Myasthenie gravis

Was ist Myasthenia gravis?

Myasthenia gravis (MG) ist eine Störung der neuromuskulären Übertragung, die durch die Bindung von Autoantikörpern an Komponenten der neuromuskulären Verbindung, am häufigsten an den Acetylcholinrezeptor, entsteht.¹ Dies führt zu einer Muskelschwäche mit leichter "Ermüdbarkeit", die sich bei körperlicher Betätigung verschlimmert und in Ruhe bessert.

MG sollte nach folgenden Kriterien eingestuft werden:^{2 3}

• Die Antikörperspezifität: Acetylcholin; muskelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase (MuSK); Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-verwandtes Protein 4 (LRP4), oder seronegativ.

• Histologie des Thymus: Thymitis, Thymom oder Atrophie.

• Alter bei Krankheitsbeginn: Kind oder Alter unter oder über 50 Jahre.

• Art des Verlaufs: okulär oder generalisiert.

Seronegative Myasthenie gravis

• Es gibt eine Untergruppe von MG-Patienten, die bei den üblichen Tests seronegativ sind, aber MuSK-Autoantikörper haben (in bis zu 40 %).⁴

• Sie sind überwiegend weiblich, meist unter 40 Jahre alt, ein Drittel spricht nicht auf Anticholinesterase-Medikamente an, aber fast die Hälfte spricht auf eine Immunsuppression mit Steroiden an.

Wie häufig ist Myasthenia gravis? (Epidemiologie)⁵

• Myasthenia gravis ist selten. Ein Facharzt für Neurologie sieht vielleicht alle 3-4 Jahre einen Fall. Die Inzidenz liegt zwischen 1,7 und 21,3 pro Million Menschen/Jahr. Die weltweite Rate liegt bei 5,3 pro Million Menschen/Jahr.

• Die Prävalenz der Myasthenia gravis i variiert je nach Region und liegt zwischen 1,5 und 36,7 Fällen pro 100.000 Einwohner. Dies führt zu einer geschätzten Gesamtzahl von etwa 56-123.000 Fällen in Europa und 60.000 Fällen in den Vereinigten Staaten.

• Der Höhepunkt der Inzidenz liegt bei Frauen im dritten oder vierten und bei Männern im sechsten oder siebten Lebensjahrzehnt.

• Die Diagnose wird häufiger bei älteren Menschen gestellt, bei denen das Geschlechterverhältnis ungefähr gleich ist. Man geht davon aus, dass der beobachtete Anstieg der Prävalenz auf häufigere Diagnosen in der älteren Bevölkerung zurückzuführen ist.

• Es wird beobachtet, dass der ethnische Hintergrund sowohl die Prävalenz als auch das Erscheinungsbild der Myasthenie beeinflusst. So sind beispielsweise Diagnosen bei Frauen mit hispanischem, asiatischem oder afroamerikanischem Hintergrund häufiger.

Myasthenia gravis Ursachen (Ätiologie)

• Bei den meisten Patienten verursachen IgG1-dominante Antikörper gegen Acetylcholinrezeptoren eine ermüdbare Schwäche der Skelettmuskulatur. Bei den übrigen Patienten weist ein unterschiedlicher Anteil Antikörper gegen MuSK auf.^{4 6}

• Etwa 15 % der Patienten mit MG haben ein Thymom, und 30-50 % der Patienten mit Thymom haben auch MG.⁷

• Die Krankheit kann manchmal vererbt werden, obwohl es eine Veranlagung für Autoimmunkrankheiten in der Familie gibt.

• Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) listet viele Einträge unter MG auf, obwohl die meisten myasthene Syndrome sind. Nur einer heißt Myasthenia gravis. Dies deutet auf einen Zusammenhang von MG mit HLA B8 und DR3 hin. An der Erforschung der zugrunde liegenden genetischen Anomalien wird noch gearbeitet.⁸

Symptome der Myasthenia gravis (Darstellung)⁹

Bei fast allen Myasthenia gravis-Patienten treten irgendwann im Verlauf der Krankheit okuläre Manifestationen auf. Obwohl okuläre Symptome oft als erstes auftreten, entwickeln sich die meisten Patienten zu einer generalisierten MG, und nur 15 % haben während des gesamten Krankheitsverlaufs weiterhin isolierte okuläre Beschwerden.¹⁰

Das klinische Erscheinungsbild variiert von leichter Schwäche begrenzter Muskelgruppen (Klasse I oder okuläre MG) bis zu schwerer Schwäche mehrerer Muskelgruppen (Klasse V oder schwere generalisierte MG).

