Spinale Muskelatrophie

Was ist spinale Muskelatrophie?

Spinale Muskelatrophie ist gekennzeichnet durch langsam fortschreitende Muskelschwäche und Muskelschwund in den Gliedmaßen, verbunden mit dem Verlust von Motoneuronen im Rückenmark. Bulbäre Muskelatrophie betrifft die bulbären und Gesichtsmuskeln mit Motoneuronenverlust im Hirnstamm.¹

Die spinale Muskelatrophien (SMA) sind eine Gruppe genetisch vererbter Erkrankungen. Sie alle führen zu fortschreitender Schwäche der unteren Motoneurone. Der Gendefekt liegt auf Chromosom 5q, und das betroffene Gen heißt Überlebens-Motoneurongene 1 (SMN1).

SMAs können anhand des Alters des Symptombeginns nach dem Klassifikationssystem des International Spinal Muscular Atrophy Consortiums eingeteilt werden:²

• SMA Typ I (akute infantile Form, Werdnig-Hoffmann-Krankheit).³

• SMA Typ II (chronisch infantile).⁴

• SMA Typ III (chronisch juvenile, Kugelberg-Welander-Syndrom).⁵

• SMA Typ IV (Erwachsenenbeginn).⁶

Es gibt jedoch 'Langzeitüberlebende', die diese Klassifikationskriterien hinsichtlich des Beginns oder des Todesalters nicht erfüllen.⁷ There are also a number of other SMAs not linked with the SMN gene.

Spinale Muskelatrophie (SMA) Typen I-III

• Vererbung ist autosomal rezessiv.

• Betroffene Personen haben zwei Kopien des veränderten Gens.

• Diejenigen, die eine Kopie tragen, sind in der Regel unaffected Träger. Daher gibt es oft keine familiäre Vorgeschichte.

• Der Verlust dieses Gens führt zum Funktionsverlust bestimmter Proteine, die für die RNA-Verarbeitung erforderlich sind.

• Diese abnormale RNA-Verarbeitung scheint eine toxische Wirkung auf die unteren Motoneurone zu haben und führt zu deren fortschreitender Degeneration im Rückenmark sowie in den motorischen Kernen des Hirnstamms der Hirnnerven V, VII, IX und XII.

• Der Körper besitzt eine nahezu identische Kopie des SMN1-Gens – das SMN2-Gen.

• Etwa 95 % der Menschen mit SMA haben eine Mutation im SMN1-Gen. Bei etwa 50 % der schwerer Betroffenen liegt ebenfalls eine Deletion im zweiten Gen vor.⁹

SMA Typ IV

• Hat eine Reihe verschiedener Vererbungsmuster.

• Es kann autosomal rezessiv oder autosomal dominant sein (d.h., nur ein Elternteil muss es weitergeben).

• Es kann auch nicht erblich sein und auf Mutationen im SMN-Gen zurückzuführen sein.⁶

• Es gibt eine X-chromosomal rezessive Form, bekannt als Bulbo-SMA oder Kennedy-Syndrom (Töchter, die das Gen erben, werden Trägerinnen, und Söhne, die es erben, zeigen die Symptome).

SMA mit Atemnot (SMARD1)

• Die Vererbung ist autosomal rezessiv aufgrund von Mutationen im IGHMBP2-Gen auf Chromosom 11q13.¹⁰

• Die geschätzte Inzidenz liegt zwischen 1:6.000 und 1:10.000 Lebendgeburten, und die Trägerfrequenz liegt zwischen 1:40 und 1:60.²

• SMA Typ II ist die häufigste Form.

• SMA tritt im Allgemeinen mit Muskelschwäche und Muskelschwund auf. Die Gliedmaßen, Atem- und Bulbarmuskeln sowie der Hirnstamm können betroffen sein.

• Der Intellekt bleibt erhalten, und Menschen mit SMA haben oft einen überdurchschnittlichen IQ.

• Allgemeine klinische Anzeichen sind die einer Schwäche des unteren Motoneurons:
  

  • Schlaffe Schwäche (Muskeln weich und schlaff).

  • Hypotonie.

  • Verminderte oder fehlende Sehnenreflexe.

  • Normale oder fehlende Plantarreflexe.

  • Muskelzuckungen.

  • Muskelschwund.

SMA Typ I

• Alter bei Beginn: <6 months.

• Eigenschaften: die schwerste Form. Schwere Muskelschwäche, Hypotonie (keine Kopfstütze beim Hochziehen vom Liegen in den Sitz; schlaff beim Halten in ventraler Suspension), schlechte Saug- und Schluckreflexe, Atemversagen. Augen- und Gesichtsmuskeln sowie die Gehirnfunktion sind erhalten. Es können Deformitäten der Gliedmaßen/Gelenke bei der Geburt durch Hypotonie im Mutterleib auftreten. Es kann eine Vorgeschichte verminderter fetaler Bewegungen im Mutterleib geben.

