Charcot-Marie-Tooth-Krankheit

Was ist die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit?

Charcot-Marie-Tooth (CMT) Krankheit ist eine heterogene Gruppe erblich bedingter peripherer Neuropathien, bei denen die Neuropathie das einzige oder primäre Merkmal der Erkrankung ist.¹ The typical CMT phenotype involves distal limb muscle wasting and sensory loss, with proximal progression over time. However, disease course is varied, reflecting both genotypic and phenotypic heterogeneity.²

• Es ist die häufigste vererbte neuromuskuläre Erkrankung und betrifft 1 von 2.500 Menschen.¹

• Es hat keine Vorliebe für eine bestimmte Rasse oder Geschlecht.

• Die genaue Prävalenz ist aufgrund der vielfältigen Krankheitsbilder schwer zu bestimmen. Studien zeigen eine Variabilität der Prävalenz von 9,7 bis 82,3 pro 100.000.³

Die autosomale Dominant-Vererbung ist die häufigste Vererbungsform, aber auch autosomale rezessive Formen und CMT X-chromosomal (CMTX) wurden identifiziert. Mutationen können auch de novo auftreten, sodass es möglicherweise keine vorherige Familiengeschichte der Krankheit gibt.⁴

Die Mehrheit der autosomal-dominanten Formen ist die CMT-Typ 1 (CMT1) Untergruppe. CMT1A ist die häufigste Form. CMTX1 (X-chromosomal, dominant) ist die zweithäufigste Form.⁵

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) bietet detaillierte Informationen zu Genlokus und Abnormalitäten:⁶

• In den meisten Fällen ist CMT1 durch eine Genverdopplung gekennzeichnet, die zur Produktion von abnormalem Myelin führt, das instabil ist und spontan abgebaut wird. Dieser Prozess führt zur Demyelinisierung, was eine gleichmäßige Verlangsamung der Leitungsgeschwindigkeit zur Folge hat. Als Reaktion auf die Demyelinisierung proliferieren Schwann-Zellen und bilden konzentrische Reihen von Remyelinisierungen. Wiederholte Zyklen von Demyelinisierung und Remyelinisierung führen zu einem 'Zwiebelring'-Aussehen.

• CMT Typ 2 (CMT2 – auch bekannt als hereditäre motorische und sensorische Neuropathie Typ II (HMSN-II)) ist hauptsächlich eine axonale Erkrankung, keine entmarkende Erkrankung. CMT2 führt zu peripherer Neuropathie durch direkten axonalen Absterben.

• CMT Typ 3 (CMT3 – auch bekannt als Dejerine-Sottas-Neuropathie) ist durch ausgeprägte segmentale Demyelinisierung gekennzeichnet, mit Verdünnung der Myelinscheide um den Nerv.

• CMTX and CMT type 4 (CMT4 - also known as Refsum-Krankheit) sind ebenfalls demyelinisierende Neuropathien.⁶

• Es gibt weitere seltenere Varianten wie CMT Typ 5 (CMT5) mit pyramidenbeteiligung und CMT Typ 6 (CMT6) mit Sehnervenatrophie.

Der Beginn ist schleichend und fortschreitend. Das typische Erstsymptom ist Schwäche in den Füßen und Knöcheln. Die ersten körperlichen Befunde sind herabgesetzte oder fehlende Sehnenreflexe sowie eine Schwäche bei der Fußrückführung im Knöchel. Ein betroffener Erwachsener hat typischerweise einen beidseitigen Fußheberparese, symmetrischen Muskelschwund unterhalb des Knies (Storch-Bein-Optik), Pes cavus, Muskelschwund der intrinsischen Handmuskeln, insbesondere der Thenarmuskeln des Daumens, sowie fehlende Sehnenreflexe in beiden oberen und unteren Extremitäten.⁸

Kinder können mit Ungeschicklichkeit oder Schwierigkeiten bei sportlichen Aktivitäten auftreten.³

CMT1-Symptome

Dies ist die häufigste Form. Der Beginn erfolgt in der Regel im Alter von 10 Jahren mit:

• Muskelschwäche und Muskelschwund, beginnend bei den intrinsischen Muskeln der Füße und sich allmählich auf den Unterschenkel und den unteren Oberschenkel ausdehnend. Das Muster des distalen Muskelschwunds in den Beinen wird manchmal als „umgekehrte Champagnerflaschen“ beschrieben. Auch Hände und Unterarme können betroffen sein. Muskelschwund der kleinen Muskeln der Hände führt zu Fingerkrümmung und Schwierigkeiten beim Strecken oder Abspreizen der Finger.

