Fragiles X-Syndrom

Was ist das Fragile-X-Syndrom?

Das Fragile X-Syndrom (FXS) ist eine Erbkrankheit, die mit typischen Verhaltens-, Entwicklungs- und körperlichen Problemen einhergeht.

Genetik^{1 2}

Das fragile X-Syndrom ist die häufigste Ursache einer geschlechtsgebundenen allgemeinen Lernbehinderung. Es gehört zu einer Reihe von Wiederholungsexpansionsstörungen. Bei der DNA-Codierung kommt es häufig zu wiederholten Sequenzen der Nukleotide, aus denen der genetische Strang besteht. Beim fragilen X-Syndrom ist die Anzahl der Wiederholungssequenzen im Gen für mentale Retardierung (FMR1) des fragilen X erhöht. Dieses Gen befindet sich auf dem X-Chromosom (Xq28). Die betroffenen Nukleotide sind Cytosin (C) und Guanin (G), und die wiederholte Sequenz ist CGG. Bei der häufigsten Form der Erkrankung wird die CGG-Sequenz mehr als 200 Mal wiederholt. Dies führt im Stoffwechsel dazu, dass die Produktion einer Substanz namens Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP) blockiert wird.

Bei Personen ohne fragiles X-Syndrom wird die Trinukleotidsequenz 6-54 Mal wiederholt. Menschen, bei denen sich die Sequenz mehr als 200 Mal wiederholt, haben die vollständige Mutation, die einen Mangel an FMRP und damit das vollständige klinische Syndrom verursacht. Bei 55 bis 200 Wiederholungen kann es sich um eine "Vormutation" handeln. Bei diesen Personen wird FMRP produziert, aber es besteht das Risiko einer Ausbreitung in den nachfolgenden Generationen. Die Allele der Prämutation bergen auch ein Risiko für assoziierte Fragile-X-Störungen (Fragile-X-assoziierte Tremor/Ataxie-Störung und Fragile-X-assoziierte primäre Ovarialinsuffizienz).

Wie häufig ist das fragile X-Syndrom? (Epidemiologie)

Das Fragile-X-Syndrom betrifft 1:5.000-7.000 Männer und 1:4.000-6.000 Frauen.³

Die Vormutation ist weitaus häufiger. Zwei- bis viermal so viele Frauen wie Männer tragen die Genanomalie. Die geschätzte Prävalenz liegt bei 1 von 130-260 Frauen und 1 von 250-810 Männern.⁴

Symptome des Fragilen X-Syndroms⁵

• Menschen mit Fragilem X-Syndrom haben typischerweise Lernschwierigkeiten (IQ unter 70) und Entwicklungsverzögerungen sowie typische körperliche Merkmale wie eine hohe Stirn, große Hoden (2-3 mal so groß wie normal), Gesichtsasymmetrie, einen großen Kiefer und lange Ohren.

• Zu den Merkmalen, die auf Veränderungen des Bindegewebes zurückzuführen sind, gehören abstehende Ohren, überstreckbare Fingergelenke, Mitralklappenprolaps, weiche Haut und Plattfüße.

• Es kann zu angstbedingten Symptomen wie zwanghaftem und beharrlichem Verhalten, emotionaler Labilität und aggressiven oder selbstaggressiven Verhaltensweisen kommen. Betroffene Mädchen und Frauen haben eher Probleme mit Schüchternheit oder sozialem Rückzug. In einigen Fällen kann bei den Betroffenen auch eine Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) oder eine Autismus-Spektrum-Störung diagnostiziert werden. Etwa 30 % der betroffenen Männer haben Autismus und noch einmal so viele können eine Autismus-Spektrum-Störung haben.^{2 6}

• Zu den weiteren Symptomen gehören Händeklatschen, sich wiederholende Handlungen, Ungeschicklichkeit, Blickvermeidung, Krampfanfälle und Schlafstörungen.

• Zu den spezifischen Sprachstörungen gehören Echolalie und Perseveration (die Unfähigkeit, einen Satz zu Ende zu sprechen, weil die Wörter am Ende eines Satzes wiederholt werden).

Die Diagnose wird in der Regel im Alter von 3 Jahren aufgrund von Verzögerungen bei der Erreichung von Meilensteinen der Entwicklung gestellt.

Differentialdiagnose

• Andere Ursachen für eine allgemeine Lernbehinderung.

• Andere Chromosomenanomalien, die Lernschwierigkeiten verursachen, wie das Down-Syndrom und andere Geschlechtschromosomenanomalien wie das Klinefelter-Syndrom, das Rett-Syndrom und das Lujan-Fryns-Syndrom.

• Sotos-Syndrom.

• ADHS.

• Autismus-Spektrum-Störung.

• Marfan-Syndrom.

Diagnose des fragilen X-Syndroms (Untersuchungen)

• Eine ausführliche Familienanamnese ist sinnvoll, da es über die Generationen hinweg Merkmale einer Vormutation geben kann.

• Eine Blutprobe (oder Chorionzottenbiopsie) kann zur DNA-Analyse eingesandt werden. Die meisten Labors verwenden derzeit eine Kombination aus Southern Blotting (zum Nachweis vollständiger Mutationen) und Polymerase-Kettenreaktion (PCR) (zum Nachweis von Vormutationen und kleineren CGG-Wiederholungen). Beim Southern Blotting wird DNA-Material von einem Agargel auf eine Membran übertragen. Die Elektrophorese auf dieser Membran kann dann zur Identifizierung einer bestimmten DNA-Sequenz verwendet werden. Die PCR wird als Polymerase-Enzym zur Vervielfältigung einer bestimmten DNA-Region verwendet, was die Identifizierung erleichtert.

