Achondroplasie

Was ist Achondroplasie?¹

Die Achondroplasie ist die häufigste Form des Kurzgliedrigen Zwergwuchses.² Neben der durch die Verkürzung der Gliedmaßen bedingten Kleinwüchsigkeit haben die Betroffenen ein charakteristisches Gesicht mit Frontalbuckel und Mittelgesichtshypoplasie, eine ausgeprägte Lendenlordose, eine eingeschränkte Ellbogenstreckung, ein Genu varum und dreizackförmige Hände. Die Inzidenz steigt mit dem Alter der Väter.

99 % der Patienten haben die heterozygote c.1138G>A-Variante und 1 % die c.1138G>C-Variante im Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-3-Gen (FGFR3). Das Vererbungsmuster ist autosomal dominant mit einer Penetranz von 100 %.

In 80 % der Fälle wird die Krankheit durch eine de novo-Variante verursacht, die nicht von den Eltern vererbt wird und mit einem hohen Alter des Vaters (im Allgemeinen über 35 Jahre) einhergeht.

FGFR3 spielt auch eine wichtige Rolle bei der kraniofazialen, vertebralen und neurologischen Entwicklung, so dass diese Mutation bei einem betroffenen Individuum vielfältige Auswirkungen hat.³

Wie häufig ist Achondroplasie? (Epidemiologie)

• Die Achondroplasie zeigt sich bei der Geburt und tritt mit einer Prävalenz von 1 von 20.000-30.000 Lebendgeborenen auf. Obwohl sie autosomal dominant vererbt wird, treten 80 % der Fälle sporadisch auf.⁴

• Die Inzidenz steigt mit dem Alter des Vaters.⁵

• Bei Paaren mit durchschnittlicher Statur, die ein Kind mit Achondroplasie zur Welt bringen, liegt das Rezidivrisiko bei weniger als 1 %, was das Risiko eines Keimbahnmosaiks widerspiegelt.⁶

Symptome der Achondroplasie (Darstellung)⁷

• Bei der homozygoten Form ist der Zustand schwer und tödlich.

• Bei der Geburt oder im ersten Lebensjahr, mit einem Missverhältnis zwischen großem Schädel, normal langem Rumpf und kurzen Armen und Beinen.

• Die Brust ist in der Regel sehr schmal.

• Die Fingerspitzen dürfen nur bis zum Beckenkamm reichen.

• Kurzatmigkeit ist besonders in den proximalen Segmenten der Gliedmaßen zu beobachten.

• Die Gliedmaßen erscheinen sehr breit mit tiefen Falten und dreizackförmigen Händen mit kurzen Fingern.

• Häufig besteht eine erhöhte Laxheit der Gelenke.

• Der Schädel zeigt ein wulstiges Gewölbe, ein kleines Gesicht und einen flachen Nasenrücken oder eine "ausgehöhlte" Glabella.

• Die Wirbelsäule zeigt eine ausgeprägte Lendenlordose.

• Frontale Vorwölbung, vertiefter Nasenrücken.

Differentialdiagnose

• Hypochondroplasie: weniger ausgeprägte Skelettdisproportionen und Wirbelsäulenanomalien, wobei der Schädel nicht betroffen ist.

• Achondroplasie-ähnlicher Zwergwuchs (radiologisch zu unterscheiden).

• Spondyloepiphysäre Dysplasien: Die Wirbelsäule ist hauptsächlich betroffen, der Rumpf ist kurz, ebenso wie die Gliedmaßen.

• Proportionaler Zwergwuchs.

Diagnose der Achondroplasie (Untersuchungen)

• Die Diagnose wird anhand der typischen klinischen und röntgenologischen Merkmale gestellt.

• Die pränatale Diagnose erfolgt per Ultraschall. Die pränatale Ultraschalldiagnose scheitert jedoch häufig, da die Länge der Gliedmaßen bis etwa 22 Schwangerschaftswochen erhalten bleibt, d. h. nach dem Zeitpunkt der Routineuntersuchung auf fetale Anomalien.⁸

• Der Einsatz der MRT bei der pränatalen Diagnose von Skelettdysplasien wurde ebenfalls erforscht und bestätigt die Diagnose in 82 % der Fälle.⁹

• Eine pränatale Diagnose der homozygoten Achondroplasie ist auch in Risikofamilien möglich, in denen die Eltern entweder für das Allel 1138A oder 1138C heterozygot sind.

• Plasma kann auf die FGFR3-Mutation bei der Mutter untersucht werden, wenn vorgeburtlich per Ultraschall eine Skelettdysplasie der kurzen Gliedmaßen diagnostiziert wird.¹⁰

• Bei klinischem Verdacht auf eine Skelettdysplasie, wie z. B. überproportionale Kleinwüchsigkeit, Fehlstellung der Gliedmaßen oder spezifische dysmorphe Merkmale, sollte eine umfassende Skelettuntersuchung durchgeführt werden.¹¹

• Eine bestätigende molekulare Analyse zum Nachweis der wiederkehrenden G380R FGFR3-Mutationen kann hilfreich sein, wenn noch Zweifel an der Diagnose bestehen.¹²

• Die Röntgenbilder zeigen eine unregelmäßige Metaphysenstruktur, eine Aufweitung der Röhrenknochen und spät auftretende unregelmäßige Epiphysen. Das Becken hat einen schmalen anteroposterioren Durchmesser mit tiefen Iliosakraleinkerbungen und kurzen Darmbeinflügeln. Die Wirbelsäule zeigt eine fortschreitende Verschmälerung des interpedikulären Abstands von oben nach unten (umgekehrt zu normal).