• Sensorischer Verlust folgt demselben Muster, beginnend in den distalen Beinen und Armen mit vermindertem Vibrations- und Tastsinn. Propriozeptiver sensorischer Verlust kann sensorische Ataxie und einen Schrittausfall verursachen. Aufgaben, die eine feine motorische Kontrolle der Hände erfordern, können ebenfalls zunehmend schwieriger werden.

• Schmerzen sind selten ein erstes Symptom, aber die meisten Patienten erleben im Verlauf ihrer Erkrankung Schmerzen.⁹

• Generalisierte Sehnenreflexlosigkeit.

• Es kann zu Fußsenkung und Fußdeformitäten kommen. Pes cavus (hoher Bogen) tritt im ersten Lebensjahrzehnt mit einer Häufigkeit von 25 % auf und in späteren Jahrzehnten mit 67 %. Hammerzehen und Pes planus (Plattfüße) sind ebenfalls sichtbar. Patienten können Schwierigkeiten beim Gehen oder Laufen haben, oft stolpern. Drucklähmungen sind häufig.

• Wirbelsäulenverformungen (zum Beispiel thorakale Skoliose) treten bei 37-50 % der Patienten mit CMT1 auf.

• Weitere häufige Symptome und Anzeichen sind Handzittern, Muskelkrämpfe und Akrozyanose.

• Es könnte möglich sein, vergrößerte und übermäßig feste Nerven zu tasten.

CMT2-Symptome

Primäre periphere axonale Neuropathie (CMT2 oder HMSN-II) mit meist Beginn im zweiten Jahrzehnt, kann aber auch später auftreten. Das Muster von peripherer Schwäche und Muskelschwund ist ähnlich wie bei CMT1.

CMT3 Symptome

Dies ist durch einen kindlichen Beginn gekennzeichnet, meist im Alter von 2 Jahren. Der Beginn kann bereits bei der Geburt auftreten und zeigt sich durch Hypotonie oder das Floppy-Baby-Syndrom. Es führt zu schwerer Demyelinisierung mit verzögerten motorischen Fähigkeiten und ist viel schwerer als Typ 1.

CMTX-Symptome

Bei CMTX1 ist die Erkrankung bei Frauen in der Regel mild, während Männer eine mäßige bis schwere periphere Neuropathie aufweisen. Bei anderen CMTX-Formen sind nur Männer betroffen. Bei CMTX1 ist in der Regel eine subklinische Beteiligung des zentralen Nervensystems vorhanden (zum Beispiel milde klinische Anzeichen, MRT-Befunde von weißen Hirnsubstanzabnormalitäten und EEG-Anomalien).

• Andere genetische Neuropathien.

• Friedreich-Ataxie.

• Acquired neuropathies - for example, related to alcohol, Vitamin-B12-Mangel, thyroid disease, Diabetes mellitus, und Infektion (HIV, Lepra, Syphilis).

• Vaskulitis.

• Amyloidose.

• Verborgene Krebserkrankung.

• Schwermetallvergiftung.

• Motorneurophatie mit mehreren Leitungssperren.

• Motoneuronerkrankungen.

• Andere Ursachen für Neuropathie ausschließen mit Tests, die möglicherweise Folgendes umfassen:

  • Blutuntersuchungen: Blutbild, Schilddrüsenfunktionstests, Leberwerte, VDRL, Vitamin B12, Folsäure, antinukleäre Antikörper, Kreatinkinase.

  • Serum- und Urin-Protein-Elektrophorese.

  • Muskelbiopsie.

  • Untersuchung des Liquor cerebrospinalis (Liquor).

  • MRT des Gehirns und Rückenmarks.

