Anti-Tumor-Nekrose-Faktor alpha

Einführung

Biologische Wirkstoffe, die auf entzündliche Zytokine wie den Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha) abzielen, sind für eine Reihe von Entzündungskrankheiten zugelassen, insbesondere für rheumatoide Arthritis (RA). Es handelt sich dabei um teure Medikamente mit dem Potenzial für schwere Toxizität. Die Auswahl der Patienten ist daher ein wichtiges Thema. Die derzeit im Vereinigten Königreich zugelassenen Zytokinhemmer, die TNF-alpha beeinflussen, sind Adalimumab, Certolizumab Pegol, Etanercept, Golimumab und Infliximab.

Wirkungsweise

TNF-alpha ist ein entzündungsförderndes Zytokin bzw. ein entzündungsfördernder Mediator, der, wenn er in übermäßiger Konzentration vorhanden ist, für die zerstörerischen Entzündungsprozesse verantwortlich ist, die z. B. in Gelenkknorpel und Knochen bei RA auftreten. Es ist daher zu erwarten, dass Wirkstoffe, die die Wirkung von TNF-alpha hemmen, den entzündlichen Krankheitsprozess beeinflussen.

• Adalimumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1 gegen TNF-alpha.¹

• Certolizumab Pegol ist ein rekombinantes humanisiertes Anti-TNF-alpha-Fab-Fragment, das mit Polyethylenglykol konjugiert ist.²

• Etanercept ist ein rekombinantes humanes TNF-Rezeptor-Fusionsprotein (bestehend aus p75 TNF-alpha-Rezeptor und humanem IgG), das die Bindung von TNF an seinen Zelloberflächenrezeptor hemmt.³

• Golimumab ist ein humaner monoklonaler IgG1k-Anti-TNF-alpha-Antikörper.⁴

• Infliximab ist ein chimärer monoklonaler Anti-TNF-alpha-Antikörper.⁵

Indikationen

Anti-TNF-alpha-Medikamente sind wirksame Behandlungen, aber - selbst mit der Verfügbarkeit billigerer Biosimilars⁶ - teuer. Daher beschränken die Gesundheitssysteme ihren Einsatz im Allgemeinen auf bestimmte Patientenuntergruppen; sie sind in der Regel eine Behandlung der zweiten oder dritten Wahl.

Rheumatoide Arthritis

Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) gibt an, dass Adalimumab, Etanercept, Certolizumab Pegol, Golimumab und Infliximab (alle in Kombination mit Methotrexat) als Optionen für die Behandlung schwerer aktiver rheumatoider Arthritis empfohlen werden, wenn die Krankheit nicht auf eine intensive Therapie mit einer Kombination konventioneller krankheitsmodifizierender Antirheumatika (DMARDs) angesprochen hat.⁷

NICE empfiehlt zusätzlich Adalimumab, Etanercept und Infliximab (alle in Kombination mit Methotrexat) bei mittelschwerer rheumatoider Arthritis, wenn eine intensive Therapie mit zwei oder mehr DMARDs keine ausreichende Krankheitskontrolle erreicht hat.⁷

In beiden Fällen sollte die Behandlung nur dann fortgesetzt werden, wenn nach 6 Monaten ein angemessenes klinisches Ansprechen zu verzeichnen ist.

Juvenile Arthritis

Adalimumab und Etanercept werden vom NICE für die Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) bei Kindern ab 2 Jahren mit polyartikulärer JIA empfohlen, die auf ein oder mehrere DMARD (bzw. bei Etanercept speziell auf Methotrexat) nicht ausreichend angesprochen haben.⁸

Adalimumab und Etanercept sind ebenfalls Optionen für die Behandlung der JIA im Zusammenhang mit Enthesitis, wenn die konventionelle Therapie unwirksam war.⁸

Psoriatische Arthritis

Im August 2010 wurde eine NICE-Leitlinie für Psoriasis-Arthritis veröffentlicht.⁹ Darin heißt es, dass:

• Etanercept, Infliximab und Adalimumab können bei Erwachsenen mit aktiver und fortschreitender Psoriasis-Arthritis eingesetzt werden, sofern die folgenden Kriterien erfüllt sind:
  

  • Der Patient hat eine periphere Arthritis mit drei oder mehr schmerzhaften Gelenken und drei oder mehr geschwollenen Gelenken.

