Charcot-Marie-Tooth-Krankheit

Was ist die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit?

Die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT) ist eine heterogene Gruppe von vererbten peripheren Neuropathien, bei denen die Neuropathie die einzige oder primäre Komponente der Erkrankung ist.¹ Der typische CMT-Phänotyp umfasst den Muskelschwund der distalen Gliedmaßen und den Verlust der Sinnesorgane, der im Laufe der Zeit nach proximal fortschreitet. Der Krankheitsverlauf ist jedoch unterschiedlich und spiegelt sowohl die genotypische als auch die phänotypische Heterogenität wider.²

Wie häufig ist die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit? (Epidemiologie)

• Es handelt sich um die häufigste vererbte neuromuskuläre Erkrankung, von der 1 von 2.500 Menschen betroffen ist.¹

• Sie hat keine Vorliebe für eine bestimmte Ethnie oder ein bestimmtes Geschlecht.

• Die genaue Prävalenz ist aufgrund der unterschiedlichen Erscheinungsformen der Krankheit schwer zu bestimmen. Studien zeigen eine Schwankungsbreite der Prävalenz von 9,7 pro 100.000 bis 82,3 pro 100.000.³

Pathogenese

Der autosomal-dominante Erbgang ist die häufigste Vererbungsform, aber auch autosomal-rezessive und X-chromosomale CMT-Formen (CMTX) sind bekannt. Mutationen können auch de novo entstehen, so dass es keine familiäre Vorgeschichte für die Krankheit gibt.⁴

Die meisten autosomal dominanten Formen gehören zur Untergruppe der CMT Typ 1 (CMT1). CMT1A ist der häufigste Typ. CMTX1 (X-chromosomal, dominant) ist der zweithäufigste Typ.⁵

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) bietet detaillierte Informationen über Genorte und Anomalien:⁶

• In den meisten Fällen ist CMT1 durch eine Genduplikation gekennzeichnet, die zur Bildung von abnormalem Myelin führt, das instabil ist und spontan abbricht. Dieser Prozess führt zu einer Demyelinisierung und damit zu einer gleichmäßigen Verlangsamung der Leitungsgeschwindigkeit. Als Reaktion auf die Demyelinisierung vermehren sich die Schwann-Zellen und bilden konzentrische Anordnungen der Remyelinisierung. Wiederholte Zyklen von Demyelinisierung und Remyelinisierung führen zu einem zwiebelförmigen" Erscheinungsbild.

• CMT Typ 2 (CMT2 - auch bekannt als hereditäre motorische und sensorische Neuropathie Typ II (HMSN-II)) ist in erster Linie eine axonale Störung und keine demyelinisierende Störung. CMT2 führt zu einer peripheren Neuropathie durch direkten axonalen Tod.

• CMT Typ 3 (CMT3 - auch bekannt als Dejerine-Sottas-Neuropathie) ist durch eine ausgeprägte segmentale Demyelinisierung mit Ausdünnung des Myelins um den Nerv gekennzeichnet.

• CMTX und CMT Typ 4 (CMT4 - auch bekannt als Refsum-Krankheit) sind ebenfalls demyelinisierende Neuropathien.⁶

• Es gibt weitere seltenere Varianten wie CMT Typ 5 (CMT5) mit pyramidaler Beteiligung und CMT Typ 6 (CMT6) mit Optikusatrophie.

Symptome der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (Darstellung)⁷

Der Beginn ist schleichend und langsam fortschreitend. Das typische Symptom ist eine Schwäche der Füße und Knöchel. Die ersten körperlichen Befunde sind gedämpfte oder fehlende Sehnenreflexe mit einer Schwäche der Fußrückwärtsbeugung am Knöchel. Ein betroffener Erwachsener hat typischerweise einen beidseitigen Fußsack, eine symmetrische Atrophie der Muskeln unterhalb des Knies (Storchenbeinerscheinung), einen Pes cavus, eine Atrophie der intrinsischen Handmuskeln, insbesondere der Thenarmuskeln des Daumens, und fehlende Sehnenreflexe sowohl in den oberen als auch den unteren Extremitäten.⁸

Kinder können sich ungeschickt verhalten oder Schwierigkeiten bei sportlichen Aktivitäten haben.³

CMT1-Symptome

Dies ist die häufigste Form. Der Beginn ist in der Regel im Alter von 10 Jahren mit:

• Muskelschwäche und -schwund, die von den inneren Muskeln der Füße ausgehen und allmählich den Unterschenkel und den unteren Oberschenkel betreffen. Das Muster des distalen Muskelschwunds in den Beinen wird manchmal als "umgedrehte Sektflaschen" beschrieben. Auch Hände und Unterarme können betroffen sein. Der Schwund der kleinen Muskeln der Hände führt dazu, dass sich die Finger krümmen und es schwierig ist, sie zu strecken oder abzustrecken.

