Marfan-Syndrom

Synonyme: Marfan-Syndrom

Was ist das Marfan-Syndrom?

Das Marfan-Syndrom ist eine vererbte Bindegewebserkrankung mit charakteristischen Fehlbildungen des Skeletts, der Haut, des Herzens, der Aorta, der Augen und der Dura mater. Obwohl das Marfan-Syndrom eine schwere, chronische und lebensbedrohliche Erkrankung ist, haben die meisten Patienten mit Marfan-Syndrom (MFS) bei optimaler medizinischer Versorgung heute eine nahezu normale Lebenserwartung.¹

Epidemiologie des Marfan-Syndroms²

MFS wird durch eine Vielzahl von Fehlsensormutationen im Gen verursacht, das für Fibrillin 1 kodiert, ein Elastin-Matrix-Glykoprotein, das für die Bildung von zellulären Mikrofibrillen und die Regulierung des transformierenden Wachstumsfaktors beta (TGF-ß) wesentlich ist, dessen Dysregulation zu den morphologischen Veränderungen führt, die bei MFS auftreten. Das Gen befindet sich auf dem Chromosom 15q21. Das Übertragungsmuster ist autosomal dominant mit vollständiger Penetranz. Es gibt über 1.000 genetische Mutationen, die fast alle nur in einer betroffenen Familie vorkommen. Der Phänotyp variiert innerhalb und zwischen Familien mit derselben genetischen Anomalie, was zu vielfältigen und variablen Ausprägungen der Erkrankung bei bestimmten Personen führt.³

Prävalenz

Es handelt sich um 2-3 pro 10.000 Einwohner, wobei beide Geschlechter gleichermaßen betroffen sind. Die Prävalenz ist weltweit ähnlich, unabhängig von Geografie oder ethnischer Zugehörigkeit.⁴ Das Marfan-Syndrom ist die häufigste vererbte Erkrankung des Bindegewebes. Bevor es eine Behandlung des Marfan-Syndroms gab, war die Lebenserwartung stark verkürzt: 50 % der Männer starben bis zum Alter von 40 Jahren und 50 % der Frauen bis zum Alter von 48 Jahren; das durchschnittliche Sterbealter lag bei 32 Jahren.⁴ Trotz des medizinischen Fortschritts ist die Haupttodesursache nach wie vor eine kardiovaskuläre Erkrankung, vor allem eine progressive Aortenwurzelerweiterung und -dissektion, die nach wie vor bei etwa einem von zehn Patienten auftritt und mit einer hohen Sterblichkeitsrate verbunden ist.⁵

Risikofaktoren des Marfan-Syndroms

Etwa zwei Drittel der Fälle des Marfan-Syndroms sind auf eine familiäre Übertragung zurückzuführen. Bei den übrigen Fällen handelt es sich um sporadische Mutationen, die mit einem hohen väterlichen Alter einhergehen.

Präsentation

Die Diagnose des Marfan-Syndroms wird in der Regel anhand der Genter Kriterien gestellt, die 2010 überarbeitet wurden. Die klinischen Diagnosekriterien sind die Familienanamnese und systemische Merkmale, insbesondere das Vorhandensein einer Ectopia lentis und eines vergrößerten Durchmessers der Aortenwurzel, sowie molekulargenetische Tests.⁴ Es ist nicht möglich, die Diagnose ausschließlich auf molekulare Daten zu stützen, da die Mutationserkennung bei weitem nicht perfekt ist und einige Fibrillin-Mutationen das Syndrom nicht verursachen.

Symptome des Marfan-Syndroms

Das Marfan-Syndrom kann asymptomatisch sein. Patienten mit Marfan-Syndrom sind unverhältnismäßig groß und dünn mit ungewöhnlich langen Armen und Beinen im Vergleich zu ihrem Rumpf (Dolichostenomelie) und einem "leichenhaften" Körperbau. Oft haben sie lange "spinnenartige" Finger und Zehen (Arachnodaktylie).

Anzeichen des Marfan-Syndroms

Die wichtigsten klinischen Merkmale des Marfan-Syndroms sind:⁴

• Haut - Striemen, insbesondere thorakolumbal und sakral.

• Kardiovaskulär - thorakale Aortendilatation/Ruptur/Dissektion (in der Regel asymptomatisch), Aortenregurgitation, Mitralklappenprolaps, Mitralregurgitation, abdominales Aortenaneurysma, Herzrhythmusstörungen.

• Lunge - Pleurariss mit Pneumothorax

• Augen - Linsenverschiebung, Engwinkelglaukom, hohe Kurzsichtigkeit.

