Aspergillose

Was ist Aspergillose?

Aspergillosis is a name for a group of conditions caused by exposure to Aspergillus spp. Some are due to the direct effects of infection and others are due to the body's immune reaction to the fungus.

Aspergillus spp. are widely distributed fungal moulds found in soil and other organic matter. They have also been isolated in air-conditioning systems. There are more than a hundred different species but most human disease is caused by Aspergillus fumigatus oder Aspergillus niger. Occasionally, Aspergillus clavatus und Aspergillus flavus cause human illness.

Typically, inhalation of the fungal spores allows entry of the pathogen into the body and the organism has a predilection for the respiratory tract. However, primary cutaneous infection with Aspergillus spp. can also occur, as well as onychomycosis (fungal nail infection). Otomycosis, or fungal infection of the external auditory canal, can also occur with Aspergillus spp. as the causative organism. Aspergillus spp. may also be implicated in sinus infection.

There are five main clinical syndromes caused by Aspergillus spp. gaining entry via the respiratory tract:

• Allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA): a hypersensitivity reaction to the colonisation of the airways/sinuses/lungs with Aspergillus spp. This predominantly affects patients with asthma, cystic fibrosis (CF) and bronchiectasis.

• Schweres Asthma mit Pilzsensibilisierung (SAFS): schweres Asthma (trotz Standardbehandlung) mit Nachweis einer Pilzsensibilisierung, die nicht die Kriterien für ABPA erfüllen.

• Aspergillom: das Vorhandensein eines Myzetoms (Pilzball) von Aspergillen in einer bereits bestehenden Lungenhöhle (z. B. infolge von Tuberkulose (TB) oder Sarkoidose).

• Invasive Aspergillose: disseminierte Infektion, die immungeschwächte Personen betrifft, oft in der Lunge beginnt, aber auch andere Organe und Gewebe durch hämatogene Ausbreitung betreffen kann.

• Chronische nekrotisierende pulmonale Aspergillose (CNPA): subakute Lungeninfektion, die Personen mit moderater Immunsuppression ± bestehender Lungenerkrankung betrifft und eine kavernöse Lungeninfiltration verursacht.

Another disease caused by Aspergillus spp. is an extrinsic allergic alveolitis known as malt worker's lung. It is very rare and is due to the inhalation of A. clavatus spores found in malt and mouldy hay. See the separate Artikel über Hypersensitivitätspneumonitis article.

Pathophysiologie

Bei einem gesunden, immunkompetenten Individuum verteidigen Makrophagen und Neutrophile normalerweise gegen den eingeatmeten Pilz. Eine Kombination aus toxischen Metaboliten, die Neutrophile und Makrophagen angreifen, sowie eine zugrunde liegende Immunsuppression, die die Anzahl und Funktion der Neutrophilen beeinflusst, bedeutet, dass dies bei immungeschwächten Personen nicht im gleichen Maße geschieht. Auch die Steroidtherapie kann die Funktion von Neutrophilen und Makrophagen beeinträchtigen.

Allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA)

Epidemiologie

• Allergy to Aspergillus spp. is relatively common amongst people with asthma and CF, demonstrated by skin allergen testing.

• However, the clinical syndrome of ABPA affects about 13% of those with asthma which is severe enough to be managed in secondary care, and 5-10% of those with CF (particularly if affected by bronchiectasis). It is probably underdiagnosed in both groups. ^{1 2}

Präsentation

• Menschen mit Asthma und CF sind hauptsächlich betroffen. Klinische Manifestationen sind:

  • Fieber.

  • Giemen.

  • Husten, der stark sein kann, mit Auswurf großer Schleimpfropfen und Hämoptyse.

  • Allgemeines Unwohlsein.

  • Starke Kopfschmerzen.

• Es kann mit allergischer Pilzsinusitis in Verbindung gebracht werden und Symptome einer chronischen Sinusitis mit eitrigem Nasenausfluss verursachen.

