

• Da übermäßige Gewichtszunahme oft ein erhebliches Problem für viele betroffene Kinder darstellt, sind regelmäßige Messungen von Größe und Gewicht im späteren Kindesalter und die Betonung darauf, die Gewichtszunahme von früh an innerhalb akzeptabler Grenzen zu halten, sehr wichtig.¹¹

• Rekombinantes menschliches Wachstumshormon ermöglicht möglicherweise ein besseres Wachstumsmuster bei Kindern mit Achondroplasie, insbesondere in Kombination mit L-Thyroxin und chirurgischer Verlängerung von Tibia und/oder Femur, aber es besteht die theoretische Möglichkeit des Auftretens von Akromegalie und einer Zunahme der Verengung des Foramen magnum mit Rückenmarkskompression.⁹

• Entzündungshemmende Medikamente können bei Patienten mit degenerativer Gelenkerkrankung hilfreich sein.

• Chirurgische Eingriffe umfassen die Vergrößerung des Foramen magnum bei schwerer Stenose, die Verlängerung der Gliedmaßenknochen, die Tibiakorrektur oder Epiphysiodese der Fibulawachstumsplatte zur Korrektur der Beinverkrümmung und die Lumballaminektomie bei Spinalkanalstenose (tritt typischerweise im frühen Erwachsenenalter auf).

Der Grad der Komplikationen und Behinderung ist variabel:

• Grobmotorische Fähigkeiten entwickeln sich insbesondere bei Kindern mit Achondroplasie später; etwa 50% der Kinder sitzen mit 9 Monaten alleine und etwas über 50% laufen mit 18 Monaten alleine.¹¹

• Kurzarme, eingeschränkte Ellbogen- und Hüftstreckung sowie Knie- und Beinfehlstellungen können Behinderungen der Armfunktion und Fortbewegung verursachen.

• Eine fortschreitende, nicht auflösende thorakolumbale Kyphose kann auftreten.

• Hydrocephalus, ein enger Foramen magnum, Wirbelsäulendeformität und Spinalkanalstenose können neurologische Probleme verursachen (z. B. progressive Quadriparese, Schmerzen, Ataxie, Inkontinenz), die zu Beeinträchtigungen der Fortbewegung, Kommunikation und des Lernens führen.

• Skeletal disproportion can lead to early Osteoarthritis, Probleme bei der Geburt bei Frauen, Hydrozephalus und Paraplegie.

• Narrowing of the spinal canal causes symptoms of Spinalkanalstenose.

• Fettleibigkeit ist häufig; sobald das Kind eine Größe von 75 cm erreicht hat, neigt es dazu, im Vergleich zur Körpergröße unverhältnismäßig an Gewicht zuzunehmen.

• Ohr-, Nasen- und Halsanomalien wie wiederkehrende Mittelohrentzündungen, Obstruktion der oberen Atemwege, Taubheit, Sprachverzögerung und Kieferfehlstellungen können ebenfalls zu Beeinträchtigungen der Kommunikation und des Lernens führen.¹¹

• Respiratory complications may include apnoea (including obstruktive Schlafapnoe) und Anomalien des Gasaustauschs.¹⁵ Children with respiratory dysfunction may be associated with cognitive deficit.

• Die schwerwiegendste Komplikation ergibt sich aus der kraniozervikalen Stenose sowie der Kompression des Rückenmarks und des oberen Rückenmarks, die im frühen Kindesalter verheerende und sogar tödliche Folgen haben können.⁴

• Die Lebenserwartung ist in den meisten Fällen normal.

• Die allgemeinen kognitiven Werte sind normal, aber einige Kinder können leichte Defizite bei visuell-räumlichen Aufgaben aufweisen.

• Die endgültige Höhe variiert zwischen 80 cm und 150 cm.

• Der Tod im ersten Lebensjahr kann durch Druck auf das Rückenmark auftreten, verursacht durch Anomalien an der kraniozervikalen Verbindung.