Multiple endokrine Neoplasie Typ 1

Synonym: Wermer-Syndrom

Die Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1) ist ein seltenes erbliches endokrines Krebssyndrom, das in erster Linie durch Tumoren der Nebenschilddrüsen (95 % der Fälle), des endokrinen gastroenteropankreatischen Trakts - z. B. Gastrinome, Insulinome und Karzinoidtumoren (30-80 % der Fälle) - und des Hypophysenvorderlappens - z. B. Prolaktinome (15-90 % der Fälle) - gekennzeichnet ist.^{1 2 3}

Hauttumore sind bei MEN1 häufig und umfassen multiple Angiofibrome (die früher als pathognomonisch für tuberöse Sklerose galten), Kollagenome und Lipome.⁴

Epidemiologie

• Die Prävalenz ist wahrscheinlich unterschätzt worden, da die meisten Patienten bei der Erstdiagnose nur eine einzige endokrine Läsion aufweisen. MEN1 hat eine hohe Penetranz und eine gleichmäßige Verteilung der Geschlechter.⁵

• Die genetische Anomalie von MEN1 befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 11 (11q13), und das Gencluster ist genau kartiert worden.⁶

• Etwa 10 % der Fälle werden durch De-novo-Mutationen verursacht.⁷

Präsentation^{3 8}

• Endokrine Tumore treten in der Regel im Teenageralter auf, doch können die Symptome dieser Tumore mehrere Jahre auf sich warten lassen, und die Diagnose wird häufig erst im vierten Lebensjahrzehnt gestellt.⁹

• Hauttumoren können sich entwickeln, bevor sich die klinischen Symptome von endokrinen Tumoren manifestieren. Die frühesten kutanen Tumoren treten im Teenageralter auf.

• Tumore können eine Hormonüberfunktion verursachen, die zu Hyperkalzämie und wiederkehrenden Nierensteinen (Hyperparathyreoidismus), zum Zollinger-Ellison-Syndrom (Hypergastrinaemie), zur Hypoglykämie (Hyperinsulinämie), zur Amenorrhoe (Hyperprolaktinämie) oder zur Akromegalie (Wachstumshormonüberschuss) führt.

• Tumore der Hirnanhangsdrüse können durch Masseneffekte Symptome verursachen.

• Angiofibrome, Kollagenome und Lipome verursachen in der Regel keine Symptome und sind meist von kosmetischer Bedeutung.

Hyperplasie und Adenome der Nebenschilddrüse

• Hyperparathyreoidismus ist bei etwa 80 % der Patienten das Hauptmerkmal von MEN1.

• Die Patienten weisen entweder eine asymptomatische Hyperkalzämie im biochemischen Screening oder die Merkmale eines sporadischen Hyperparathyreoidismus auf.

• Alle vier Drüsen sind diffus hyperplastisch, und es kann zu einer Knötchenbildung kommen.

Endokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse

• Endokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse treten in der Regel im Alter zwischen 15 und 50 Jahren auf, wenn sie nicht durch Vorsorgeuntersuchungen erkannt werden.

• Mehr als 60 % der Tumore sind Gastrinome und verursachen das Zollinger-Ellison-Syndrom, etwa 30 % sind Insulinome.

• Peptische Ulzera machen den größten Teil der Morbidität und Mortalität des MEN1-Syndroms aus und treten in etwa 10 % der Fälle auf. Neben Magengeschwüren verursacht das Gastrinom auch Ösophagitis und Diarrhöe.

• VIPoma (= vasoaktive intestinale Peptide und pankreatische Polypeptide absondernde Tumore) sind selten beschrieben worden, und es gibt nur vereinzelte Berichte über Glucagonoma; nicht funktionierende Tumore können jedoch häufig auftreten.

• In der Regel liegt eine diffuse Hyperplasie der Bauchspeicheldrüse vor, die der der Nebenschilddrüse ähnlich ist. In der Mehrzahl der Fälle liegen multiple Adenome vor, von denen die meisten einen Durchmesser von weniger als 1 cm haben.

• Das duodenale Mikrogastrinom ist sehr häufig und macht wahrscheinlich fast die Hälfte aller MEN1-assoziierten Gastrinome aus. Sie sind in der Regel multipel, mit bis zu 15 einzelnen Tumoren.

Hypophysenadenome

• Hypophysenadenome können bei 30 % der Patienten durch ein Screening entdeckt werden, werden aber bei 50 % der Patienten post mortem gefunden.

• Anders als bei der Bauchspeicheldrüse und den Nebenschilddrüsen scheint es keine diffuse Hypophysenhyperplasie zu geben.

• Das Prolaktinom, das eine Hyperprolaktinämie verursacht, ist der häufigste Tumor und tritt in etwa 30 % der Fälle auf. Sie neigen dazu, aggressiver zu sein als sporadische Fälle.

• Akromegalie, die auf eine übermäßige Produktion von menschlichem Wachstumshormon (hGH) zurückzuführen ist, tritt bei etwa 30 % auf.

• Adrenocorticotropes Hormon (ACTH) kann das Cushing-Syndrom auslösen, andere funktionierende Tumore sind jedoch selten.

Hautläsionen

• Sie sind sehr häufig, können aber wegen ihres unauffälligen Aussehens leicht übersehen werden.