• Symptome können rückfällig werden und sich zurückbilden oder fortschreiten, was zu einer Steroidabhängigkeit führen kann.

• In a small minority it can lead to untreatable pulmonary fibrosis. Pulmonary infiltrates do not respond to conventional antibiotics.
  

Untersuchungen³

• Die Diagnose erfolgt auf folgender Grundlage:

  • Vorhandensein aller der folgenden:

    • Prädisponierende Bedingungen (Asthma oder CF).

    • Positive specific IgE to Aspergillus auf einem Niveau von > 0,35 kU_A/l.

    • Serum Gesamt-IgE > 500iu/ml.

  • Two or more of the following:

    • Bronchiektasie auf CT-Thorax.

    • Bluteosinophilie > 0,5 x 10⁹/L.

    • Aspergillus specific IgG > 27 mgA/l.

Behandlung⁴

• Management of ABPA is always decided in secondary care, using oral corticosteroids (OCS) and anti-fungals (itraconazole and voriconazole). Monoclonal antibodies such as omalizumab may also be used.

• Primary care involvement may include prescribing of oral anti-fungal agents under a shared care agreement, which means that the patient must be stable on the drug before prescribing moves to primary care. This should specify the necessary monitoring (which may include drug levels, LFTs and ECGs), who does the monitoring and how specialist advice can be obtained if needed by the GP. Patients should generally not be discharged from secondary care follow-up while a shared care agreement is active, and shared care should only take place if the GP freely gives consent and feels that it is safe.

Prognose

• ABPA spricht in der Regel gut auf eine Therapie mit Steroiden/Itraconazol an, wenn sie früh genug diagnostiziert wird. Viele Patienten werden steroidabhängig.

• Spät diagnostizierte Fälle mit etablierter Lungenfibrose haben eine schlechtere Prognose.

• Die Kontrolle von Asthma kann bei diesen Patienten problematisch werden.

Komplikationen

• Destabilisierung von Asthma.

• Atelektase.

• Bronchiektasie.

• Steroidabhängigkeit.

• Progressive Lungenfibrose in schweren Fällen.

Schweres Asthma mit Pilzsensibilisierung (SAFS)

Der Begriff SAFS wurde verwendet, um die hohe Rate der Pilzsensitivität bei Patienten mit persistierendem schwerem Asthma und die Verbesserung durch eine antimykotische Behandlung zu veranschaulichen.⁵

Epidemiologie

• SAFS bezieht sich auf Patienten mit schwerem Asthma (trotz Standardbehandlung) mit Anzeichen einer Pilzsensibilisierung, die nicht die Kriterien für ABPA erfüllen. ⁶ The total IgE is usually lower than for patients with ABPA (total IgE <1000 IU/mL).

• SAFS kann 20-25% der Patienten mit persistierendem Asthma betreffen. Die Beziehung zwischen SAFS und ABPA ist nicht vollständig verstanden, und beide Krankheiten könnten ein Spektrum von Pilzallergien darstellen.⁷

Präsentation

• Most patients only react to one of two fungi, most often A. fumigatus oder Candida albicans. Radioallergosorbent test (RAST) titres to A. fumigatus are much lower than titres in patients with ABPA.

• Patienten mit SAFS haben in der Regel chronische schwere Asthmasymptome trotz maximaler Behandlung, einschließlich Steroiden.

Behandlung

• The management is generally similar to that of ABPA.

• All patients should be managed in secondary care - some will progress to ABPA.

Aspergillom

Aspergilloma is diagnosed when there is a fungal ball of hyphae, cellular debris and mucus, which occurs in a pre-existing lung cavity. The cavity may be present because the person has had TB in the past.

Epidemiologie

• Aspergillom hat eine variable Prävalenz, abhängig von der Menge der kavernösen Lungenerkrankungen, die eine Bevölkerung betreffen.

