Werner-Syndrom

Synonyme: Syndrom der vorzeitigen Alterung bei Erwachsenen, Erwachsenen-Progerie

Was ist das Werner-Syndrom?

Das Werner-Syndrom (WS) ist eine extrem seltene, autosomal rezessiv vererbte, systemische Erkrankung, die mit Merkmalen vorzeitiger Alterung und Krebsneigung einhergeht. Das Syndrom ist nach C. W. Otto Werner, einem deutschen Arzt (1879-1936), benannt.

Pathogenese

Das Interesse am Werner-Syndrom (WS) wird zum Teil durch die Beobachtung genährt, dass die Transkriptionsaberrationen beim WS denen ähneln, die beim normalen Altern auftreten.¹ Bei WS ist bekannt, dass der Gendefekt WRN (auf Chromosom 8) betrifft, das für das Werner-Protein kodiert, ein Kernprotein mit Helikase- und Exonuklease-Aktivität, das für die Erhaltung und Reparatur der DNA wichtig ist, insbesondere bei Doppelstrangbrüchen.^{2 3} WRN-Genmutationen kodieren für ein abnorm verkürztes Werner-Protein.

Bei WS-Patienten wurden mehr als 50 verschiedene krankheitsverursachende Mutationen im WRN-Gen festgestellt.

Wie häufig ist das Werner-Syndrom? (Epidemiologie)

• Sie ist extrem selten: Seit 1916 wurden weltweit nur etwa 1.300 Fälle gemeldet, davon 1.000 aus Japan.⁴

• Einer Prävalenz von 1/200.000 Menschen in den USA steht eine Prävalenz von 1/20-40.000 Menschen in Japan gegenüber (d. h. sie ist 10-20 Mal häufiger).

• In Japan wird die Häufigkeit von heterozygoten Trägern der Erkrankung in der Allgemeinbevölkerung auf 1/180 geschätzt.³

Symptome des Werner-Syndroms (Darstellung)

• Normalerweise wachsen Menschen bis zur Pubertät normal.⁵

• Das erste Symptom ist das Ausbleiben eines Wachstumsschubs bei Jugendlichen.

• Frühe Befunde (beobachtet in den 20er Jahren) sind Haarausfall und Ergrauen der Haare, Heiserkeit und sklerodermieähnliche Hautveränderungen.

• Es folgen (typischerweise in den 30er Jahren) beidseitiger grauer Star, Diabetes mellitus Typ 2, Hypogonadismus, refraktäre Hautgeschwüre und Osteoporose.

• Die meisten stellen sich in erster Linie bei Dermatologen oder Augenärzten vor.

Typische Anzeichen und Symptome

Vorgeschlagene Diagnosekriterien:⁶

• Beidseitiger Katarakt.

• Charakteristische Haut: straff, atrophisch, Pigmentveränderungen, Geschwürbildung, Hyperkeratose.

• Vogelähnliche" Fazies.

• Kleinwüchsig.

• Vorzeitiges Ergrauen und/oder Kahlwerden.

Andere Anzeichen und Symptome

• Diabetes mellitus Typ 2.

• Hypogonadismus und verminderte Fruchtbarkeit.

• Osteoporose.

• Osteosklerose der distalen Phalangen der Finger und/oder Zehen.

• Verkalkung des Weichteilgewebes.

• Vorzeitige Arteriosklerose.

• Neoplasmen: mesenchymale (Sarkome), ungewöhnliche oder mehrere Arten oder Stellen.

• Hochtönige, quietschende oder heisere Stimme.

• Plattfüße.

Differentialdiagnose⁷

• Atypisches Werner-Syndrom (WS) - kleine Untergruppe mit normalem WRN-Protein. Früherer Beginn und schnelleres Fortschreiten im Vergleich zum klassischen WS.

• Das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom ist der WS am ähnlichsten. Neugeborene mit WS erscheinen normal, gedeihen aber im ersten Jahr nicht, wobei im zweiten und dritten Jahr Bindegewebsanomalien sichtbar werden und der Tod gewöhnlich zwischen 6 und 20 Jahren eintritt.