• Die Untersuchung möglicher Schädelanomalien und eines Hydrocephalus umfasst Ultraschall, CT und MRT. Eine detaillierte Bildgebung des kraniozervikalen Übergangs ist bei Säuglingen besonders wichtig, um eine Rückenmarkskompression auszuschließen (siehe "Komplikationen" unten).

• Eine neuere Studie hat jedoch gezeigt, dass bei etwa 40 % der Menschen mit Achondroplasie Läsionen des Rückenmarks beobachtet werden, die nicht mit klinischen Symptomen verbunden sind.¹³

• Molekulargenetische Tests sind der Goldstandard. Während die meisten Patienten anhand klinischer und röntgenologischer Merkmale identifiziert werden können, ist dies die einzige Möglichkeit, die Achondroplasie von anderen Formen von Skelettdysplasien zu unterscheiden. Sie ist auch eine hilfreiche Untersuchung, bevor therapeutische Optionen und genetische Beratung in Betracht gezogen werden.²

Behandlung der Achondroplasie

• Es wird empfohlen, dass alle Menschen mit Achondroplasie regelmäßig nachuntersucht werden, um die erheblichen Komplikationen zu erkennen, die bei etwa 10 % dieser Kinder auftreten.¹¹

• Zur Überwachung des Wachstums von Kindern mit Achondroplasie gibt es zustandsabhängige Zentilentabellen.¹⁴

• Das Verhältnis zwischen oberem und unterem Segment sollte überwacht werden.

• Zahnärztliche Behandlung bei Engstand der Zähne.

• Behandlung von häufigen Mittelohrentzündungen. Behandlung der obstruktiven Schlafapnoe - z. B. Adenotonsillektomie, Gewichtsabnahme und kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck.

• Da eine übermäßige Gewichtszunahme für viele betroffene Kinder ein erhebliches Problem darstellt, sind regelmäßige Messungen von Größe und Gewicht im späteren Kindesalter und die Betonung der Aufrechterhaltung der Gewichtszunahme innerhalb akzeptabler Grenzen schon in jungen Jahren sehr wichtig.¹¹

• Rekombinantes menschliches Wachstumshormon ermöglicht möglicherweise ein besseres Wachstumsmuster bei Kindern mit Achondroplasie, insbesondere in Kombination mit L-Thyroxin und einer chirurgischen Verlängerung der Tibia und/oder des Femurs, aber es besteht die theoretische Möglichkeit des Auftretens von Akromegalie und einer Zunahme der Verengung des Foramen magnum mit Kompression des Rückenmarks.⁹

• Entzündungshemmende Medikamente können bei Patienten mit degenerativen Gelenkerkrankungen hilfreich sein.

• Zu den chirurgischen Eingriffen gehören die Vergrößerung des Foramen magnum bei schwerer Stenose, die Verlängerung der Gliedmaßen, die Tibia-Osteotomie oder die Epiphyseodese der Fibula-Wachstumsplatte, um die Beugung der Beine zu korrigieren, und die lumbale Laminektomie bei Spinalkanalstenose (typischerweise im frühen Erwachsenenalter).

Komplikationen der Achondroplasie

Das Ausmaß der Komplikationen und Behinderungen ist unterschiedlich:

• Insbesondere die grobmotorischen Fähigkeiten entwickeln sich bei Kindern mit Achondroplasie später; etwa 50 % der Kinder können mit 9 Monaten alleine sitzen und etwas mehr als 50 % können mit 18 Monaten alleine laufen.¹¹

• Kurze Arme, eingeschränkte Ellbogen- und Hüftstreckung sowie Knie- und Beindeformitäten können zu Behinderungen der Armfunktion und der Fortbewegung führen.

• Es kann eine fortschreitende, nicht rückgängig zu machende thorakolumbale Kyphose auftreten.

• Hydrocephalus, ein enges Foramen magnum, Wirbelsäulendeformität und Spinalkanalstenose können neurologische Probleme verursachen (z. B. fortschreitende Quadriparese, Schmerzen, Ataxie, Inkontinenz), die zu Behinderungen bei der Fortbewegung, Kommunikation und beim Lernen führen.

• Skelettdisproportionen können zu früher Arthrose, Problemen bei der Geburt bei Frauen, Wasserkopf und Querschnittslähmung führen.

• Die Verengung des Wirbelkanals verursacht die Symptome der Spinalkanalstenose.

• Fettleibigkeit ist weit verbreitet; sobald das Kind 75 cm erreicht hat, neigt es dazu, im Vergleich zur Körpergröße überproportional an Gewicht zuzunehmen.

• Anomalien im Hals-, Nasen- und Ohrenbereich wie rezidivierende Otitis media, Obstruktion der oberen Atemwege, Taubheit, Sprachverzögerung und Kieferfehlstellungen können ebenfalls zu Kommunikations- und Lernstörungen führen.¹¹

• Zu den respiratorischen Komplikationen können Atemstillstand (einschließlich obstruktiver Schlafapnoe) und Störungen des Gasaustauschs gehören.¹⁵ Kinder mit Atmungsstörungen können mit kognitiven Defiziten einhergehen.

• Die schwerwiegendste Komplikation ergibt sich aus der kraniozervikalen Stenose und der Kompression des medullären und oberen Rückenmarks, die in der frühen Kindheit verheerende und sogar tödliche Folgen haben kann.⁴

Prognose

• Die Lebenserwartung ist in der Mehrzahl der Fälle normal.

• Die kognitiven Gesamtwerte sind normal, aber einige Kinder können leichte Defizite bei visuell-räumlichen Aufgaben aufweisen.

• Die endgültige Höhe variiert zwischen 80 cm und 150 cm.

• Der Tod im ersten Lebensjahr kann durch Druck auf das Rückenmark eintreten, der durch Anomalien an der kraniozervikalen Verbindungsstelle verursacht wird.