• Die Häufigkeit klinisch signifikanter Hämoptysen ist mit der absoluten Größe der Kavität und der Masse des Aspergilloms verbunden.⁸

Präsentation

• Es kann bei bis zu 60% der Patienten mit Hämoptysen auftreten. Diese können massiv und lebensbedrohlich sein.⁹

• Husten oder Fieber treten seltener auf.

• Es kann asymptomatisch sein und nach einem Röntgenbild bei Patienten mit bereits bestehender kavernöser Lungenerkrankung entdeckt werden.

• It may affect patients who have HIV and have a history of Pneumocystis jirovecii pneumonia.

Untersuchungen¹⁰

• Das Röntgenbild des Thorax zeigt eine Masse innerhalb einer pulmonalen Höhle, oft im oberen Lappen. Ein halbmondförmiger Luftraum kann um eine feste Masse herum sichtbar sein.

• CT-Scans können die Struktur des Myzetoms detaillierter aufzeigen. CT-Scans in Rücken- und Bauchlage sollten durchgeführt werden, um die Beweglichkeit der Masse zu demonstrieren, was ein starkes Indiz ist.

• Most show elevated serum precipitin levels to Aspergillus spp.

Behandlung

• Treatment is usually initiated when patients become symptomatic; it may include long-term oral itraconazole and/or surgical resection.

• Die Platzierung von intrakavitären Kathetern und die Instillation von Antimykotika wie Amphotericin wurden erprobt.

• Lebensbedrohliche Hämoptyse kann eine Embolisation der bronchialen Arterienäste oder eine Notoperation erfordern.

Prognose

• Aspergillom kann gutartig und nicht fortschreitend sein, aber es gibt eine signifikante Sterblichkeit im Zusammenhang mit massiver Hämoptyse.

• Eine Studie zu Fällen von postoperativem Aspergillom zeigte eine operative Mortalität von 3,3 % und eine Morbiditätsrate von 33,3 %.¹¹

Komplikationen
Lebensbedrohliche Hämoptyse.

Invasive Aspergillose¹²

This is a condition with significant mortality and should be suspected in immunosuppressed patients with acute respiratory illness.

Epidemiologie

• Dies ist äußerst selten bei immunkompetenten Patienten - es wird normalerweise in den folgenden Gruppen beobachtet:

  • Patients who have had a bone marrow or solid organ transplant, or immunotherapy for an autoimmune condition.

  • Those with chemotherapy–induced neutropenia.

  • Patienten mit fortgeschrittenem HIV.

  • Patienten mit einer hämatologischen Malignität.

  • In severe COVID-19 or influenza infection (ie those admitted to ITU).

• Die Prävalenz steigt aufgrund der zunehmenden Anzahl von Patienten, die sich einer intensiven Chemotherapie zur Behandlung von Neoplasmen unterziehen und Organtransplantationen erhalten.

Präsentation

• Es betrifft signifikant immungeschwächte Patienten.

• Praktisch jedes Organ kann betroffen sein, aber Sinopulmonale Erkrankungen sind am häufigsten.

• Symptome umfassen:

  • Husten.

  • Fieber.

  • Atemnot.

  • Pleuritische Brustschmerzen.

  • Hämoptyse (kann ein Präsentationsmerkmal sein).

  • Nasal congestion and pain (if Aspergillus spp. sinusitis develops).

• Anzeichen einer pneumonischen Konsolidierung können sich bei einer sich schnell verschlechternden klinischen Verfassung und schwerer Hypoxie entwickeln.

• The fungus may spread haematogenously and affect the kidneys, brain, heart, spleen, liver, thyroid, gastrointestinal tract, eyes and skin. Angioinvasion of hyphae can lead to vascular thrombosis, tissue infarction and coagulative necrosis.

Untersuchungen¹⁰

• Invasive Aspergillose ist eine schwer zu diagnostizierende Erkrankung und muss gezielt bei symptomatischen Patienten gesucht werden, die stark immungeschwächt sind.