• Früh einsetzender Typ-2-Diabetes mellitus mit sekundären Gefäß- und Hautkomplikationen.

• Myotonische Dystrophie - angesichts der im jungen Erwachsenenalter auftretenden Katarakte - aber andere Merkmale sind anders, und der Ausbruch erfolgt in der Regel im Erwachsenenalter.

• Sklerodermie, gemischte Bindegewebserkrankungen, Lipodystrophie und das Charcot-Marie-Tooth-Syndrom weisen einige Hautmerkmale auf, die der WS ähneln.

Diagnose des Werner-Syndroms (Untersuchungen)⁷

• Die Hyaluronsäure im Urin und im Serum ist bei den meisten Menschen erhöht.

• Bei der Sequenzanalyse der kodierenden WRN-Region werden bei etwa 90 % Mutationen in beiden Allelen festgestellt.

• Western Blot - in der Regel kein Werner-Protein vorhanden.

Assoziierte Krankheiten

Das Werner-Syndrom (WS) wird mit verschiedenen Alterskrankheiten in Verbindung gebracht:

• Myokardinfarkt.

• Krebserkrankungen - 10-faches Risiko für Epithelkarzinome und mesenchymale Sarkome im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung.⁴

• Zerebraler Infarkt.

• Diabetes mellitus.

• Hyperurikämie.

• Osteoporose.

Behandlung des Werner-Syndroms

Eine frühzeitige Erkennung des Syndroms ist hilfreich, da dann regelmäßig ein Screening auf bösartige Erkrankungen und Begleiterkrankungen wie Diabetes durchgeführt werden kann.
Es gibt keine spezifische Behandlung für das Werner-Syndrom (WS), obwohl chirurgische Eingriffe und hyperbare Sauerstofftherapie bei der Behandlung refraktärer Hautgeschwüre von Nutzen sein können.⁵

Medizinische

• Behandlung von Diabetes - Glitazone gelten als besonders wirksam.⁸

• Senkung des Cholesterinspiegels bei anormalem Lipidprofil.⁹

• Standardbehandlungen für bösartige Erkrankungen und ischämische Herzkrankheiten.

• Vorläufige Studien an Mäusen deuten darauf hin, dass eine Vitamin-C-Ergänzung von Vorteil sein könnte.¹⁰

• Neue Studien haben gezeigt, dass bestimmte Gene beteiligt sind und die Aktivierung von P13K/AKT in Betracht gezogen wird, um den möglichen zukünftigen Nutzen einer stammzellbasierten Therapie zu verbessern. ¹¹

Chirurgische

• Zur Behandlung von Komplikationen wie Katarakten und Kontrakturen können spezielle chirurgische Verfahren erforderlich sein.

Genetische Beratung

Die Fruchtbarkeit ist stark reduziert, aber es gibt Fälle, in denen Menschen beiderlei Geschlechts Kinder bekommen.

• Verpflichtender Trägerstatus für alle Kinder der betroffenen Person.

• Für Geschwister einer betroffenen Person besteht ein Risiko von 1 zu 4, die Krankheit zu haben, und ein Risiko von 1 zu 2, als Geschwister Träger zu sein.

• Angehörige von betroffenen Personen sollten verstärkt auf Krebs überwacht werden.³

Prognose

Die Lebensspanne von Menschen mit dem Werner-Syndrom (WS) ist verkürzt. Der Tod trat früher im Durchschnitt Mitte der 40er Jahre ein, meist als Folge einer bösartigen Erkrankung oder eines Myokardinfarkts.⁴

Jüngste Studien deuten jedoch darauf hin, dass das durchschnittliche Sterbealter auf die späten 50er Jahre ansteigt und weniger Menschen an vaskulären Ereignissen sterben. ¹²

Prävention des Werner-Syndroms

Ein pränatales Screening kann Eltern angeboten werden, bei denen ein hohes Risiko besteht, ein betroffenes Kind zu bekommen.