• Genetische Studien – Die Familienanamnese kann aufgrund der variablen Ausprägung von Mutationen falsch negativ sein. Verwandte ersten Grades können ebenfalls klinische und manchmal elektrophysiologische Tests durchführen, um den Vererbungsmodus zu bestimmen.

• Elektrophysiologie: Nervenleitungsstudien zeigen:

  • Geringe Leitungsgeschwindigkeiten (<38 m/s in motorischen Nerven der oberen Extremität) bei peripherer demyelinisierender Neuropathie wie CMT1 und CMT4.

  • Normale oder nur leicht verlangsamte Leitungsgeschwindigkeiten (>38 m/s) und reduzierte Aktionspotenzialamplituden bei axonaler Degeneration mit CMT2.

  • Mittlere Nervenleitungsgeschwindigkeiten (25-45 m/s) sollten die Möglichkeit von CMTX1 in Betracht ziehen lassen. Nervenleitungsstörungen bei CMTX1 können asymmetrisch und ungleichmäßig entlang der Nervenstämme sein.

• Molekulare Tests – Es gibt heute so viele Gene, die mit der CMT-Krankheit in Verbindung stehen, dass ein rationaler Ansatz bei der Verwendung solcher Tests erforderlich ist. Zum Beispiel sollte bei autosomal-dominanter oder sporadischer CMT mit elektrophysiologischen Hinweisen auf Demyelinisierung (CMT1) zunächst die CMT1A-Duplikation gesucht werden. Ist diese nicht vorhanden, sollte CMTX1 in Betracht gezogen und nach entsprechenden Mutationen gesucht werden.

• Neuropathologie – Nervenbiopsien sind in den meisten Fällen jetzt nicht mehr erforderlich, können aber bei sporadischen Fällen noch zur Differentialdiagnose oder wenn die wichtigsten genetischen Untersuchungen negativ waren, verwendet werden.

Derzeit gibt es keine wirksamen Behandlungen, um den zugrunde liegenden Krankheitsprozess umzukehren oder zu verlangsamen. Unterstützende Therapien werden auf Basis von Rehabilitationsmaßnahmen und chirurgischen Korrekturen von Skeletterkrankungen angeboten. Die Patienten sollten von einem multidisziplinären Team betreut werden, das Erfahrung mit der Erkrankung hat, einschließlich eines Neurologen, Genetikers, Orthopäden, Physiotherapeuten und Ergotherapeuten.

Rehabilitation

• Milde bis mäßige Bewegung ist wirksam und sicher für Patienten mit Charcot-Marie-Tooth-Krankheit. Sie führt zu erheblichen Verbesserungen beim Gehen und der Kraft in den unteren Gliedmaßen. Hochintensives Krafttraining ist umstritten, da unklar ist, ob es die funktionelle Fähigkeit verbessert oder die Schwäche verschärft.

• Fettleibigkeit erschwert das Gehen und sollte vermieden werden.

• Tägliche Fersen-Dehnübungen verhindern Verkürzungen der Achillessehne.

• Maßnahmen zur Verbesserung der Haltung und des Gleichgewichts können ebenfalls hilfreich sein.

• Orthopädische Hilfsmittel werden häufig eingesetzt – zum Beispiel Plantars (zur Korrektur der Fußstellung), Fuß- und Sprunggelenkorthesen (um Fußheberparese zu überwinden und das Gehen zu erleichtern – eine individuelle Anpassung kann erforderlich sein) und Stützorthesen (bei schwerer Beteiligung der oberen Extremitäten).

• Das nächtliche Einlegen scheint nicht hilfreich zu sein, um die Bewegungsfreiheit im Sprunggelenk zu erhöhen.¹⁰

Pharmakologisch

• Schmerzen sind häufig und stehen im Zusammenhang mit Skeletterkrankungen, Haltungsschwächen, Muskelermüdung und Nervenschäden. Die Behandlung sollte Physiotherapie, Korrekturchirurgie und Orthesen umfassen, aber auch Schmerzmittel gegen nicht-neuropathische und neuropathische Schmerzen können erforderlich sein.