• Das Röntgenbild des Thorax kann Knoten, kavitäre Läsionen oder pulmonale Infiltrate zeigen.

• CT-Scans können charakteristische Veränderungen in der Lunge zeigen, einschließlich des 'Halo-Zeichens' (eine Unschärfe, die ein Knötchen oder Infiltrat umgibt).¹³

• The sputum, lung tissue from biopsy, or bronchoalveolar lavage (BAL) fluid may show the characteristic hyphae, using appropriate special stains. Aspergillus spp. may also be cultured from these sources.¹⁴

Behandlung

• Aufgrund seiner hohen Morbidität und Mortalität ist Prävention bei gefährdeten Patienten immer besser (siehe unten). Bei Patienten nach Organtransplantation kann inhaliertes Amphotericin zur Behandlung von Kolonisation eingesetzt werden, wie durch Sputumkultur nachgewiesen.¹⁵

• Voriconazole is the treatment of choice. Posaconazole is an alternative. Amphotericin may be used if initial treatment fails. ¹⁵¹⁶

• Echinocandin-Derivate wie Caspofungin, Micafungin und Anidulafungin sind wirksame Mittel zur Behandlung der invasiven pulmonalen Aspergillose (IPA), die auf die Standardbehandlung nicht anspricht oder wenn der Patient Erstlinienmittel nicht verträgt.¹⁷

• Kombinationstherapie mit Antimykotika erfordert weitere Studien, um ihre Wirksamkeit zu bestätigen.¹⁸

• Die Behandlung sollte begonnen werden, ohne auf die Bestätigung der Diagnose zu warten.¹⁵

• Es sollte in Betracht gezogen werden, die Dosis immunsuppressiver Medikamente, wo möglich, zu reduzieren und eine Behandlung für Neutropenie, wie zum Beispiel granulocyte colony-stimulating factor, zu geben.

Prognose

• Invasive Aspergillose hat eine schlechte Prognose, mit einer Sterblichkeit von nahezu 100 %, sobald das zentrale Nervensystem betroffen ist.¹⁹

• Die Entwicklung einer Endokarditis hat eine ähnlich schlechte Prognose, wenn sie nicht chirurgisch behandelt werden kann.

• Immunsupprimierte Patienten können auf die Behandlung ansprechen, sind jedoch anfällig für Rückfälle während zukünftiger Phasen der Immunsuppression.

Komplikationen

• Schwere Hämoptysen.

• Atemversagen.

• Disseminierte Aspergillose.

• .Multiorganversagen.

• Tod.

Chronische nekrotisierende pulmonale Aspergillose (CNPA)

Dies ist jetzt auch als subakute invasive pulmonale Aspergillose (SIPA) bekannt.

Epidemiologie

• CNPA scheint selten zu sein, hat jedoch eine unbekannte Inzidenz, da angenommen wird, dass es erheblich unterdiagnostiziert wird.

• Es ist oft eine Diagnose, die post mortem gestellt wird.

• Es wird angenommen, dass seine Häufigkeit zunimmt, da die Zahl der immungeschwächten Patienten steigt.

Präsentation

• Es betrifft Patienten mit leichter bis mittelschwerer Immunsuppression, wie sie durch Alkoholismus oder Steroidabhängigkeit verursacht wird. Es kann eine bereits bestehende Lungenerkrankung vorliegen - z.B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD).

• Symptome umfassen:
  

  • Fieber.

  • Nächtliches Schwitzen.

  • Husten.

  • Anorexie und Gewichtsverlust.

• Es hat die Merkmale einer trägen Lungenentzündung, die nicht auf die übliche Antibiotikatherapie anspricht. Die pneumonische Konsolidierung kann sich allmählich ausbreiten und eine Kavitation durchlaufen.

• It should be suspected in appropriate patients who have pneumonia that does not respond to antibiotics or empirical anti-TB therapy.

