Hereditäre Sphärozytose

Hierbei handelt es sich um eine Reihe von Erbkrankheiten, die sich als kugelförmige Erythrozyten (Sphärozyten) im peripheren Blutausstrich zeigen.¹

Pathogenese

Der klinische Schweregrad variiert (je nach Mutation) und reicht von asymptomatisch bis hin zu einer lebensbedrohlichen hämolytischen Anämie, aber alle Mutationen verändern die Zellmembran, was zu einem Verlust der Membranoberfläche und einer verminderten Verformbarkeit der Zelle führt. Diese abnormen Erythrozyten werden dann selektiv in der Milz zurückgehalten und zerstört, was die Lebensdauer der Erythrozyten verringert und die hämolytische Anämie verursacht.

Defekte in mehreren Membranproteinen können beteiligt sein (z. B. Alpha-Spektrin, Beta-Spektrin, Ankyrin, Protein 4.2). Der häufigste Defekt in der europäischen Bevölkerung ist ein kombinierter Spektrin- und Ankyrinmangel, der bei 40-65 % der Patienten auftritt (in der Regel autosomal dominant). Isolierte Beta-Spectrin-Defekte machen etwa 15-30 % aus, sind in der Regel nur leicht oder mittelschwer ausgeprägt, werden autosomal dominant vererbt und erfordern keine Transfusion.¹² Isolierte Alpha-Spektrin-Defekte treten in 5 % auf, sind in der Regel schwer und werden autosomal rezessiv vererbt. Andere Mutationen, die zu Defekten in anderen Membranproteinen (z. B. Protein 4.2) führen, können auftreten und sind in Japan häufiger.

Epidemiologie

Die gemeldete Inzidenz schwankt zwischen 1 zu 2.000 und 1 zu 10.000.³Etwa 75 % der Fälle weisen ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster auf; bei den übrigen handelt es sich um rezessive Formen und de novo-Mutationen.⁴

Präsentation

Die Patienten können sich in jedem Alter mit hämolytischer Anämie, Gelbsucht (entweder aufgrund von Hämolyse oder Gallensteinen) und Splenomegalie vorstellen.⁵

Fragen Sie immer nach einer familiären Vorbelastung durch Anämie:¹

• 20-30 % der Patienten haben eine leichte Erkrankung mit einem erhöhten Erythrozytenumsatz, der durch eine angemessene Substitution kompensiert wird. Sie sind weder symptomatisch noch anämisch, können aber eine leichte Splenomegalie, eine leichte Retikulozytose und minimale Sphärozyten aufweisen.

• 60-70 % der Patienten haben eine mittelschwere Erkrankung, und die Hälfte von ihnen leidet bereits im Kindesalter an Anämie.

• Neugeborene mit schweren Erbkrankheiten weisen bei der Geburt nicht immer eine Anämie auf, aber der Hämoglobinwert kann in den ersten Lebenswochen dramatisch abfallen und so stark sein, dass eine Austauschtransfusion erforderlich wird.⁶ Bei Neugeborenen nordeuropäischer Abstammung mit signifikanter Hyperbilirubinämie kann die hereditäre Sphärozytose (HS) eine unerkannte Ursache sein.⁷

Differentialdiagnose

Weitere Ursachen für Sphärozyten im peripheren Blutbild sind:

• Autoimmune, mikroangiopathische oder makroangiopathische hämolytische Anämien.

• Hämolytische Transfusionsreaktionen.

• Thermische Schädigung, Schädigung durch Antioxidantien oder Schlangengift.

• Lebererkrankung.

• Clostridien-Septikämie.

• Heinz-Körper-Anämie.

• Zink-Toxizität.

• Schwere Hypophosphatämie.

• Hypersplenismus.

• ABO-Unverträglichkeit (Neugeborene).

Nachforschungen

Die meisten Patienten können anhand der Familienanamnese, typischer klinischer Merkmale und Laboruntersuchungen - Sphärozyten, erhöhte mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration (MCHC) und Zunahme der Retikulozyten - diagnostiziert werden. Es sind keine zusätzlichen Tests erforderlich.

• FBC und Blutbild einschließlich Retikulozytenzahl. Auf dem peripheren Blutbild sind Sphärozyten und Retikulozytose zu sehen. Das Blutbild zeigt einen erhöhten MCHC-Wert und eine erhöhte Breite der Erythrozytenverteilung.

• LFTs (als Hinweis auf Hämolyse), erhöhtes nicht konjugiertes Bilirubin, Laktatdehydrogenase und Urobilinogen im Urin und im Stuhl bei reduzierten Haptoglobinwerten.

• Direkter Antiglobulintest - ist bei HS in der Regel negativ, bei autoimmuner hämolytischer Anämie jedoch positiv.