• Die Muskeln ermüden nach dem Training schneller:

  • Dies ist ein Merkmal, das bei der Erstellung der Diagnose verwendet wird.

  • Lassen Sie den Patienten zum Beispiel bis 50 zählen. Wenn sich der Patient der Zahl 50 nähert, wird seine Stimme weniger hörbar, da er ermüdet.

  • Alternativ dazu können Sie den Patienten bitten, den Kopf ruhig zu halten und auf Ihren Finger zu schauen, den Sie über die Stirn halten. Auf diese Weise muss der Patient nach oben schauen und den Blick aufrecht erhalten. Patienten mit einer Augenmuskelbeteiligung sind in der Regel nicht in der Lage, dies länger als ein paar Sekunden zu tun.

• Typisch ist das Herabhängen der Oberlider mit einer Schwäche der äußeren Augenmuskeln, die zu Diplopie führt.⁹ Die Patienten können ihren Kopf nach oben neigen, um dies auszugleichen.

• Die Schwäche ist in den proximalen Muskeln ausgeprägter, und eine isolierte Schwäche der Gliedmaßenmuskeln ist bei einer Minderheit der Patienten das Hauptmerkmal.

• Eine Schwächung der folgenden Muskeln kann ebenfalls auftreten:
  

  • Kleine Muskeln der Hände (Fingerstrecker).

  • Deltamuskel und Trizeps.

  • Bulbärmuskeln - häufig, verursachen einen nasalen Klang beim Sprechen, der undeutlich ist.

  • Gesichtsmuskeln - sehr häufig, was zu einem anormalen horizontalen Lächeln mit einer gefurchten Stirn führt, die die Ptose ausgleicht.

  • Muskeln, die am Kauen beteiligt sind - so kann das Essen schwierig werden und schwache Muskeln können dazu führen, dass der Kiefer herunterfällt, so dass der Patient mit dem Kinn auf der Hand sitzt, um es zu stützen.

  • Beugemuskeln und Streckmuskeln des Kopfes - sind oft schwach.

• Eine symmetrische Schwäche einer Reihe anderer Muskeln kann zu Schwierigkeiten beim Gehen, Sitzen oder sogar beim Halten des Kopfes führen.

• Es liegt kein Muskelschwund oder eine Faszikulation vor. Der Tonus ist normal. Die Empfindung ist unbeeinträchtigt und die Sehnenreflexe sind normal.

• Es kann zu Krampfanfällen kommen.

• Menschen mit MG sind resistent gegen Suxamethonium (das zur kurzzeitigen neuromuskulären Blockade bei Operationen eingesetzt wird), können aber einen doppelten Block entwickeln, was zu einer verzögerten Erholung führt.

Progression

Bei der Mehrzahl der Patienten schreitet die Krankheit innerhalb des ersten Jahres nach ihrem Auftreten fort, bei bis zu 80 % der Patienten innerhalb von zwei Jahren.⁹ Wenn Patienten zwei Jahre lang eine begrenzte Augenerkrankung haben, ohne eine generalisierte MG zu entwickeln, ist es unwahrscheinlich, dass sie später eine MG entwickeln. Wenn die Schwäche auf die extrinsischen Augenmuskeln und den Levator palpebrae superioris beschränkt ist, wird die Krankheit als okuläre Myasthenie bezeichnet.¹⁰

• Typischerweise breitet sich die Krankheit im Laufe von Wochen oder Monaten von einem leichten zu einem mittelschweren oder schweren Verlauf aus, obwohl die Krankheit manchmal jahrelang auf die äußeren Augenmuskeln und Augenlider beschränkt bleiben kann.

• Bei schwerer und allgemeiner Schwäche ist es selten, dass die Augenmuskeln nicht beeinträchtigt sind.