• Zu den gutartigen Tumoren gehören multiple Angiofibrome, die früher als pathognomonisch für tuberöse Sklerose galten, Kollagenome und Lipome. Sie sollten gesucht werden, da sie als Marker für dieses Syndrom dienen können.

Andere Läsionen

• Es wurde über Läsionen in anderen Geweben berichtet, aber ihr Zusammenhang mit dem Syndrom bleibt umstritten.

• Karzinoide Tumoren des Vorder- und Mitteldarms sowie des Thymus treten in etwa 10 % der Fälle auf und finden sich häufig in der Bauchspeicheldrüse, sind aber selten symptomatisch.

Diagnose^{3 8}

• Die Diagnose kann durch ein Screening von Verwandten ersten und zweiten Grades von Patienten mit MEN1 gestellt werden.

• Die Diagnose von MEN1 hängt von einem hohen Verdacht bei Patienten ab, die sich mit multiplen Angiofibromen im Gesicht, Kollagenomen und Lipomen oder anderen Merkmalen wie Hyperparathyreoidismus oder erhöhter Magensäuresekretion vorstellen.

• Zu den Untersuchungen gehören Bluttests zur Bestimmung der Hormonausschüttung und bildgebende Untersuchungen, um nach Tumoren zu suchen.

• DNA-Tests sind verfügbar, und die Mutationsanalyse kann zur Bestätigung der klinischen Diagnose, zur Erstellung einer genetischen Diagnose und zum Screening asymptomatischer Familienmitglieder verwendet werden.

• Eine pränatale Diagnose für Schwangerschaften mit erhöhtem Risiko ist möglich, wenn die krankheitsverursachende Mutation in einer Familie bekannt ist.⁷

Screening¹⁰¹¹

• Das Screening von Verwandten ersten und zweiten Grades von Patienten mit MEN1 zielt auf die frühzeitige Erkennung von Läsionen der Nebenschilddrüse, der Bauchspeicheldrüse oder der Hypophyse bei Genträgern ab, um die damit verbundene Morbidität zu verringern.

• Ein Screening von Patienten mit scheinbar sporadischen endokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse auf Anzeichen von MEN1 ist wahrscheinlich gerechtfertigt, insbesondere bei Patienten mit Gastrinomen oder Insulinomen. Für ein Screening bei Patienten mit sporadischen Hypophysentumoren gibt es kaum Belege.

• Ein routinemäßiger Keimbahntest auf MEN1-Mutationen bei allen Fällen von "klassischem" MEN1, familiärem Hyperparathyreoidismus und sporadischem Hyperparathyreoidismus mit einer anderen MEN1-bedingten Erkrankung ist durch die nationalen Testdienste gerechtfertigt, und der Test sollte für Patienten unter 30 Jahren mit sporadischem Hyperparathyreoidismus und Multigland-Hyperplasie in Betracht gezogen werden.

• Die genetische Kopplungsanalyse hat eine Vorhersagegenauigkeit von mehr als 95 %, und in den meisten Familien kann ein mit dem mutierten Allel assoziierter Haplotyp gefunden werden. Wenn drei Marker identifiziert werden können, verbessert sich die Genauigkeit auf mehr als 99 %.

Verwaltung

Wird die Erkrankung bestätigt, ist eine genetische Beratung erforderlich. Die Behandlung hängt von den Merkmalen jedes einzelnen Patienten ab.³ Die medikamentöse Therapie kann Diazoxid zur Hemmung der Insulinfreisetzung (insbesondere bei Tumoren, die nicht operiert werden können) und hochdosierte Protonenpumpenhemmer bei gastrinproduzierenden Tumoren umfassen. Nach einer Hypophysenoperation kann eine Hormonsubstitution erforderlich sein.

Chirurgische

• Hauttumore können aus kosmetischen Gründen entfernt werden, insbesondere größere Angiofibrome im Gesicht.

• Das chirurgische Vorgehen bei endokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse bei MEN1 ist umstritten. Eine chirurgische Heilung wird am besten durch die Entfernung der Bauchspeicheldrüse und des Zwölffingerdarms mit den angrenzenden Lymphknoten erreicht. Die Rezidivrate ist nach wie vor hoch, aber die Gesamtmortalität bleibt niedrig.

• Hypophysentumore: Die Behandlung ist dieselbe wie bei sporadischen Hypophysentumoren. In der Regel wird der Tumor durch eine transsphenoidale Operation entfernt.

• Die subtotale oder vollständige Parathyreoidektomie wird bei MEN1 praktiziert, aber die langfristige Nachbeobachtung zeigt eine hohe Rezidivrate bei MEN1 trotz chirurgischer Eingriffe.

• Die Behandlung der metastasierten Erkrankung ist die gleiche wie bei sporadischen Fällen.

Prognose⁹

• Das durchschnittliche Sterbealter von Menschen mit MEN1 ist deutlich niedriger (55,4 Jahre bei Männern und 46,8 Jahre bei Frauen) als in der Allgemeinbevölkerung.³

• Endokrine Tumoren des Pankreas, insbesondere Gastrinome, werden bei etwa der Hälfte der Patienten mit MEN1 bösartig. Unbehandelt können die Patienten an einem Magengeschwür, einem metastasierten endokrinen Pankreaskarzinom oder einem bösartigen Karzinoid des Vorderdarms sterben.