• Der sensorische Verlust folgt dem gleichen Muster, beginnend in den distalen Beinen und Armen mit vermindertem Vibrations- und Berührungsempfinden. Ein propriozeptiver Sensibilitätsverlust kann zu sensorischer Ataxie und einem Steppergang führen. Auch Aufgaben, die eine feinmotorische Kontrolle der Hände erfordern, können zunehmend schwieriger werden.

• Schmerzen sind nur selten ein anfängliches Symptom, aber die meisten Patienten leiden im Verlauf ihrer Krankheit unter Schmerzen.⁹

• Generalisierte Areflexie der Sehnen.

• Es kann zu Fußsenkungen und Fußdeformitäten kommen. Pes cavus (Hochgewölbe) tritt zu 25 % im ersten Lebensjahrzehnt und zu 67 % in späteren Jahrzehnten auf. Hammerzehen und Pes planus (Plattfüße) werden ebenfalls beobachtet. Die Patienten haben möglicherweise Schwierigkeiten beim Gehen oder Laufen und stolpern häufig. Drucklähmungen sind häufig.

• Wirbelsäulendeformitäten (z. B. Thoraxskoliose) treten bei 37-50 % der Patienten mit CMT1 auf.

• Weitere häufige Symptome und Anzeichen sind Zittern der Hände, Muskelkrämpfe und Akrozyanose.

• Es kann möglich sein, vergrößerte und übermäßig feste Nerven zu ertasten.

CMT2-Symptome

Primäre periphere axonale Neuropathie (CMT2 oder HMSN-II) mit Beginn meist im zweiten Jahrzehnt, kann aber auch erst später auftreten. Das Muster der peripheren Schwäche und Auszehrung ist ähnlich wie bei CMT1.

CMT3-Symptome

Charakteristisch ist der Beginn im Kindesalter, in der Regel bis zum Alter von 2 Jahren. Der Ausbruch kann bereits bei der Geburt erfolgen und zeigt sich durch Hypotonie oder das Floppy-Baby-Syndrom. Es führt zu einer schweren Demyelinisierung mit verzögerten motorischen Fähigkeiten und ist viel schwerer als Typ 1.

CMTX-Symptome

CMTX1 verläuft bei Frauen in der Regel mild, während bei Männern eine mittelschwere bis schwere periphere Neuropathie auftritt. Bei anderen CMTX-Formen sind nur Männer betroffen. Bei CMTX1 liegt in der Regel eine subklinische Beteiligung des zentralen Nervensystems vor (z. B. leichte klinische Symptome, MRT-Anomalien der weißen Hirnsubstanz und EEG-Anomalien).

Differentialdiagnose

• Andere genetische Neuropathien.

• Friedreich-Ataxie.

• Erworbene Neuropathien - zum Beispiel im Zusammenhang mit Alkohol, Vitamin-B12-Mangel, Schilddrüsenerkrankungen, Diabetes mellitus und Infektionen(HIV, Lepra, Syphilis).

• Vaskulitis.

• Amyloidose.

• Okkultes Malignom.

• Schwermetallintoxikation.

• Motorische Neuropathie mit multiplem Leitungsblock.

• Motorische Neuronenkrankheiten.

Diagnose der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (Untersuchungen)⁷

• Schließen Sie andere Ursachen der Neuropathie durch Tests aus, die Folgendes umfassen können:

  • Blutuntersuchungen: FBC, TFTs, LFTs, VDRL, Vitamin B12, Folsäure, antinukleäre Antikörper, Kreatinkinase.

  • Serum- und Urin-Eiweißelektrophorese.

  • Muskelbiopsie.

  • Untersuchung des Liquor cerebrospinalis (Liquor).

  • MRT des Gehirns und des Rückenmarks.