• Nur bei etwa 15 % der Patienten beschränkt sich die Erkrankung auf die Augenmuskeln.

• Begleitende Krankheiten, Medikamente, Schwangerschaft, Emotionen und Hypokaliämie können die Schwäche verschlimmern und schnell zu einer myasthenen Krise und Atemnot führen.

• Spontanremissionen sind selten. Vollständige und lang anhaltende Remissionen sind noch seltener. Die meisten Behandlungsremissionen treten in den ersten drei Jahren der Erkrankung auf.

Beeinträchtigung der Atemwege

• Die Überwachung des arteriellen _pO2 oder der Sauerstoffsättigung ist nicht ausreichend, da die Vitalkapazität deutlich abnehmen kann, bevor sich diese Parameter ändern.

• Die beste Methode ist die regelmäßige Überwachung der Vitalkapazität, des Tidalvolumens, der negativen Inspirationskraft und der Blutgase bei solchen Patienten.

Potenziell gefährliche Drogen

Es gibt eine Reihe von Medikamenten, die den Zustand verschlimmern können. Sie sollten mit Vorsicht verwendet werden, wenn sie notwendig sind, aber am besten vermieden werden:

Medikamente, die Myasthenia gravis verschlimmern können

Differentialdiagnose¹²

Ursachen für eine generalisierte Muskelschwäche

• Myasthenische Syndrome: Erkrankungen der neuromuskulären Verbindungen sind auf immunologische, toxische und genetische Pathologien zurückzuführen, einschließlich:¹³

  • Lambert-Eaton myasthenisches Syndrom - in Verbindung mit kleinzelligem Lungenkrebs; kann viele Jahre vor einer erkennbaren Läsion auftreten.

  • Autoimmunerkrankungen.

  • Kongenitale myasthenische Syndrome.

• Multiple Sklerose (MS) - Hyperreflexie und Streckreaktion der Fußsohlen können beobachtet werden, was zur Unterscheidung von MG beiträgt.

• Motorische Neuronenerkrankung (MND ) - in der Regel liegen Merkmale einer Erkrankung der unteren Motoneuronen (LMN) mit Auszehrung und Faszikulation vor.

• Hyperthyreose.

• Bei der myalgischen Enzephalomyelitis (ME) - dem "chronischen Müdigkeitssyndrom" - treten vage Erschöpfungsgefühle auf, die sich bei jeder Anstrengung verschlimmern, und es gibt keine neurologischen Anzeichen, es sei denn, es handelt sich um eine Abnutzung. Die spezifischen Tests für MG sind negativ.

• Andere Myopathien - können Faszikulationen und eine erhöhte Kreatinkinase (CK) aufweisen.

• Toxine und Drogen - z. B. Botulinum, Organophosphatvergiftung.

• Akutes Guillain-Barré-Syndrom - der motorische Typ weist LMN-Merkmale auf.

Ursachen für okuläre Symptome

• Horner-Syndrom - ist in der Regel einseitig. Das Augenlid kann herabhängen, aber die Pupille ist kleiner als auf der anderen Seite, und das Schwitzen ist auf dieser Seite des Gesichts vermindert oder nicht vorhanden.

• Oculopharyngeale Muskeldystrophie.

Bulbäre Symptome

• Amyotrophe Lateralsklerose/MND.

Nachforschungen

Die Diagnose basiert auf klinischen Merkmalen, dem Nutzen von Cholinesterasehemmern, dem Nachweis spezifischer Autoantikörper (Anti-AChR, Anti-MuSK oder Anti-LRP4) und elektrophysiologischen Tests.¹⁴

Besteht der Verdacht auf eine MG, sollte der Patient für weitere Untersuchungen an eine neurologische Abteilung überwiesen werden. Bei Patienten mit Ptosis ist der Eistest ein einfacher Erstlinientest, während man auf andere Untersuchungen wartet. Damit lässt sich die MG von anderen Ursachen der Ptose unterscheiden. Dabei wird zerstoßenes Eis in einem Latexhandschuh drei Minuten lang auf das Auge gelegt. Bei MG führt dies zu einer Besserung der Ptosis und hat eine Sensitivität und Spezifität von über 90 %.

