Neuroendokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse

Was sind neuroendokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse?

Neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse (PNETs) entstehen aus APUD-Stammzellen, die pluripotente neuroendokrine Zellen im duktulären Epithel der exokrinen Bauchspeicheldrüse und anderswo im distalen Vorderdarm sind. Endokrine Tumore des Pankreas (PET) werden als neuroendokrine Tumore eingestuft.

Neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse sind eine vielfältige Gruppe von Neoplasmen mit einer allgemein günstigen Prognose. Obwohl sie ein indolentes Wachstum aufweisen, treten bei etwa 60 % der Patienten Metastasen auf.¹

PNETs lassen sich in funktionelle (zeigen ein ausgeprägtes klinisches Syndrom aufgrund von Hormonhypersekretion) und nicht-funktionelle Tumore unterteilen. Die Mehrzahl der PNETs ist nicht funktionell.² Nicht-funktionelle Tumoren können Pankreaspolypeptid (PP) absondern, das ein Marker für PNETs zu sein scheint, aber kein Vermittler eines spezifischen PP-bezogenen klinischen Syndroms ist.

PNETs sind häufig und können bei Patienten mit multipler endokriner Neoplasie Typ 1 (MEN1) nicht funktionsfähig sein.³

PNETs werden anhand von morphologischen Kriterien und der Proliferationsrate in niedriggradige, mittelgradige und hochgradige Tumore eingeteilt.⁴

Lebermetastasen sind neben der Ausbreitung in regionale Lymphknoten die häufigsten Sekundärerkrankungen. Knochenmetastasen können spät im Krankheitsverlauf auftreten und sind ein Hinweis auf eine schlechte Prognose. In seltenen Fällen metastasieren PNETs in die Lunge oder das Gehirn.

Wie häufig sind neuroendokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse? (Epidemiologie)

• In bevölkerungsbezogenen Studien wurde die Inzidenz von PNETs auf 0,2-0,4 pro 100.000 geschätzt.⁵ In unselektierten Autopsieproben liegt die Prävalenz jedoch mit 0,5-1,5 % deutlich höher.

• PNETs machen etwa 3 % aller primären Pankreastumoren aus.⁶

• Insulinome und Gastrinome sind gleich häufig und machen mehr als die Hälfte aller klinisch sichtbaren PNETs aus. Vasoaktive intestinale Polypeptid-sezernierende Tumore (VIPomas) sind ein Achtel und Glucagonomas ein Siebzehntel so häufig. Somatostatinome sind sogar noch seltener.

• Die meisten PNETs treten sporadisch auf, aber in etwa 75 % der MEN1-Fälle sind sie vorhanden.

• PNETs treten bei 40-80 % der Patienten mit MEN-1-Syndrom auf und sind meist nicht funktionierende Tumore oder Gastrinome.⁷

• PNETs scheinen bei Frauen etwas häufiger aufzutreten als bei Männern. Patienten mit sporadischen PETs treten am häufigsten im Alter von 30-50 Jahren auf. Patienten mit PNETs im Rahmen des MEN-1-Syndroms sind meist zwischen 10 und 30 Jahre alt.

• PNETs können auch im Rahmen anderer Syndrome entstehen, z. B. von Hippel-Lindau, Neurofibromatose Typ 1 und Tuberöse Sklerose-Komplex.⁸

Symptome von neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse (Darstellung)

• Funktionelle Tumoren weisen metabolische und klinische Merkmale auf, die vom Typ der Inselzellen der Bauchspeicheldrüse abhängen, aus denen sie hervorgehen:⁵
  

  • Insulinom: Verwirrung, Schwitzen, Schwindel, Schwäche, Bewusstlosigkeit; Nüchternhypoglykämie und Linderung der Hypoglykämiesymptome beim Essen oder nach Glukosegabe.

  • Gastrinom: Zollinger-Ellison-Syndrom mit schwerer peptischer Ulzeration und Durchfall oder Durchfall allein.

  • Glucagonom: nekrolytisches Wandererythem, Gewichtsverlust, Diabetes mellitus, Stomatitis, Diarrhöe.

  • VIPoma: Verner-Morrison-Syndrom mit starkem wässrigem Durchfall, ausgeprägter Hypokaliämie und Achlorhydrie (Mangel an Salzsäure im Magen).

  • Somatostatinom: Cholelithiasis, Gewichtsverlust, Diarrhoe und Steatorrhoe, Diabetes mellitus.