  • Die Arthritis wurde durch eine angemessene Behandlung mit mindestens zwei Standard-DMARDs, die entweder einzeln oder zusammen verabreicht wurden, nicht verbessert.

• Die Behandlung sollte mit dem billigsten Medikament begonnen werden (dies hängt von den Kosten für die Medikamentenverabreichung, der Dosis und dem Produktpreis pro Dosis ab).

• Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn die Arthritis nach 12 Wochen nicht angemessen anspricht, wobei die Kriterien für das Ansprechen auf Psoriasis-Arthritis (PsARC) zugrunde gelegt werden.¹⁰ Wenn sich die Psoriasis des Patienten jedoch zu verbessern beginnt, sollte er an einen Dermatologen überwiesen werden.

Psoriasis

Etanercept,¹¹ Infliximab,¹² und Adalimumab¹³ werden vom NICE zur Behandlung der schweren Plaque-Psoriasis empfohlen, wenn die systemischen Standardtherapien nicht anschlagen oder eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation für diese Behandlungen besteht.

Spondylitis ankylosans (AS)

In der NICE-Leitlinie werden Adalimumab, Certolizumab Pegol, Etanercept, Golimumab und Infliximab als Optionen für die Behandlung der schweren Spondylitis ankylosans empfohlen, wenn das Ansprechen auf NSAIDs unzureichend ist oder eine Unverträglichkeit gegenüber diesen Medikamenten besteht.¹⁴

Adalimumab, Certolizumab Pegol und Etanercept werden auch als Optionen für die Behandlung schwerer, nicht radiologischer axialer Spondyloarthritis empfohlen, wenn NSAIDs unwirksam sind oder nicht vertragen werden.¹⁴

Entzündliche Darmerkrankung

Biologika werden zunehmend zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen eingesetzt.

Bei Morbus Crohn empfiehlt das NICE die Verwendung von Infliximab oder Adalimumab¹⁵ :

• Bei Erwachsenen mit schwerem aktivem Morbus Crohn, der auf die konventionelle Therapie (Immunsuppressiva und/oder Kortikosteroide) nicht anspricht, oder wenn diese kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden.

Darüber hinaus wird die Gabe von Infliximab empfohlen:

• Für Patienten mit aktivem fistulierendem Morbus Crohn, der auf konventionelle Therapien (Antibiotika, Drainagen und immunsuppressive Behandlungen) nicht anspricht, oder wenn diese kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden.

• Für Personen im Alter von 6 bis 17 Jahren mit schwerem aktivem Morbus Crohn, der auf eine konventionelle Therapie (Kortikosteroide, Immunmodulatoren und primäre Ernährungstherapie) nicht anspricht, oder wenn diese kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden.

Für Colitis ulcerosa empfiehlt das NICE:¹⁶

• Infliximab, Adalimumab und Golimumab für Erwachsene mit mäßig bis schwer aktiver Colitis ulcerosa, bei denen eine konventionelle Therapie einschließlich Kortikosteroiden und Mercaptopurin oder Azathioprin unwirksam, kontraindiziert oder nicht verträglich ist.

• Infliximab zur Behandlung von schwer aktiver Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren, bei denen eine konventionelle Therapie unwirksam war, kontraindiziert oder nicht vertragen wurde.

AS in Verbindung mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD)

5-10 % der Fälle von AS gehen mit CED einher, und eine noch größere Zahl von Patienten mit AS hat eine subklinische CED. Es gibt einige Hinweise auf einen Nutzen bei diesen Patienten.¹⁷

Hidradenitis suppurativa

Adalimumab wird vom NICE zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Hidradenitis suppurativa bei Erwachsenen empfohlen, deren Erkrankung auf eine konventionelle systemische Therapie nicht angesprochen hat.¹⁸