Diagnostische Tests^{15 16}

• Der Test auf Anti-Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper (ACh-R) im Serum ist das Mittel der ersten Wahl für nicht dringende Patienten. 85 % der Fälle von generalisierter MG sind auf diese hochspezifischen Antikörper zurückzuführen.¹⁶

• Schilddrüsenfunktion bei allen Patienten.

• Serum-MuSK-Antikörpertest für alle Patienten mit negativem Ergebnis für ACh-R-Antikörper.

• Neurophysiologische Tests an den symptomatischen Muskeln können dazu beitragen, die Diagnose bei seronegativen Patienten mit Verdacht auf MG zu stellen. Die repetitive Nervenstimulation ist der erste Test. Fällt dieser Test negativ aus, sollte eine Einzelfaser-Elektromyographie in Betracht gezogen werden, da diese die höchste gemeldete Sensitivität (90 %) aufweist.¹⁶

• MR-Untersuchung des Gehirns: Patienten mit negativer Serologie und Neurophysiologie und mit Symptomen, die mit einer okulären Myasthenie vereinbar sind, können eine strukturelle Hirnerkrankung haben.

• CT- oder MRT-Untersuchung des Thymus bei allen Patienten mit Verdacht auf Myasthenie, unabhängig von der Verteilung (okulär/generalisiert) oder der Serologie (seropositiv/negativ).

• Edrophonium (Tensilon®)-Test, wenn diagnostische Zweifel bestehen:

  • Der Edrophonium-Test (Tensilon®) beinhaltet die intravenöse Verabreichung eines kurz wirksamen Acetylcholinesterase-Hemmers und die Beobachtung einer vorübergehenden Verbesserung der Muskelkraft. Obwohl dieser Test eine hohe Sensitivität (95 %) für die generalisierte MG aufweist, wird er heute nur noch selten durchgeführt, da er zu einer lebensbedrohlichen Bradykardie führen kann und einen sofortigen Zugang zu Wiederbelebungseinrichtungen erfordert.¹⁶

Assoziierte Krankheiten¹⁷

Bei 25 % besteht ein Zusammenhang zwischen MG und anderen Autoimmunkrankheiten. Dazu gehören Schilddrüsenerkrankungen, Dermatomyositis, Polymyositis, systemischer Lupus erythematodes, Morbus Addison, Guillain-Barré-Syndrom und juvenile rheumatoide Arthritis.

Behandlung und Management der Myasthenia gravis^{2 9 18}

Die symptomatische Behandlung mit Acetylcholinesterase-Hemmern wird in der Regel mit einer Immunsuppression kombiniert. Pyridostigmin ist die bevorzugte symptomatische Behandlung.⁹ Durchfall ist eine häufige Nebenwirkung, die oft selbstlimitierend ist. Bei Patienten, die nicht ausreichend auf die symptomatische Therapie ansprechen, sind Kortikosteroide, Azathioprin und Thymektomie die erste Wahl bei der Immunsuppression.

Zu den alternativen immunsuppressiven Optionen zu Azathioprin gehören Ciclosporin, Cyclophosphamid, Methotrexat, Mycophenolatmofetil und Tacrolimus. Rituximab ist jetzt eine Option für refraktäre MG und wirkt in Kombination mit anderen Immunsuppressiva effizienter bei Patienten mit muskelspezifischer Tyrosinkinase-MG.⁴ Zu den neuen Therapieoptionen gehören Belimumab, Eculizumab und der Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktor.⁴

Ein Cochrane-Review ergab einen Nutzen von intravenösem Immunglobulin bei der Behandlung von Exazerbationen der MG, aber keine ausreichenden Beweise, um festzustellen, ob intravenöses Immunglobulin bei chronischer MG wirksam ist.¹⁹

Bei Schluckbeschwerden muss die Ernährung möglicherweise angepasst werden, um die Ernährung zu unterstützen und ein Einatmen zu verhindern.

Neugeborene von Müttern mit Myasthenie sind dem Risiko einer vorübergehenden myasthenischen Schwäche ausgesetzt (selbst wenn die Myasthenie der Mutter gut kontrolliert ist) und sollten schnell Zugang zu einer hochgradigen neonatalen Unterstützung erhalten.²⁰

Thymektomie

• Eine Thymektomie ist wichtig, wenn ein Thymom vorhanden ist, kann aber auch ohne Thymom von Vorteil sein.