• Einige neurotoxische Medikamente (zum Beispiel Vincristin) können den Zustand verschlechtern und waren verantwortlich für die Auslösung einer akuten Neuropathie bei Patienten mit unerkanntem CMT.¹¹

• Keines der bisher entwickelten Medikamente ist als spezifische Therapie für CMT wirksam gewesen, aber mit dem zunehmenden Verständnis der molekularen Grundlagen von CMT werden die Arbeiten auf Basis transgener Tiermodelle fortgesetzt.

Chirurgisch

Fuß- und Sprunggelenksprobleme sind häufig, wobei die Cavovarus-Deformität die häufigste ist.¹² This tends to develop as a flexible deformity during childhood and adolescence and becomes fixed by adulthood. Treatments include:

• Weichteiloperationen – zum Beispiel Plantarfasziotomie, Sehnenübertragungen und Sehnenfreisetzungen.

• Osteotomien an Fersen-, Mittelfuß-, Tarsometatarsal- und Tarsalknochen.

• Triple arthrodesis (surgical fusion of the talocalcaneal, talonavicular and calcaneocuboid joints) - considered a salvage procedure only for the most severe cases for relief of pain, but this may result in a higher rate of development of Osteoarthritis of other foot joints.¹³

Die Operation kann auch bei Skoliose oder zur Verbesserung der Handfunktion durchgeführt werden (zum Beispiel Sehnenübertragungen zur Verbesserung der Daumenopposition oder der Handgelenksstreckung).

Genetische Beratung

• Betroffene Personen und Familien müssen die Auswirkungen der CMT-Krankheit als genetische Erkrankung sowie das entsprechende Vererbungsmuster verstehen, um informierte medizinische und reproduktive Entscheidungen treffen zu können.

• Pränatale und präimplantatorische Gentests könnten möglich sein.

• Da der Schutzsinn in der Regel distal in allen vier Gliedmaßen verloren geht, sind Patienten mit CMT-Erkrankung anfällig für Hautschäden oder Verbrennungen, nicht heilende Fußgeschwüre und Cellulitis beider Füße. Eine gute Fußpflege ist wichtig.

• Verstauchungen und Frakturen des Sprunggelenks sind häufig sekundär zu Muskelschwäche.

• Laryngeal dysfunction with Aspirationspneumonie.

• CMT in der Schwangerschaft erhöht das Risiko für Komplikationen während der Geburt und ein höheres Eingriffsrisiko.¹⁴

• Merkmale der Dysautonomie, einschließlich Harndrang und Inkontinenz, orthostatische Hypotonie und Hyperhidrose, wurden ebenfalls bei CMT berichtet.

• Patients with mutations in INF2 may develop focal segmental glomerulosclerosis, which can progress rapidly to end-stage renal disease.

• Das Restless-Legs-Syndrom ist bei Patienten mit CMT häufiger als in der Allgemeinbevölkerung.

• Axonale Verluste, unabhängig vom CMT-Untertyp, erhöhen die axonale Erregbarkeit in den primären sensorischen Einheiten der Beinmuskulatur und können zu kriechenden Empfindungen führen.

• Andere seltene Merkmale umfassen Hyperkeratose, Hauthyperlaxität, Arthrogryposis, beeinträchtigte Kognition, Lernschwierigkeiten, Myokymie der Lippe oder des Kinns, Ateminsuffizienz, Tremor, Nystagmus, Ataxie, Fascikulationen, Kälteinduzierte Krämpfe, Hüftdysplasie und das Ehlers-Danlos-Syndrom.

Dies hängt vom Subtyp ab; klinische Beeinträchtigung und Behinderung stehen im Zusammenhang mit Axonverlust:

• Die meisten Patienten mit CMT1A haben eine normale Lebenserwartung und bleiben ihr Leben lang gehfähig.⁸ Disease usually progresses slowly with little disability, although there is substantial disease variability even within the same family.

• Bei CMTX1 zeigt sich typischerweise im ersten oder zweiten Jahrzehnt bei Männern, mit einem unvermeidlich fortschreitenden Verlauf und erheblichen Beeinträchtigungen im späteren Leben.

• Die schwersten Formen (zum Beispiel das Dejerine-Sottas-Syndrom) treten in der Regel früh auf und haben eine verkürzte Lebenserwartung.

• It is hoped that gene therapy might be useful to improve Charcot Marie Tooth disease in the future. ¹⁵