Untersuchungen

• CXR und CT-Scans zeigen unspezifische Merkmale von Knoten, Kavitation und Konsolidierung.

• Die Diagnose erfordert den Nachweis von Pilzhyphen im Sputum/Biopsie/BAL-Flüssigkeit.

Behandlung

• Frühe Verabreichung von Voriconazol oder Itraconazol.

• Eine chirurgische Resektion kann in Betracht gezogen werden für Fälle, die nicht auf die medikamentöse Therapie ansprechen.²⁰

• Reduzierung oder Eliminierung der Immunsuppression sollte, wo möglich, ebenfalls durchgeführt werden.

Prognose

• CNPA hat eine signifikante Sterblichkeit von bis zu 40 %, selbst wenn es schnell erkannt und behandelt wird.

• Es ist leicht zu übersehen und hat in solchen Fällen eine schlechtere Prognose.

Komplikationen

• Pulmonale Kavitation.

• Pneumothorax.

• Segmentaler oder lobärer Kollaps.

• Fortschreitendes Atemversagen.

Most types of aspergillosis are probably underdiagnosed. A useful message for primary care is to consider this in patients whose asthma is severe, or uncontrolled despite optimal therapy, and to request IgG to Aspergillus. If positive, a patient who has been referred to the respiratory team may be seen more quickly.

Die Differenzialdiagnosen der verschiedenen klinischen Syndrome sind vielfältig und hängen von den präsentierten Symptomen, radiologischen Befunden und dem klinischen Verlauf ab. Zu berücksichtigende Zustände umfassen:

• Asthma.

• Akutes Atemnotsyndrom.

• Bronchiektasie.

• Eosinophile Pneumonie.

• Granulomatose mit Polyangiitis.

• Artikel über Hypersensitivitätspneumonitis.

• Andere opportunistische Infektionen bei immungeschwächten Personen.

• TB.

• Sarkoidose.

This occurs most commonly as a result of disseminated (or invasive) infection with Aspergillus spp. However, primary skin infection can sometimes occur, particularly if there have been burns or skin trauma.²¹

• Invasive Aspergillose: Hautläsionen können bei 5-10% der Patienten mit disseminierter Infektion auftreten. Sie erscheinen als einzelne oder multiple erythematöse oder violette Plaques oder Papeln, die schmerzhaft sein können, oft mit einem zentralen nekrotischen Ulkus.²² The limbs and head are the most common sites of infection. A. fumigatus is most commonly associated with invasive disease leading to skin infection.²³

• Primäre kutane Aspergillose: this is less common. Infection tends to occur on the background of previous trauma, including wound infections at cannula and catheter sites and after venepuncture. A. flavus oder Aspergillus terreus are the most frequent causes of primary infection. Localised cellulitis is usually followed by development of a necrotic ulcer. Onychomycosis due to infection with Aspergillus spp. can also occur.²⁴ Primary skin infection can lead to invasive aspergillosis, particularly if the patient is immunocompromised.²²

Untersuchung

• Skin biopsy can suggest Aspergillus spp. infection when special staining is used; however, it is difficult to differentiate between other fungi.

• Aspergillus spp. may also be cultured.

• Die Galactomannan-Erkennung kann bei invasiven Erkrankungen, wie oben beschrieben, verwendet werden.

• Weitere Untersuchungen sollten durchgeführt werden, wie oben beschrieben, wenn ein Verdacht auf invasive Aspergillose besteht.