• Genetische Untersuchungen - die Familienanamnese kann aufgrund der variablen Ausprägung von Mutationen falsch negativ sein. Bei Verwandten ersten Grades können auch klinische und manchmal elektrophysiologische Tests durchgeführt werden, um das Vererbungsmuster zu ermitteln.

• Elektrophysiologie: Nervenleitfähigkeitsstudien zeigen:

  • Low conduction velocities (<38 m/s in upper limb motor nerves) in peripheral demyelinating neuropathy such as CMT1 and CMT4.

  • Normale oder nur leicht verlangsamte Leitungsgeschwindigkeiten (>38 m/s) und reduzierte Aktionspotentialamplituden bei axonaler Degeneration mit CMT2.

  • Mittlere Nervenleitgeschwindigkeiten (25-45 m/s) sollten die Möglichkeit einer CMTX1 aufwerfen. Die Nervenleitungsveränderungen bei CMTX1 können asymmetrisch und inhomogen entlang der Nervenstämme sein.

• Molekulare Tests - es gibt inzwischen so viele Gene, die mit der CMT-Krankheit assoziiert sind, dass ein rationaler Ansatz für den Einsatz solcher Tests erforderlich ist. Bei autosomal dominanter oder sporadischer CMT mit elektrophysiologischem Nachweis einer Demyelinisierung (CMT1) sollte beispielsweise zunächst nach der CMT1A-Duplikation gesucht werden. Wenn diese nicht vorhanden ist, sollte CMTX1 in Betracht gezogen und nach relevanten Mutationen gesucht werden.

• Neuropathologie - eine Nervenbiopsie ist heute in den meisten Fällen überflüssig, obwohl sie in sporadischen Fällen zur Differenzialdiagnose oder bei negativen Ergebnissen der wichtigsten genetischen Untersuchungen immer noch eingesetzt werden kann.

Behandlung der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit⁷

Derzeit gibt es keine wirksamen Behandlungen, um den zugrunde liegenden Krankheitsprozess umzukehren oder zu verlangsamen. Es wird eine unterstützende Behandlung angeboten, die auf Rehabilitation und chirurgischen Korrekturen von Skelettdeformitäten beruht. Die Patienten sollten von einem multidisziplinären Team betreut werden, das Erfahrung mit der Erkrankung hat und aus einem Neurologen, Genetiker, Orthopäden, Physiotherapeuten und Ergotherapeuten besteht.

Rehabilitation

• Leichte bis mittelschwere Übungen sind für Patienten mit der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit wirksam und sicher. Es führt zu erheblichen Verbesserungen beim Gehen und bei der Kraft der unteren Gliedmaßen. Hochintensives Widerstandstraining ist umstritten, da unklar ist, ob es die funktionellen Fähigkeiten verbessert oder die Schwäche verschlimmert.

• Fettleibigkeit erschwert das Gehen und sollte vermieden werden.

• Tägliche Fersendehnungsübungen verhindern eine Verkürzung der Achillessehne.

• Auch Maßnahmen zur Verbesserung der Körperhaltung und des Gleichgewichts können hilfreich sein.

• Orthesen sind weit verbreitet - z. B. Fußsohlen (zur Korrektur der Fußstellung), Knöchel-Fuß-Orthesen (zur Überwindung der Fußsenkung und zur Erleichterung des Gehens - eine individuelle Anpassung kann erforderlich sein) und Stützorthesen (bei schwerer Beteiligung der oberen Gliedmaßen).

• Eine nächtliche Schienung scheint nicht hilfreich zu sein, um den Bewegungsumfang des Knöchels zu vergrößern.¹⁰

Pharmakologische

• Schmerzen sind häufig und hängen mit Skelettdeformationen, Haltungsanomalien, Muskelermüdung und Nervenschäden zusammen. Die Behandlung sollte Physiotherapie, Korrekturoperationen und Orthesen umfassen, aber auch Analgetika für nicht-neuropathische und neuropathische Schmerzen können erforderlich sein.

• Einige neurotoxische Medikamente (z. B. Vincristin) können die Erkrankung verschlimmern und haben bei Patienten mit unerkannter CMT eine akute Neuropathie ausgelöst.¹¹

• Keines der bisher entwickelten Medikamente hat sich als spezifische Therapie für CMT bewährt, aber mit dem zunehmenden Verständnis der molekularen Grundlagen von CMT wird die Arbeit an transgenen Tiermodellen fortgesetzt.