• Sterblichkeit/Morbidität: Die mittlere Überlebenszeit beträgt 7 Monate – 95 % sterben vor 18 Monaten.

SMA Typ II

• Alter bei Beginn: 6-18 Monate.

• Eigenschaften: Entwicklungsbedingte motorische Verzögerung (Verzögerung beim Sitzen, Stehen). Kann in der Regel schließlich ohne Unterstützung sitzen. Einige können krabbeln oder stehen, aber diese Fähigkeiten können mit zunehmendem Körpergewicht abnehmen. Es kann Fingerzittern auftreten. Muskel-Skelett-Fehlbildungen, Atemversagen. Pseudohypertrophie des Gastrocnemiusmuskels.

• Sterblichkeit/Morbidität: Obwohl es eine schwere Erkrankung bleibt, die die Lebenserwartung verkürzen kann, ermöglichen verbesserte Pflege standards längere, produktivere Leben für die Mehrheit der Menschen.

SMA Typ III

• Alter bei Beginn: >18 Monate.

• Eigenschaften: eine mildere Erkrankung. Langsam fortschreitende proximale Muskelschwäche. Schwierigkeiten bei komplexeren motorischen Fähigkeiten – z.B. Treppensteigen. Kann eine Pseudohypertrophie des Gastrocnemius verursachen. Kauen und Schlucken können später betroffen sein.

• Sterblichkeit/Morbidität: kann eine normale Lebensdauer haben.

SMA Typ IV

• Alter bei Beginn: In der Regel Mitte 30.

• Eigenschaften: ähnlich wie Typ III, aber tendenziell weniger schwerwiegend.

• Sterblichkeit/Morbidität: kann eine normale Lebensdauer haben.

SMA mit Atemnot Typ 1 (SMARD1)

• Alter bei Beginn: 1-6 Monate.

• Eigenschaften: similar to SMA types I-IV but the predominant symptom is severe respiratory distress due to involvement of the diaphragm muscles. Respiratory problems are generally the first symptoms. Distal muscle weakness. Sensory and autonomic nervous systems may also be involved.

Bulbo-SMA oder Kennedysyndrom

• Alter bei Beginn: 20-40 Jahre.

• Eigenschaften: bulbar and lower motor neurone weakness. Muscle cramps, facial fasciculations, hand tremor. Associated with Typ-2-Diabetes and infertility.

• Motoneuronerkrankung.

• Primäre laterale Sklerose.

• Muskeldystrophie.

• angeborene Myopathien.

• Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels (Glykogenspeicherkrankheiten).

• Myasthenia gravis.

• Poliomyelitis.

Elektromyographie und Muskelbiopsie-Charakteristika der Denervation waren einst die Grundlage für die Diagnose, aber molekulare Tests auf homozygote Deletion oder Mutation des SMN1-Gens ermöglichen eine effiziente und spezifische Diagnose.¹¹

Bluttests

• Kreatinkinase: normalerweise im SMA Typ I im normalen Bereich; bei anderen Typen normal oder leicht erhöht.

Genetische Tests

• Kann pränatal oder postnatal durchgeführt werden.

Elektrophysiologische Tests

• Zeigt verringerte Nervensignale.

• Hilft, sich von anderen neuromuskulären Erkrankungen zu unterscheiden.

• Die sensorische Nervenleitung ist in der Regel normal.

• Andere, komplexere Tests, die motorische Aktionspotenziale umfassen, können ebenfalls durchgeführt werden.

Muskelbiopsie

• Die Histologie zeigt Muskelfaseratrophie und kann bei der Unterscheidung von anderen neuromuskulären Erkrankungen helfen.

Ein interdisziplinärer Ansatz für unterstützende und palliative Behandlung ist erforderlich. Der Fokus sollte auf der Lebensqualität liegen:

• Unterstützung bei Mobilität und Selbstfürsorge.

• Gipsverbände und Orthesen können für Gliedmaßen erforderlich sein.

• Physiotherapie sowie spezielle Sitze und Rollstühle können helfen, Gelenkkontrakturen und Skoliose zu minimieren. Physiotherapie ermöglicht auch Atemübungen.

• Eine Atemunterstützung kann erforderlich sein, wenn die Atemmuskulatur betroffen ist.

• Eine Ernährung über eine Gastrostomie kann erforderlich sein, wenn das Schlucken beeinträchtigt wird.

Für SMA Typ 1 kam eine Cochrane-Übersicht zu dem Schluss:¹²

• Basierend auf den derzeit verfügbaren, sehr begrenzten Beweisen für medikamentöse Behandlungen bei SMA Typ 1 verlängert intrathekales Nusinersen wahrscheinlich die beatmungsfreie und die allgemeine Überlebenszeit bei Säuglingen mit SMA Typ I.

• Es ist ebenfalls wahrscheinlich, dass ein größerer Anteil der Säuglinge, die mit Nusinersen behandelt werden, im Vergleich zu einer Scheinbehandlung motorische Meilensteine erreichen und als auf die Behandlung ansprechende Patienten in klinischen Bewertungen eingestuft werden können.