  • Karzinoidtumore: 2-3 % der Karzinoidtumore befinden sich in der Bauchspeicheldrüse.

  • Andere seltene klinische Syndrome können auftreten - z. B. Kalzitoninom, Nebenschilddrüsentumor, Wachstumshormon-Releasing-Faktor-absondernder Tumor (GRFoma), Nebennierenrindenhormon-absondernder Tumor (ACTHoma), Neurotensinom und Serotonin (5-Hydroxytryptamin)-absondernde Tumoren (die als Karzinoid-Tumoren klassifiziert werden).

  • Nicht-syndromale PNET: Symptome durch Pankreasmasse und/oder Lebermetastasen.

• Nicht-funktionelle PNETs treten in der Regel erst später im Krankheitsverlauf auf, wenn die Tumore beginnen, Symptome zu verursachen, die mit der Größe des Tumors zusammenhängen oder von Metastasen herrühren. Bei einem großen, nicht funktionellen Tumor kann eine abdominale Masse ertastet werden. Große, nicht funktionsfähige Neoplasmen im Pankreaskopf können gelegentlich Gelbsucht als Folge einer Gallengangsobstruktion verursachen.

• Die körperliche Untersuchung von Patienten mit PNETs zeigt im Allgemeinen unspezifische Befunde.

• Insulinome sind in etwa 90 % der Fälle gutartig, alle anderen PET-Typen sind in über 50 % der Fälle bösartig.⁷

Eine klinische Untersuchung zum Ausschluss komplexer Krebssyndrome (z. B. MEN1) sollte in allen Fällen von PNETs durchgeführt und eine Familienanamnese erhoben werden.⁵

Insulinom

• Episodische Hypoglykämie, meist am frühen Morgen oder nach dem Auslassen einer Mahlzeit, mit Kopfschmerzen, Benommenheit, Verwirrung, Sehstörungen, Krampfanfällen, Persönlichkeitsveränderungen und sogar Koma.

• Ein kompensatorischer Katecholaminüberschuss kann zu Herzklopfen, Schwäche, Zittern, Tachykardie und Reizbarkeit führen.

• Insulinome sind die häufigste Ursache für eine Hypoglykämie infolge von Hyperinsulinismus, aber auch extrapankreatische insulinproduzierende Tumore und selbst verursachte Hypoglykämien durch die Verabreichung von Insulin oder Sulfonylharnstoffen sollten in Betracht gezogen werden.

Gastrinom

Siehe separaten Artikel über das Zollinger-Ellison-Syndrom.

• Bauchschmerzen und peptische Ulzerationen des oberen Gastrointestinaltrakts sind die häufigsten Symptome. Die Symptome sind meist langwierig und refraktär gegenüber medizinischen und chirurgischen Standardtherapien.

• Es können Symptome der gastro-ösophagealen Refluxkrankheit und Schluckstörungen auftreten.

• Bei mehr als einem Drittel der Patienten tritt Durchfall auf, und es kann auch zu Steatorrhöe kommen.

VIPoma

• Das Hauptsymptom ist schwerer wässriger Durchfall, der zu Schwäche, Hypotonie, Lethargie und Gewichtsverlust führt. Bauchkrämpfe und Übelkeit sind häufig, und es kann zu Flush-Episoden kommen.

• Der fäkale Kaliumverlust verursacht eine Hypokaliämie.

Glucagonoma

• Dermatitis (nekrolytisches Wandererythem), Nageldystrophie und Stomatitis. Das nekrolytische Wandererythem ist ein erythematöser Ausschlag, der typischerweise in den Leisten und im Dammbereich beginnt und zu den distalen Extremitäten wandert, wo er Blasen bildet, die mit Hyperpigmentierung abheilen.⁹

• Eine Hyperglukagonämie bei Patienten mit Glukagonomen führt zu Glukoseintoleranz (einschließlich Diabetes) und Gewichtsverlust (infolge von Anorexie und erhöhtem Katabolismus).

• Bei bis zu einem Drittel der Patienten treten sekundäre thromboembolische Phänomene auf, mit einer Vorgeschichte von tiefen Venenthrombosen und/oder Lungenembolien.

• Es kann zu einer normochromen normozytären Anämie kommen.

Somatostatinom

• Somatostatinome werden mit Diabetes mellitus und Anämie in Verbindung gebracht.