Uveitis

Adalimumab wird vom NICE als Option zur Behandlung der nicht-infektiösen hinteren Uveitis bei Erwachsenen empfohlen, die nicht ausreichend auf Kortikosteroide ansprechen, allerdings nur, wenn: eine aktive Erkrankung vorliegt, eine unzureichende Reaktion oder Unverträglichkeit auf Immunsuppressiva besteht, eine systemische Erkrankung vorliegt, beide Augen betroffen sind oder ein Auge betroffen ist, aber das zweite Auge eine schlechte Sehschärfe aufweist, und eine Verschlechterung des Sehvermögens mit einem hohen Erblindungsrisiko vorliegt.¹⁹

Einleitung des Drogenkonsums

Wie oben ausgeführt, sind TNF-alpha-Hemmer in der Regel Mittel der zweiten oder dritten Wahl bei mittelschwerer oder schwerer Erkrankung. Sie sollten nur von Spezialisten der Sekundär- oder Tertiärversorgung eingeleitet und verschrieben werden.

Die Voruntersuchungen können je nach den örtlichen Protokollen und der jeweiligen Erkrankung unterschiedlich ausfallen, umfassen aber im Allgemeinen Folgendes:²⁰

• Grundlegende Blutuntersuchungen: vollständiges Blutbild, Harnstoff und Elektrolyte sowie Leberfunktionstests.

• Tuberkulose-Screening (Tuberkulin-Hauttest, Interferon-Gamma-Freisetzungstest - gegebenenfalls einer oder beide - und Röntgenaufnahme der Brust).

• Serologisches Screening auf Hepatitis B und C.

• HIV-Screening bei Menschen mit erhöhtem Risiko einer HIV-Infektion.

Dosierung und Verabreichung

Die aktuellen Dosierungs- und Verabreichungsanweisungen finden Sie immer in der Fachinformation.

Generell:

• Adalimumab wird im Allgemeinen wöchentlich (oder alle zwei Wochen) als subkutane Injektion verabreicht.

• Certolizumab Pegol wird alle zwei Wochen über einen Zeitraum von drei Dosen als Anfangsdosis und anschließend alle zwei oder vier Wochen als Erhaltungsdosis durch subkutane Injektion verabreicht.

• Etanercept wird in der Regel einmal oder zweimal wöchentlich als subkutane Injektion verabreicht.

• Golimumab wird entweder mit einem anfänglichen Ladungsregime, zweimal über zwei Wochen, dann alle vier Wochen oder von Anfang an monatlich durch subkutane Injektion verabreicht.

• Infliximab wird als intravenöse Infusion in 6- bis 8-wöchigen Abständen verabreicht.

Vorsichtsmaßnahmen und Kontraindikationen

Vorsichtsmaßnahmen

Dazu gehören:

• Leber- und Nierenfunktionsstörungen.

• Infektionen, insbesondere Tuberkulose und Hepatitis B und C; daher ist ein Screening auf diese Erkrankungen Teil der Voruntersuchung vor der Behandlung. Eine biologische Behandlung kann oft trotzdem durchgeführt werden, allerdings erst, nachdem diese Infektionen angemessen behandelt wurden.²⁰

• Möglicherweise eine demyelinisierende Erkrankung.

• Erstimpfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen, die vermieden werden sollten.²¹ Idealerweise sollten diese vor Beginn der Behandlung mit TNF-alpha-Hemmern verabreicht werden, aber viele Patienten erhalten bereits eine andere immunsuppressive Therapie, so dass sie diese nicht erhalten können.

• Herzinsuffizienz. Herzinsuffizienz NYHA III oder IV war früher eine Kontraindikation für TNF-alpha-Hemmer, aber neuere Daten deuten darauf hin, dass sie mit Vorsicht eingesetzt werden können.²⁰

• Signifikante interstitielle Lungenerkrankung; TNF-alpha-Hemmer können mit einer Verschlimmerung der interstitiellen Lungenerkrankung in Verbindung gebracht werden, obwohl die Beweise nicht eindeutig sind.