• Skelett - Arachnodaktylie, Hypermobilität, Arthralgie, Gelenkinstabilität, Fingerkontrakturen, Pectus excavatum oder Carinatum-Deformitäten, missgebildeter Brustkorb, Kyphoskoliose, Protrusio acetabuli und Rückfußdeformität.

• Nervensystem - Durale Ektasiehernien mit Schmerzen im unteren Rückenbereich und Symptomen, die dem Cauda-Equina-Syndrom oder chronischen posturalen Kopfschmerzen aufgrund von Liquorausfluss ähneln

• Gesichtsmerkmale - maxilläre/mandibuläre Retrognathie, langes Gesicht (Dolichocephalie) und hoher, gewölbter Gaumen, Enophthalmus, nach unten verlaufende Lidspalten und Malariahypoplasie.⁶

Arachnodaktylie - die folgenden Zeichen können zum Nachweis verwendet werden:

• Walker-Zeichen (Handgelenk) - der Patient umkreist das Handgelenk der anderen Hand mit dem kleinen Finger und dem Daumen, die sich überlappen.

• Steinbergs Daumenzeichen - ein gebeugter Daumen, der in einer geballten Handfläche gefasst ist, ragt über den ulnaren Rand dieser Hand hinaus.

Nachforschungen⁷

• Echokardiographie: jährliche Wiederholung mit sorgfältiger Überwachung der Aortenwurzelweite und der Funktion der Herzklappen wird empfohlen. Die Echokardiographie wird auch zur Beurteilung der Funktion des Herzmuskels eingesetzt, von dem man annimmt, dass er ebenfalls betroffen ist.⁸
  

• Kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie (CMR) oder Computertomographie (CT): sollte bei jedem Patienten durchgeführt werden und die gesamte Aorta darstellen. Diese Untersuchung sollte alle fünf Jahre oder jährlich wiederholt werden, wenn sich ein Aneurysma jenseits der Aortenwurzel gebildet hat.

• Holter-Monitoring: sollte bei symptomatischen Patienten durchgeführt werden, da ventrikuläre Arrhythmien, Überleitungsstörungen und plötzlicher Herztod auftreten können.

• MRT-Untersuchung der Wirbelsäule: Dies sollte in Betracht gezogen werden, wenn der Kopf-/Sakralschmerz möglicherweise auf eine Duralektasie zurückzuführen ist.⁹

• Röntgenbild des Beckens: Es kann eine Vorwölbung der Hüftpfanne in die Beckenhöhle zeigen (Protrusio acetabula). Sie ist in etwa 50 % der Fälle vorhanden.

Differentialdiagnose des Marfan-Syndroms^{10 11}

• Ehlers-Danlos-Syndrom.

• Fragiles X-Syndrom.

• Gigantismus und Akromegalie.

• Hyperpituitarismus.

• Hyperthyreose.

• Klinefelter-Syndrom.

• Homocystinurie.

• Loeys-Dietz-Aortenaneurysma-Syndrom.

• Shprintzen-Goldberg-Syndrom.

• Andere Ursachen für Arachnodaktylie, Aortendissektion, ektopische Lentis und Mitralklappenprolaps.

Management des Marfan-Syndroms^{7 12}

Die Behandlung erfordert ein multidisziplinäres Team, dem ein Genetiker, ein Augenarzt, ein Kardiologe und ein orthopädischer Chirurg angehören sollten.¹³

Nichtmedikamentös

• Psychologische Unterstützung kann erforderlich sein, um den Patienten zu helfen, mit der Tatsache fertig zu werden, dass sie eine chronische Krankheit haben, die ihr Leben verkürzen und ihre Nachkommen beeinträchtigen kann. Viele Patienten haben auch ein geringes Selbstwertgefühl und beeinträchtigen ihre Beziehungen bzw. ihr Sexualleben, weil sie sich Sorgen um ihr Aussehen machen.¹⁴

• Dem Patienten sollte geraten werden, Anstrengungen bei maximaler Kapazität sowie intensive Wettkampf- oder Kontaktsportarten zu vermeiden (tödliche Aortendissektionen und -rupturen bei jungen Erwachsenen sind häufig auf MFS zurückzuführen). Tauchen, Gewichtheben, Klettern an steilen Hängen und Gymnastik sollten wegen der Gefahr eines erhöhten intra-thorakalen/intra-aortalen Drucks vermieden werden.