• Osmotischer Fragilitätstest - ist unzuverlässig und wird nicht mehr empfohlen.⁸

• Osmotische Gradienten-Ektazytometrie - wird verwendet, um HS von hereditärer Stomatozytose zu unterscheiden, ist aber nur in spezialisierten Labors verfügbar.

Wenn die Diagnose nicht eindeutig ist, ist ein Screening-Test hilfreich. Die empfohlenen Screening-Tests sind der Kryohämolysetest und die EMA-Bindung.⁸Zur Bestätigung der Diagnose einer atypischen hereditären Sphärozytose wird eine SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese der Erythrozytenmembranproteine durchgeführt.⁹

Verwaltung

• Sobald die Diagnose und der Ausgangsschweregrad feststehen, sind wiederholte Blutuntersuchungen nicht mehr erforderlich, es sei denn, es gibt zusätzliche klinische Anzeichen (z. B. eine zwischenzeitliche Infektion, Blässe, eine Zunahme der Gelbsucht).⁸ Eine jährliche Routineuntersuchung ist in der Regel ausreichend.

• Eine Politik der offenen Tür für mögliche Komplikationen wie Parvovirusinfektionen oder Bauchschmerzen (die eine Untersuchung auf Gallensteine auslösen können) ist eine gute Praxis. In milden Fällen sind in der Regel keine Folsäurepräparate oder eine Splenektomie erforderlich.⁶

• Eine Steroidtherapie kann die Hämoglobinwerte während hämolytischer Krisen bei Patienten mit mittelschwerer Erkrankung wirksam erhöhen und dazu führen, dass der Patient weniger Transfusionen benötigt.¹⁰

• Bei mäßig bis schwer betroffenen Personen wird in der Regel eine Folsäuresupplementierung und eine Splenektomie angeboten:⁶

  • Die Splenektomie beseitigt Anämie und Hyperbilirubinämie und senkt die hohe Retikulozytenzahl auf nahezu normale Werte.¹¹

  • Die Behandlung der hereditären Sphärozytose durch Splenektomie ist bei den meisten Patienten kurativ, aber die zunehmende Anerkennung der langfristigen Risiken der Splenektomie hat zu einer Neubewertung der Rolle der Splenektomie geführt.¹²

  • Wenn ein entsprechend ausgebildeter Chirurg zur Verfügung steht, sollte ein laparoskopischer Zugang gewählt werden. Dieser wird in der Regel nach dem 6. Eine partielle Splenektomie kann ebenfalls von Vorteil sein.¹³

  • Bei Kindern, bei denen eine Splenektomie durchgeführt wird, sollte bei symptomatischen Gallensteinen gleichzeitig die Gallenblase entfernt werden. Bei Kindern, bei denen eine Cholezystektomie (wegen Symptomen von Gallensteinen) durchgeführt wird, ist eine gleichzeitige Splenektomie jedoch umstritten, da sie mit einem Risiko für eine Sepsis nach der Splenektomie verbunden ist.

  • Eine partielle Milzenembolisation kann in Betracht gezogen werden.¹⁴

Bei Patienten mit einigen Formen der hereditären Stomatozytose sollte eine Splenektomie wegen des erhöhten Risikos von venösen Thromboembolien vermieden werden. Es sollte eine ausführliche Diskussion über die Gefahren und den Nutzen der Splenektomie stattfinden, und solche Patienten benötigen eine lebenslange Prophylaxe nach der Splenektomie (siehe separater Artikel Splenektomie, Hyposplenismus und Asplenie.

Komplikationen

• Gallensteine und Gallenblasenerkrankungen. Bei gleichzeitigem Vorliegen des Gilbert-Syndroms besteht ein 4-fach erhöhtes Risiko für Gallensteine. Das erhöhte Risiko wird durch eine Splenektomie beseitigt.

• Hämolytische, aplastische und megaloblastische Krisen:⁵

  • Eine rasche Hämolyse kann durch Virusinfektionen ausgelöst werden und zu Gelbsucht, Anämie und gelegentlich zu Bauchschmerzen und zarter Splenomegalie führen. In der Regel ist nur eine unterstützende Behandlung erforderlich.

  • Aplastische Krisen (aplastische Anämie) können auf eine virale Knochenmarksuppression folgen und können lebensbedrohlich sein. Sie werden am häufigsten durch eine Infektion mit dem Parvovirus B19 verursacht und dauern in der Regel 10-14 Tage.¹

  • Megaloblastische Krisen sind selten und auf einen Folatmangel zurückzuführen.

Prognose

3-5 % der Patienten haben eine schwere Erkrankung, die regelmäßige Bluttransfusionen erfordert.¹

Prävention

Genetische Tests und Familienforschung sind möglich.¹⁵Verwandte, die Träger des Gens sind, können eine persistierende Retikulozytose aufweisen.