• Schwangerschaft; begrenzte Daten deuten darauf hin, dass TNF-alpha-Hemmer offenbar keine ernsthaften Probleme in der Schwangerschaft verursachen. Ihr Einsatz kann von Fall zu Fall erwogen werden; eine unbehandelte entzündliche/Autoimmunerkrankung kann für die Schwangerschaft schädlicher sein als ihre fortgesetzte Einnahme.²²

• Stillen: Es liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Die Mengen an TNF-alpha-Hemmern, die in die Muttermilch gelangen, scheinen gering zu sein und unterscheiden sich von Wirkstoff zu Wirkstoff; Certolizumab beispielsweise scheint in der Muttermilch nicht nachweisbar zu sein.²³

Kontraindikationen

Dazu gehören:

• Schwere aktive Infektionen (die eine Antibiotika-Infusion oder einen Krankenhausaufenthalt erfordern).²⁰ Der Beginn oder die fortgesetzte Anwendung von TNF-alpha-Hemmern sollte abgewartet werden, bis die Infektion behandelt und abgeklungen ist.

• Bösartige Erkrankungen; TNF-alpha-Hemmer können möglicherweise das Fortschreiten von Krebs fördern.²⁴

• Demyelinisierende Krankheit.

Häufige Nebenwirkungen und Komplikationen

Alle diese Arzneimittel wurden mit Infektionen in Verbindung gebracht (manchmal schwer und einschließlich Tuberkulose und Septikämie). Übelkeit, Überempfindlichkeitsreaktionen, Verschlimmerung der Herzinsuffizienz und verschiedene Blutkrankheiten (Anämie, Leukopenie, Lymphome, aplastische Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenie) wurden berichtet.⁵

Es gab erhebliche Bedenken hinsichtlich möglicher Krebserkrankungen, die durch Anti-TNF-Biologika ausgelöst werden könnten, wobei Fallberichte und frühe Studien einen Zusammenhang mit bösartigen Tumoren fester Organe und Lymphomen herstellten. Neuere Daten sind jedoch beruhigender, und derzeit gibt es keine schlüssigen Beweise für ein erhöhtes Risiko für solide Tumore oder lymphoproliferative Erkrankungen, die auf TNF-alpha-Hemmer zurückzuführen sind.²⁰

Überwachung

• Die Überwachung der Krankheit und der Nebenwirkungen der Medikamente sollte unter enger fachlicher Aufsicht erfolgen. Die Patienten sollten die Möglichkeit haben, sich bei Fragen und Problemen im Zusammenhang mit der Behandlung direkt an ihr Spezialistenteam zu wenden.

• Bei rheumatologischen Erkrankungen sollten Patienten, die TNF-alpha-Hemmer erhalten, mindestens alle sechs Monate von einem Rheumatologen untersucht werden, bei Hochrisikopatienten kann eine häufigere Untersuchung erforderlich sein.²⁰

• Bei entzündlichen Darmerkrankungen sollten alle Patienten innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Beendigung der Einnahme von TNF-alpha-Hemmern von einem IBD-Kliniker untersucht werden. Bei Patienten mit CED, die Biologika erhalten, sollte die Behandlung mindestens einmal jährlich überprüft werden.

• In der Dermatologie werden die Patienten in der Regel drei Monate nach Beginn der Behandlung mit TNF-alpha-Hemmern, nach sechs Monaten und danach alle sechs Monate nachuntersucht.²⁵

• Die Überwachung von Arzneimitteln (Messung der TNF-alpha-Hemmstoffkonzentration) hat sich bei entzündlichen Darmerkrankungen bewährt, wird aber bei rheumatologischen Erkrankungen nicht routinemäßig empfohlen.²⁶

Tipps für die Praxis

Es ist unwahrscheinlich, dass Hausärzte viel Wissen oder Erfahrung mit diesen Medikamenten haben, da sie in spezialisierten Zentren eingeführt und überwacht werden. Unter diesen Umständen ist es wünschenswert, dass die Kommunikation zwischen Facharzt und Hausarzt so erfolgt, dass die verwendeten Medikamente, die Dosierung und das verwendete Regime sowie die zu beachtenden unerwünschten Wirkungen genau beschrieben werden.²⁷

Stellen Sie sicher, dass TNF-alpha-Hemmer in den Patientenakten der Primärversorgung als "vom Krankenhaus ausgegebene" Medikamente eingetragen werden; dies hilft auch dabei, Patienten angemessen an Impfungen zu erinnern (z. B. Grippe-, Covid-19- und Pneumokokken-Impfungen bei Patienten, die sonst nicht in Frage kämen).

• Leber- und Nierenfunktionsstörungen.