Behandlung

• Für sowohl primäre Hautinfektionen als auch solche, die mit invasiver Aspergillose verbunden sind, erfolgt die Behandlung traditionell mit hochdosiertem intravenösem Amphotericin. Voriconazol, Itraconazol und Caspofungin sind weitere Behandlungen, die verwendet werden.¹⁵ Voriconazole is becoming the treatment of choice for invasive aspergillosis.¹⁵ Topical voriconazole combined with systemic antifungal agents has been used in cutaneous aspergillosis.²⁵

• Chirurgische Exzision wurde auch erfolgreich bei primärer kutaner Aspergillose ± systemischer antimykotischer Behandlung eingesetzt.¹⁵

• Oral itraconazole is used in onychomycosis associated with Aspergillus spp..¹⁵

Approximately 1 in 8 otitis externa infections are fungal in origin. Approximately 90% of these are caused by Aspergillus spp..²⁶ Further information can be found in the separate Otomycosis und Otitis externa und schmerzhafte, auslaufende Ohren articles.

Fungal sinus infections are uncommon. They usually occur in the immunocompromised; however, they are becoming more common in the immunocompetent individual and Aspergillus spp. may be implicated.²⁷

Nicht-invasive Nasennebenhöhleninfektion

• Die zugrunde liegende Pathologie kann entweder eine allergische Sinusitis oder ein Sinus-Myzetom sein.

• Sie können Symptome einer Sinusitis verursachen, die in der Regel chronisch sind.

• A. fumigatus is commonly involved but other fungi can also cause disease.²⁷

• Beide Pathologien können bei immunkompetenten Personen auftreten, wobei allergische Sinusitis häufig bei Personen mit zugrunde liegenden Lungenerkrankungen wie Asthma auftritt.

• Nasenpolypen können eine häufige Erscheinung sein, und Menschen mit Myzetom berichten oft von einseitigen Symptomen und dem Ausblasen von 'kiesartigem Material' aus der Nase.

Invasive Nasennebenhöhleninfektion

• Dies kann zu Gewebeinvasion und Zerstörung lokaler Strukturen führen - z. B. der Augenhöhle.

• Es kann einen schnellen Beginn haben (akuter fulminanter Typ), aber auch chronische und granulomatöse Typen existieren.²⁸ It tends to occur in the immunocompromised.

• Aspergillus spp. usually cause chronic/granulomatous infection.²⁸

• Patienten mit einer schnell einsetzenden Infektion sind in der Regel schwer krank und müssen ins Krankenhaus eingeliefert werden; dunkle Geschwüre können am Nasenseptum, an den Nasenmuscheln oder am Gaumen zu sehen sein.²⁸

• Chronische/granulomatöse Infektionen können zu Augenbeteiligung und Augensymptomen bei der Untersuchung führen.

Behandlung

• CT- und MRT-Scans können bei der Diagnose helfen.

• Removal of secretions from the sinus can allow isolation of Aspergillus spp.

• Die Behandlung umfasst in der Regel chirurgisches Débridement. Bei Myzetom ist die chirurgische Entfernung des Pilzballens erforderlich.

• Systemische und topische nasale Steroide können postoperativ bei allergischer Pilzsinusitis eingesetzt werden.

• Wenn keine Invasion vorliegt, sind systemische Antimykotika normalerweise nicht erforderlich.

• Immungeschwächte Patienten können vor einer invasiven Aspergillose geschützt werden, indem strikte aseptische Techniken angewendet und sie in luftgefilterten/positivdruckbelüfteten Räumen isoliert werden.

• Orales Fluconazol oder inhaliertes Amphotericin können als prophylaktische Mittel bei anfälligen Personen verwendet werden.

• Laminarer Luftstrom oder hocheffiziente Partikelluftfiltration in den Zimmern von Patienten, die eine Knochenmarktransplantation erhalten, und von anderen Hochrisikopatienten kann invasive Aspergillose verhindern, obwohl dies nicht durch umfangreiche Beweise gestützt wird.²⁹

• Inhaled amphotericin may be used for patients with solid organ transplants when Aspergillus spp. are cultured from sputum but there is no evidence of pneumonia.³⁰

• Sterile Verbände sollten an gefährdeten Stellen verwendet werden, um primäre Hautinfektionen zu verhindern.

• Die Forschung zur Entwicklung von Impfstoffen gegen Aspergillose ist im Gange.¹³