• Der Anteil der Kinder, die Nebenwirkungen und schwere Nebenwirkungen bei Nusinersen erfahren, ist bei Nusinersen-Behandlung nicht höher als bei einer Scheinbehandlung, basierend auf Beweisen mit mäßiger Sicherheit.

• Es ist unklar, ob Riluzol bei Patienten mit SMA Typ I eine Wirkung zeigt, basierend auf den begrenzten verfügbaren Beweisen.

Für SMA-Typen II und III kam eine Cochrane-Übersicht zu dem Schluss:¹³

• Nusinersen verbessert die motorische Funktion bei SMA Typ II, basierend auf Beweisen mit mäßiger Sicherheit.

• Creatin, Gabapentin, Hydroxyurea, Phenylbutyrat, Valproinsäure und die Kombination aus Valproinsäure und Acetyl-L-Carnitin haben wahrscheinlich keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die motorische Funktion bei SMA Typ II oder III (oder beiden) basierend auf Evidenz mit geringer Sicherheit.

• Olesoxim und Somatropin könnten ebenfalls kaum oder keinen klinisch bedeutsamen Effekt haben, aber die Evidenz war von sehr geringer Sicherheit.

Neue Behandlungsmöglichkeiten wie die Splicing-Modulation des SMN2-Gens und der Gentransfer durch Gentherapie wurden entwickelt.¹⁴

Drei Behandlungen, die die SMN-Proteinspiegel bei Patienten mit SMA erhöhen, haben schrittweise Verbesserungen der motorischen Funktionen und Entwicklungsschritte bewirkt und die Verschlechterung der SMA-Symptome verhindert. Obwohl die therapeutischen Ansätze mit Spinraza®, Zolgensma® und Evrysdi® eine klinisch signifikante Wirkung haben, sind sie nicht heilend.¹⁵

NICE-Leitlinien zu Behandlungsmöglichkeiten bei spinaler Muskelatrophie¹⁶
Im Juli 2021 veröffentlichte NICE eine Leitlinie für hochspezialisierte Technologien für onasemnogene abeparvovec und empfahl es als Behandlungsoption für Säuglinge mit 5q-Spinaler Muskelatrophie (SMA) mit einer bi-allelischen Mutation im SMN1-Gen und einer klinischen Diagnose von SMA Typ 1 bei Säuglingen, die keine dauerhafte Beatmung von mehr als 16 Stunden pro Tag oder eine Tracheostomie benötigen, nur wenn:

• Sie sind 6 Monate alt oder jünger; oder

• Sie sind 7-12 Monate alt, und ihre Behandlung wird vom nationalen interdisziplinären Team abgestimmt; und

• Das Unternehmen stellt es gemäß der kommerziellen Vereinbarung bereit.

Im Juli 2019 veröffentlichte NICE ebenfalls eine Bewertungsempfehlung für die Verwendung von Nusinersen bei der Behandlung von SMA.¹⁷ It recommended nusinersen as a treatment option, as long as the company provides it according to the commercial arrangement, for treating 5q SMA only if people have pre-symptomatic SMA, or SMA types 1, 2 or 3.

NICE-Leitlinien zu Risdiplam bei der Behandlung der spinalen Muskelatrophie¹⁸
NICE hat Risdiplam als Behandlungsoption für die 5q-spinale Muskelatrophie (SMA) bei Personen ab 2 Monaten mit klinischer Diagnose von SMA Typ 1, 2 oder 3 oder mit präsymptomatischer SMA und 1 bis 4 SMN2-Kopien empfohlen. Es wird jedoch nur empfohlen, wenn die Bedingungen des verwalteten Zugangsvertrags eingehalten werden.

• Wirbelsäulendeformität.

• Gelenkkontrakturen.

• Atmungsinfektion.

• Atemversagen.

Obwohl SMA ein breites Spektrum an Krankheitsverläufen und eine hohe Sterblichkeits- und Morbiditätsrate umfasst, haben jüngste Fortschritte in der multidisziplinären unterstützenden Versorgung die Lebensqualität und die Lebenserwartung verbessert.¹⁹

• Es besteht ein 25%iges Risiko, dass jedes Kind zweier Trägereltern die autosomal rezessiven Formen von SMA erbt.

• Genetic testing can be done prenatally by Amniozentese and chorionic villus sampling to look for SMN gene deletions (prenatal genetic diagnosis). Parents can then decide to abort an affected fetus.

• IVF und pränukleare genetische Diagnostik können auch durchgeführt werden, wenn Familien bereits ein Kind mit SMA hatten. Embryonen werden getestet, um festzustellen, ob sie von SMA betroffen sind, und nicht betroffene Embryonen können in die Gebärmutter übertragen werden. Chorionzottenbiopsien können später in der Schwangerschaft verwendet werden, um zu bestätigen, dass der wachsende Fötus nicht betroffen ist.