• Postprandiales Völlegefühl.

• Relative Gallenstauung mit Gallenblasensteinen und Symptomen einer Gallenkolik.

• Durchfall und/oder Steatorrhö, mit Malabsorption und Gewichtsverlust.

• Kann spät mit Lebermetastasen auftreten.

Nachforschungen⁵

• Zu den grundlegenden Blutuntersuchungen sollten Chromogranin A im Plasma und 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin gehören.

• Bildgebung:
  

  • Zum Nachweis des Primärtumors werden CT, MRT und Somatostatinrezeptor-Szintigraphie (SSRS) empfohlen.

  • Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT mit Gallium-68⁽⁶⁸ Ga) wird für den Nachweis einer unbekannten Primärerkrankung empfohlen.

  • Weitere bildgebende Verfahren können endoskopischer Ultraschall (EUS), Endoskopie, digitale Subtraktionsangiographie (DSA) und Venenprobenentnahme sein.

  • Für die Beurteilung von Sekundärerkrankungen ist die ^68-Ga-PET/CT die empfindlichste Methode. Wenn dies nicht verfügbar ist, ist SSRS in Kombination mit CT die empfindlichste Methode.

• Die Tumorbiopsie ist für die PNET-Diagnose von entscheidender Bedeutung, nicht nur, um den neuroendokrinen Charakter des Tumors nachzuweisen, sondern auch, um den Tumor vorläufig zu klassifizieren und um eine immunzytochemische Färbung für Hormone und Inselmarker durchzuführen, die für die Bestimmung des pankreatischen Ursprungs von Lebermetastasen nützlich ist.¹⁰

Diagnose des klinischen Bildes

• Nicht funktionierende Pankreastumore:
  

  • Es wird empfohlen, bei Patienten mit möglichen funktionslosen Pankreastumoren das Chromogranin A und das Pankreaspolypeptid im Serum zu untersuchen.

• Insulinom:
  

  • Fasting hypoglycaemia (<2.5 mmol/L) associated with an elevated insulin level (in the absence of exogenous administration of insulin).

  • Proinsulin- und C-Peptid-Test: Proinsulin, C-Peptid und Insulin sind bei Patienten mit Insulinom erhöht. Die Verabreichung von Insulin führt zu erhöhten Insulinwerten, aber zu normalen oder niedrigen Proinsulin- und C-Peptidwerten.

  • Anti-Insulin-Antikörper deuten eher auf die Verabreichung von Insulin als auf ein Insulinom hin. Insulin-Antikörper, insbesondere bei hohen Titern, können auch auf das Vorliegen einer Autoimmunhypoglykämie hinweisen.

• Gastrinom:
  

  • Nüchtern-Serumgastrinspiegel.

  • Basale und maximale Magensäuresekretion.

  • Sekretin-Stimulationstest: Ein starker Anstieg des Gastrinspiegels um mehr als 200 ng/L über den Basalwert unterstützt die Diagnose eines Gastrinoms.

• VIPoma:
  

  • vasoaktives intestinales Polypeptid (VIP) im Serum. Da VIP eine sehr kurze Halbwertszeit hat, wird die Diagnose durch den Nachweis von erhöhtem zirkulierendem Histidin-Methionin bestätigt, das aus dem präpro-VIP-Molekül gebildet und von VIPomas mitsezerniert wird.

  • Die Pankreaspolypeptidwerte sind in 75 % der Fälle erhöht, die Neurotensinwerte in 10 %.

  • Niedrige Kalium- und Bikarbonatwerte im Serum als Folge von Fäkalienverlusten. Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie und Glukoseintoleranz sind weitere häufige biochemische Störungen.

  • Niedrige basale Magensäureproduktion.

• Glucagonoma:
  

  • Serumglukagonwerte von mehr als 1.000 ng/L sind die Diagnose eines Glukagonoms.

• Somatostatinom:
  

  • Erhöhte Nüchtern-Serum-Somatostatin-Spiegel.

  • SSRS wurde zum Nachweis einer Leberbeteiligung verwendet.

Lokalisierung des Tumors

• Die hochauflösende kontrastverstärkte Spiral-CT ist das erste bildgebende Verfahren, das zur Lokalisierung und Einordnung der meisten PETs eingesetzt wird.

• MRT, SSRS oder transduodenaler endoskopischer Ultraschall können für die Lokalisierung kleinerer Tumore nützlich sein.⁵

• Mit der Provokationsangiographie kann die Lage von okkulten Gastrinomen und Insulinomen kartiert werden.