Drogen

Prophylaktisch werden Betablocker eingesetzt, um den mittleren arteriellen Druck und die Pulsfrequenz deutlich zu senken.¹⁵ Studien deuten darauf hin, dass ihre frühzeitige Einführung unter der Aufsicht eines Kinderarztes oder Kardiologen das Risiko einer Aortenruptur und einer verlangsamten Aortenwurzelerweiterung senkt. Zwei Meta-Analysen haben jedoch widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich des Wertes von Langzeit-Beta-Blockern ergeben.^{16 17}

Der TGF-ß-Signalweg wird durch Angiotensin stimuliert. Der Angiotensin-II-Rezeptorantagonist Losartan kann in einem Mausmodell für MFS nachweislich Aortenwurzeldilatation, Mitralklappenprolaps, Lungenerkrankungen und Skelettmuskeldysfunktion verhindern und möglicherweise rückgängig machen.¹⁸ In demselben Modell hat Losartan auch gezeigt, dass es die Aortenwurzelerweiterung wirksamer bremst als Propranolol.

In einer randomisierten kontrollierten Studie mit 608 Kindern und jungen Erwachsenen unter 25 Jahren mit MFS wurde Losartan über einen Zeitraum von drei Jahren mit Atenolol verglichen.¹⁹ Das primäre Ergebnis war die Rate der Aortenwurzelerweiterung. Etwas unerwartet ergab die Studie keinen Vorteil von Losartan gegenüber Atenolol. Zur Klärung der Auswirkungen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Betablockern auf Patienten mit MFS wurde eine prospektive, kollaborative Meta-Analyse auf der Grundlage der Daten einzelner Patienten aus diesen Studien vorgeschlagen.²⁰ Es wird erwartet, dass sie individuelle Patientendaten von über 2.000 Personen umfasst.

Chirurgische

Die prophylaktische Aortenwurzeloperation ist die einzige definitive Behandlung zur Verhinderung einer Aortendissektion beim Marfan-Syndrom. Bei Patienten mit anatomisch normalen Aortenklappen und geringgradiger Regurgitation hat sich ein klappenerhaltender Aortenwurzelersatz durch eine Dacron®-Prothese und die Reimplantation der Koronararterien in die Prothese (David-Verfahren) als bevorzugtes chirurgisches Verfahren mit guten Langzeitergebnissen durchgesetzt. Der Ersatz durch ein Komposit-Transplantat, in der Regel mit einer mechanischen Klappe, ist eine haltbarere Alternative, erfordert jedoch eine lebenslange Antikoagulation.

Notfälle mit okulären Manifestationen können Linsenverschiebungen, Netzhautablösungen oder plötzlich auftretende Glaukome umfassen. Tritt ein erhöhter Augeninnendruck aufgrund einer dislozierten Linse auf, ist eine Vitreolensektomie erforderlich, um das Auge zu retten. Eine dringende Überweisung an einen Ophthalmologen ist wichtig.

Bei damit verbundenen orthopädischen Problemen, einschließlich Skoliose, kann eine Operation angezeigt sein.

Eine kieferorthopädische Behandlung kann erforderlich sein, um eine Parodontalerkrankung zu verhindern oder zu behandeln.

Umgang mit der Schwangerschaft⁷

Da das Risiko einer Aortenruptur stark erhöht ist, ist der Einsatz von Experten erforderlich. Außerdem besteht eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit, dass das Kind betroffen ist. Daher ist eine genetische Beratung erforderlich.

• Frauen mit einem Aortenwurzeldurchmesser von >45 mm wird wegen des erhöhten Risikos einer Dissektion dringend davon abgeraten, ohne vorherige Reparatur schwanger zu werden.

• An aortic root diameter <40 mm rarely presents a problem, although a completely safe diameter does not exist.

• Bei einer Aortenwurzel von 40-45 mm sind ein früheres Aortenwachstum und die Familienanamnese wichtige Faktoren, wenn eine Reparatur vor der Schwangerschaft in Betracht gezogen wird.

• Nach der Reparatur der aufsteigenden Aorta besteht bei Marfan-Patienten weiterhin das Risiko einer Dissektion der restlichen Aorta.

Prognose und Komplikationen des Marfan-Syndroms

Die Haupttodesursache beim Marfan-Syndrom sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen und andere vaskuläre Komplikationen. Der frühzeitige Einsatz von Propranolol und neue chirurgische Verfahren haben die Lebenserwartung erheblich verbessert.¹³ Patienten mit MFS, die im Kindesalter operiert werden müssen, haben eine relativ günstige Langzeitprognose.²²

Das Marfan-Syndrom ist mit dem Risiko einer erneuten Dissektion und eines rezidivierenden Aneurysmas in der distalen Aorta verbunden, insbesondere bei Patienten mit einer früheren Dissektion. Mit der gestiegenen Lebenserwartung treten diese Komplikationen nun häufiger auf.⁷