Chirurgische

Fuß- und Sprunggelenksprobleme sind häufig, wobei die Deformität des Cavovarus die häufigste ist.¹² Sie entwickelt sich in der Regel als flexible Deformität im Kindes- und Jugendalter und wird im Erwachsenenalter fixiert. Die Behandlungen umfassen:

• Operationen an den Weichteilen - z. B. Plantarfasziotomie, Sehnentransfers und Sehnenentlastungen.

• Osteotomien am Fersenbein, Mittelfußknochen, Tarsometatarsus und Fußwurzelknochen.

• Dreifach-Arthrodese (chirurgische Versteifung des Talocalcaneal-, Talonavicular- und Calcaneocuboid-Gelenks) - wird nur in den schwersten Fällen als Rettungsmaßnahme zur Schmerzlinderung angesehen, kann aber zu einer höheren Rate der Entwicklung von Arthrose in anderen Fußgelenken führen.¹³

Operationen können auch bei Skoliose oder zur Verbesserung der Handfunktion durchgeführt werden (z. B. Sehnentransfers zur Verbesserung der Daumenopposition oder der Handgelenksextension).

Genetische Beratung

• Betroffene und Familien müssen die Auswirkungen der CMT-Krankheit als genetische Krankheit und das entsprechende Vererbungsmuster verstehen, um informierte medizinische und reproduktive Entscheidungen treffen zu können.

• Pränatale und Präimplantationsdiagnostik können möglich sein.

Komplikationen der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit³

• Da das schützende Gefühl in der Regel in allen vier Gliedmaßen distal verloren geht, sind Patienten mit CMT anfällig für Hautverletzungen oder Verbrennungen, nicht heilende Fußgeschwüre und Zellulitis an beiden Füßen. Eine gute Fußpflege ist wichtig.

• Verstauchungen und Brüche des Sprunggelenks sind häufig eine Folge von Muskelschwäche.

• Laryngeale Funktionsstörung mit Aspirationspneumonie.

• CMT in der Schwangerschaft erhöht das Risiko für Komplikationen während der Geburt und ein höheres Risiko für einen Eingriff.¹⁴

• Merkmale der Dysautonomie, einschließlich Harndrang und Inkontinenz, orthostatische Hypotonie und Hyperhidrose, wurden auch bei CMT berichtet.

• Patienten mit Mutationen in INF2 können eine fokale segmentale Glomerulosklerose entwickeln, die schnell zu einer Nierenerkrankung im Endstadium führen kann.

• Das Syndrom der ruhelosen Beine ist bei CMT-Patienten häufiger als in der Allgemeinbevölkerung anzutreffen.

• Axonaler Verlust, unabhängig vom CMT-Subtyp, erhöht die axonale Erregbarkeit in den primären sensorischen Einheiten der Beinmuskulatur und kann zu schleichenden Empfindungen führen.

• Zu den weiteren seltenen Merkmalen gehören Hyperkeratose, Hauthyperlaxie, Arthrogrypose, eingeschränkte Kognition, Lernbehinderung, Lippen- oder Kinnmyokymie, Ateminsuffizienz, Tremor, Nystagmus, Ataxie, Faszikulationen, kälteinduzierte Krämpfe, Hüftdysplasie und das Ehlers-Danlos-Syndrom.

Prognose

Dies hängt vom Subtyp ab; klinische Beeinträchtigung und Behinderung korrelieren mit dem axonalen Verlust:

• Die meisten Patienten mit CMT1A haben eine normale Lebenserwartung und bleiben ihr Leben lang gehfähig.⁸ Die Krankheit schreitet in der Regel langsam und mit geringen Behinderungen voran, obwohl es selbst innerhalb einer Familie erhebliche Krankheitsschwankungen gibt.

• CMTX1 manifestiert sich bei Männern in der Regel im ersten oder zweiten Lebensjahrzehnt, mit einem unweigerlich progressiven Verlauf und erheblichen Beeinträchtigungen im späteren Leben.

• Die schwersten Formen (z. B. das Dejerine-Sottas-Syndrom) haben in der Regel einen frühen Beginn und eine geringere Lebenserwartung.

• Es besteht die Hoffnung, dass die Gentherapie in Zukunft zur Verbesserung der Charcot-Marie-Zahn-Krankheit beitragen kann. ¹⁵