• Eine Verfeinerung dieser Technik, bei der die Kapillarwirkung zur Trennung von DNA-Fragmenten unterschiedlicher Größe genutzt wird, ermöglicht die schnelle Untersuchung einer großen Anzahl von Proben, wodurch sich die Methode als Screeningtest für Neugeborene eignet.^{7 8}

• Die Analyse auf der zweiten Ebene umfasst CGG-Methylierungstests, um die fehlende FMRP-Produktion ("Silencing") zu bewerten, und molekulare Techniken, um Mutationen mit Funktionsverlust zu identifizieren.³

• Die Entwicklung von Langstrecken-PCR-Protokollen auf der Grundlage von DNA aus Chorionzotten oder Amniozyten hat vorgeburtliche Tests möglich gemacht.³

Behandlung und Management des Fragilen X-Syndroms^{9 10}

Derzeit gibt es keine Heilung für das fragile X-Syndrom, aber eine Reihe von pharmakologischen, verhaltenstherapeutischen und kognitiven Maßnahmen kann die Lebensqualität verbessern.

Die Interventionen umfassen:

• Logopädische Therapie.

• Sonderpädagogische Förderung.

• Verhaltenstherapie.

• Stimulanzien wie Dextroamphetamin und Methylphenidat für diejenigen, die an ADHS leiden.

• Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) zur Behandlung von Angstsymptomen.

• Antipsychotika zur Stabilisierung der Stimmung, zur Verbesserung der Aufmerksamkeit und zur Verringerung von Angstzuständen - insbesondere Aripiprazol.

• Antikonvulsiva bei Vorliegen von Krampfanfällen.

• Genetische Beratung und Unterstützung der Eltern und anderer Familienmitglieder.

Es gibt nur sehr wenige Belege für die Wirksamkeit der üblicherweise eingesetzten pharmakologischen oder Verhaltenstherapien.^{11 12 13}

Die Zukunftsaussichten scheinen jedoch vielversprechend zu sein. Eine Reihe vielversprechender gezielter klinischer Versuche in den letzten Jahren haben enttäuschende Ergebnisse erbracht, was auf eine Reihe von Faktoren zurückzuführen ist, wie z. B. unterschiedliche Phänotypen/Merkmale von Menschen mit fragilem X-Syndrom, Schwierigkeiten bei der Messung der Ergebnisse und mangelnde Übertragbarkeit der Ergebnisse in genetisch veränderten Mäusen auf den Menschen. Die Präparate, deren Versuche mit enttäuschenden Ergebnissen abgeschlossen wurden, zielten darauf ab, die FMRP-Zielstrukturen zu verändern und so die Erregungs-/Hemmungs-Signalwege wiederherzustellen. Dazu gehören metabotrope Glutamatrezeptor-5-Antagonisten, Memantin, Lithium, GABA/Glutamat-Normalisierer, Minocyclin und Acetylcholinesterase-Hemmer. Die Folattherapie wurde in der Vergangenheit erprobt und war 2011 Gegenstand eines Cochrane-Reviews, doch die Evidenzbasis wurde als dürftig eingestuft, so dass keine Schlussfolgerungen gezogen werden konnten.¹⁴

Das Verständnis der Rolle, die FMRP auf zellulärer und molekularer Ebene spielt, wird immer besser. Eine verringerte FMRP-Produktion führt zu einer Hyperaktivierung der Signalwege der extrazellulären signalregulierten Kinase (ERK) und des mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1). Verhaltens- und biochemische Ergebnisse in einem FXS-Tiermodell(FMR1-Knockout-Mäuse ) deuten darauf hin, dass Metformin eine positive Rolle bei der Blockierung dieser Signalwege spielen könnte.¹⁵

Prognose

Eine Verkürzung der Lebenserwartung ist nicht zu beobachten. Das Ergebnis hängt im Allgemeinen vom Grad der geistigen Behinderung und der Ausprägung anderer Merkmale ab, die sehr unterschiedlich sind.

Prävention des Fragilen X-Syndroms

Der Ausschuss für das nationale Screening-Programm des Vereinigten Königreichs hat beschlossen, kein nationales Neugeborenen-Screening-Programm einzuführen (Januar 2011). Auch in den USA ist das fragile X-Syndrom nicht Teil des Neugeborenen-Screening-Programms, doch bleibt dies ein kontroverses Thema¹⁶ .

Im Jahr 2019 beschloss der nationale Ausschuss für das Screening-Programm des Vereinigten Königreichs, kein nationales pränatales Screening-Programm einzuführen, weil es keine Beweise dafür gibt, dass das Screening die Ergebnisse bei betroffenen Kindern im Vergleich zur üblichen Gesundheitsversorgung verbessert.¹⁷

Derzeit beschränkt sich das Screening auf die Identifizierung von Trägern in betroffenen Familien. Es könnte sich auch lohnen, Kinder mit Lernschwierigkeiten zu screenen, um mehr Familien zu identifizieren und den Trägern eine pränatale Beratung zu ermöglichen.