• Selektive transhepatische Pfortaderentnahme: zur Lokalisierung des Tumors.

• Endoskopie: Lage und Anzahl der Magengeschwüre. Kann eine Refluxösophagitis aufzeigen.

• Die intraoperative endoskopische transduodenale Beleuchtung kann bei der Lokalisierung kleiner PNETs, die sich in der Wand des Duodenums befinden, hilfreich sein.

• Die intraoperative Ultraschalluntersuchung ist die Untersuchung der Wahl für die Lokalisierung von Insulinomen und ist effektiver als jede präoperative bildgebende Untersuchung.

Behandlung und Management von neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse⁵

Die chirurgische Resektion ist immer noch die einzige kurative Therapieoption für lokalisierte pNETs. Allerdings hat sich auch eine Debulking-Operation als wirksam für die Kontrolle der Krankheit erwiesen. Was die medikamentöse Therapie anbelangt, so sind Steroide und Somatostatinanaloga die Erstlinientherapie für Patienten mit positiver Expression des Somatostatinrezeptors, während Everolimus und Sunitinib wichtige Fortschritte für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen PNETs darstellen.

Ein chirurgischer Eingriff sollte angeboten werden, wenn PNETs resektabel sind oder wenn ein Debulking eine Linderung bringt. Ein chirurgischer Eingriff sollte bei Patienten mit Lebermetastasen und potenziell resektabler Erkrankung erwogen werden.

Zu den Behandlungsmöglichkeiten bei nicht resektablen Erkrankungen gehören Somatostatinanaloga, Biotherapie, gezielte Radionuklidtherapie, lokoregionale Behandlungen (z. B. Ablation oder Chemoembolisation) und Chemotherapie. Eine externe Strahlentherapie kann die durch Metastasen verursachten Knochenschmerzen lindern. Chemotherapie kann bei inoperablen oder metastasierten PNETs der Bauchspeicheldrüse eingesetzt werden. Eine Chemotherapie kann bei schlecht differenzierten PNETs eingesetzt werden. Sunitinib oder Everolimus können bei Patienten mit fortgeschrittenen (inoperablen oder metastasierten), progressiven, gut differenzierten PNETs eingesetzt werden.

Ablation: Bei Patienten mit metastasiertem PNET wird die Ablation meist bei kleinvolumigen Tumoren oder in Kombination mit einer Resektion eingesetzt. Ablation und Resektion haben sich als nützlich für die Linderung von Symptomen erwiesen. Die bildgesteuerte Ablation kann zur Zytoreduktion der metastasierten Erkrankung beitragen.

Erstes Management

Viele PNET-Syndrome sind bei ihrer Entstehung potenziell lebensbedrohlich. Zu den Erstbehandlungen für bestimmte Syndrome können gehören:

• Insulinom: kann anfangs einen sofortigen Kaliumersatz und die Verabreichung von Traubenzucker erfordern. Eine Hypoglykämie kann in der präoperativen Phase häufig durch die Gabe von Diazoxid behandelt werden.

• Gastrinom: Die Behandlung zielt darauf ab, den allgemeinen hämodynamischen Zustand des Patienten zu stabilisieren, Blutungen aus Magen-Darm-Geschwüren zu kontrollieren und einen nicht sauren pH-Wert des Magens mit Hilfe von Protonenpumpenhemmern herzustellen.

• VIPoma-assoziierte Diarrhöe: Ersatz von Volumenverlusten und Korrektur von Säure-Basen- und Elektrolyt-Anomalien.

• Glukagonome: erfordern häufig Bluttransfusionen, totale parenterale Ernährung und präoperative Kontrolle der Hyperglykämie.

• Somatostatinom-Syndrom: Ernährungsunterstützung und Kontrolle der Hyperglykämie sind wichtige Aspekte der Pflege.

Nachfolgende Verwaltung

• Somatostatin-Analoga:
  

  • Das einzige wirksame Medikament für funktionelle endokrine Neoplasmen der Bauchspeicheldrüse ist ein lang wirkendes Somatostatin-Analogon (z. B. Octreotid), das bei allen funktionellen PNETs außer Somatostatinomen wirksam ist.

  • Octreotid ist auch ein nützliches Hilfsmittel bei der palliativen Behandlung von Patienten mit den meisten funktionellen metastasierten PNETs.