• Daten aus mehreren Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass die Thymektomie bei nicht thymomatöser MG von Vorteil sein könnte.²¹ In einer randomisierten Studie wurde festgestellt, dass die Thymoidektomie die klinischen Ergebnisse über einen Zeitraum von drei Jahren bei Patienten mit nicht thymomatöser MG verbessert.²²

• Faktoren, die mit einem guten Ansprechen in Verbindung gebracht werden, sind ein Alter von weniger als 60 Jahren, Symptome, die weniger als zwei Jahre andauern, und eine niedrige Dosis von Pyridostigmin.

Komplikationen¹²

• Aspirationspneumonie aufgrund von Rachenmuskelschwäche.

• Akutes respiratorisches Versagen während einer Exazerbation.

• Viele Patienten mit MG sind in ihren Aktivitäten des täglichen Lebens weiterhin stark eingeschränkt.

Myasthenische Krise^{12 23}

Die myasthene Krise (MC) ist eine Komplikation der MG, die durch eine sich verschlimmernde Muskelschwäche gekennzeichnet ist, die zu einem Atemversagen führt, das eine Intubation und mechanische Beatmung erfordert. Die myasthene Krise ist ein sehr wichtiger, schwerwiegender und reversibler neurologischer Notfall, von dem 20-30 % der Myasthenie-Patienten betroffen sind, in der Regel innerhalb des ersten Krankheitsjahres; sie kann der erste Hinweis auf die Krankheit sein.

Bei den meisten Patienten gibt es einen prädisponierenden Faktor, der die Krise auslöst, häufig eine Atemwegsinfektion. Sie kann sich als postoperativer Patient präsentieren, bei dem eine Verschlimmerung der Muskelschwäche durch MG zu einer Verzögerung der Extubation führt.

Immunglobuline, Plasmaaustausch und Steroide sind die Eckpfeiler der Immuntherapie. Dank moderner Intensivmedizin liegt die Sterblichkeitsrate bei MC heute unter 5 %.

Es kann äußerst schwierig sein, zwischen einer Verschlimmerung der Myasthenie (MC) oder einer übermäßigen Einnahme von Anticholinergika (cholinerge Krise) zu unterscheiden, wenn ein Patient mit bekannter MG eine rasch zunehmende Muskelschwäche mit oder ohne Atembeschwerden aufweist.

Zu den Merkmalen, die auf eine cholinerge Krise (zu viele Medikamente) hindeuten, gehören Muskelfaszikulation, Blässe, Schwitzen, Hypersalivation und kleine Pupillen. Im Zweifelsfall sollte ein Edrophonium-Test durchgeführt werden. Eine Besserung deutet auf eine zu geringe Medikation - d. h. MC - hin, eine Verschlimmerung hingegen auf eine zu hohe Medikation. Bereiten Sie sich darauf vor, alle Medikamente abzusetzen, den Patienten zu beatmen und möglicherweise eine Plasmapherese zu veranlassen. Dieser Test sollte nur durchgeführt werden, wenn die erforderlichen Fähigkeiten und Geräte für die Intubation und Beatmung bereitstehen.

Prognose

Die Behandlungen haben sich über einen Zeitraum von 30 Jahren verbessert und zu deutlich weniger Todesfällen und besserer Lebensqualität geführt.²⁴ Mit den derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten sollte eine nahezu normale Lebenserwartung möglich sein.¹²

Der zunehmende Einsatz immunmodulierender Therapien in den letzten Jahren hat wesentlich zur Verbesserung der Prognose von Patienten mit MG beigetragen.¹

Während die Krankheit jedoch in der Regel auf eine standardmäßige und unspezifische Immunsuppression anspricht, gelingt es den derzeitigen Behandlungen häufig nicht, die myasthenische Schwäche vollständig zu kontrollieren, oder sie sind mit einer erheblichen Morbidität verbunden, da eine langfristige Immunsuppression erforderlich ist.²⁵