  • Patienten mit VIPoma sprechen häufig dramatisch auf geringe Dosen von Somatostatinanaloga an und haben keinen Durchfall mehr.⁵

  • Somatostatin-Analoga sind für die Behandlung von Patienten mit Somatostatinom-Syndrom nicht geeignet.

• Interferon alfa:
  

  • Interferon alfa-2a und alfa-2b: Bei Patienten mit PET wurde ein gutes Ansprechen mit humanem Leukozyten-Interferon festgestellt.

  • Die Kombination von Alfa-Interferon und Somatostatin-Analoga hat sich bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen PNETs als vorteilhaft erwiesen.

• Insulinom:
  

  • Diazoxid kann zur Verringerung der Insulinsekretion bei Patienten mit Insulinomen eingesetzt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Hydrochlorothiazid wird dessen hyperglykämische Wirkung verstärkt.

  • Patienten mit inoperablem Insulinom können davon profitieren, wenn sie häufig kleine Mahlzeiten mit einem hohen Gehalt an Stärke und komplexen Kohlenhydraten zu sich nehmen.

  • Bewegung verschlimmert häufig die Symptome des Insulinom-Syndroms, die auf einen relativen Substratmangel wie Hypoglykämie zurückzuführen sind. Daher müssen Patienten mit Insulinom möglicherweise Sport vermeiden, bis ihr Tumor erfolgreich entfernt ist.

Chemotherapie

Sie ist in erster Linie Patienten mit metastasierten und/oder inoperablen PNETs vorbehalten. Bei Patienten mit Metastasen in den Lymphknoten ist kein Nutzen der Chemotherapie nachgewiesen worden.

Chirurgie

Die Chirurgie ist die primäre Behandlung für lokalisierte Tumore, und die Fünfjahresüberlebensraten liegen bei resektablen Fällen bei 80-100 %.¹¹ Die radikale Chirurgie spielt eine zentrale Rolle bei der Therapie von PETs. Immer mehr PNET-Resektionen werden heute laparoskopisch an der Bauchspeicheldrüse durchgeführt.¹²

Die chirurgische Behandlung des Primärtumors ist bei den verschiedenen Arten von endokrinen Pankreasneoplasmen ähnlich. Chirurgische Behandlungen können umfassen:

• Kleine gutartige Läsionen, die von der Hauptdrüse der Bauchspeicheldrüse entfernt sind: Resektion des Tumors.

• Tumore, die tief in der Substanz der Bauchspeicheldrüse liegen, und Tumore mit einem Durchmesser von mehr als 2 cm: regionale Pankreatektomie. Läsionen im Kopf oder im Processus uncinatus der Bauchspeicheldrüse können durch eine Pankreatikoduodenektomie reseziert werden. Nach einer ausgedehnten Tumorresektion der Bauchspeicheldrüse kann ein dauerhafter Diabetes mellitus auftreten.

• Wenn ein präoperativ okkultes Gastrinom bei der chirurgischen Exploration trotz intraoperativer Ultraschalluntersuchung und endoskopischer transduodenaler Beleuchtung nicht gefunden wird, kann eine longitudinale Duodenotomie durchgeführt werden, um nach duodenalen Mikrogastrinomen zu suchen. Die lokalisierten Mikrogastrinome können reseziert und der Duodenaldefekt verschlossen werden.

• Bei einem okkulten Insulinom oder Gastrinom sollte eine selektive provokative Angiographie durchgeführt werden, damit das entsprechende Pankreassegment reseziert werden kann.

• Metastasen in der Leber sollten, wenn möglich, reseziert werden. Eine aggressive chirurgische Therapie bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung kann das Überleben verlängern.² Die chirurgische Resektion oder die arterielle Leberembolisation von Lebermetastasen, mit oder ohne Chemotherapie, sind wirksam. Bei Patienten mit inoperabler Erkrankung sollte eine radiofrequente oder kryochirurgische Ablation in Betracht gezogen werden.

• Bei einer metastasierten Erkrankung kann eine Lebertransplantation oder eine Splenektomie erforderlich sein.

Prognose

Die Prognose ist sehr unterschiedlich und hängt insbesondere von der Art und dem Stadium des PNET ab.¹³

Die Prognose ist jedoch im Allgemeinen günstig und deutlich besser als beim exokrinen Pankreaskarzinom.¹⁴