Duchenne-Muskeldystrophie

Was ist Duchenne-Muskeldystrophie?

Die Muskeldystrophien sind eine Gruppe von Erbkrankheiten, die durch fortschreitenden Muskelschwund und -schwäche gekennzeichnet sind, wobei die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) die häufigste ist.

DMD ist eine rezessive X-chromosomale Erkrankung, die in der frühen Kindheit auftritt und unweigerlich fortschreitet. Zwischen 2,5 % und 20 % der Träger haben auch Symptome, die vermutlich auf die Inaktivierung des normalen X-Chromosoms und damit auf die Expression des Gens auf dem abnormen X-Chromosom zurückzuführen sind.¹ Neumutationen sind bei DMD häufig; das bedeutet, dass weibliche Verwandte eines Kindes mit DMD nicht unbedingt Trägerinnen des Gens sind.²

Wie häufig ist Duchenne-Muskeldystrophie? (Epidemiologie)

DMD betrifft etwa 1 von 3.600 männlichen Neugeborenen.¹

Ursachen der Duchenne-Muskeldystrophie (Ätiologie)³

DMD tritt als Folge von Mutationen (hauptsächlich Deletionen) im Dystrophin-Gen (Locus Xp21.2) auf. Mutationen führen zu einem Fehlen oder einem Defekt des Proteins Dystrophin, was zu einer fortschreitenden Muskeldegeneration führt. Das Dystrophin-Gen ist groß und viele verschiedene Mutationen können es beeinflussen.⁴ Bei DMD wird kein Dystrophin produziert (bei der Becker-Muskeldystrophie gibt es abnormales Dystrophin).

Obwohl die Krankheit überwiegend X-chromosomal-rezessiv vererbt wird, treten etwa 30 % der Mutationen de novo auf. ¹

Symptome der Duchenne-Muskeldystrophie (Darstellung)²

Es handelt sich um eine progressive proximale Muskeldystrophie mit charakteristischer Pseudohypertrophie der Waden. Die Patienten haben bereits im Alter von 3 Jahren Symptome, aber die Diagnose wird oft erst spät gestellt. Folgende Merkmale sind zu beobachten:

• Motorische Meilensteine zunächst leicht verzögert oder normal.

• Unfähigkeit zu laufen - watschelnder Gang beim Versuch, dies zu tun, im Alter von 2 bis 3 Jahren.¹

• Andere Anzeichen für den Gang - kein federnder Schritt, kann nicht hüpfen oder springen; Zehengang; Stürze.

• Gower-Zeichen - "Beine hochklettern", wobei die Hände beim Aufstehen vom Boden benutzt werden.

• Hypertrophie der Wadenmuskeln (und möglicherweise auch anderer Muskeln wie Deltamuskel, Quadrizeps, Zunge und Masseters).

• Die Schwäche ist in den proximalen Muskeln stärker ausgeprägt als in den distalen Muskeln und in den Beinen stärker als in den Armen.¹

Nicht-lokomotorische Symptome:

• Sprachverzögerung oder globale Entwicklungsverzögerung.

• Gedeihstörung.

• Abnorme LFTs (erhöhte AST oder ALT).

• Anästhesie-Komplikationen - z. B. Myoglobinurie, Rhabdomyolyse oder maligne Hyperthermie nach bestimmten Anästhesiemitteln.

• Müdigkeit - dies ist häufig der Fall.⁵

• Alle Patienten haben einen gewissen Grad an geistiger Behinderung, aber nur etwa 30 % haben eine schwere Lernbehinderung (IQ unter 70). Die Mehrheit der Patienten kann die Regelschule besuchen. ¹

• Epilepsie ist weiter verbreitet als in der Allgemeinbevölkerung. ¹

Bewertung und Diagnose - allgemeine Punkte²

• Bewusstsein: DMD sollte bei jedem Jungen in Betracht gezogen werden, der mit 18 Monaten noch nicht laufen kann, dessen motorische Meilensteine verzögert sind oder der eine globale Entwicklungsverzögerung aufweist.

• Eine frühzeitige Diagnose ist anzustreben, um eine genetische Beratung der Familie zu ermöglichen - wichtig, wenn die Eltern eine weitere Schwangerschaft in Betracht ziehen.

• Hinweis: Es ist wichtig, das Kind beim Laufen und Aufstehen vom Boden zu beobachten. Achten Sie auf einen watschelnden Gang und das Gower-Zeichen. Dies ist nützlicher als eine formale Untersuchung bei einem kleinen Kind.

• Denken Sie daran, dass DMD eine niederschmetternde Diagnose ist - halten Sie sich an die guten Gepflogenheiten bei der Übermittlung schlechter Nachrichten.

Diagnose der Duchenne-Muskeldystrophie (Untersuchung)²

Patienten mit Verdacht auf DMD

• Die erste Untersuchung ist die Serum-Kreatinkinase (CK):

  • Bei DMD ist der CK-Spiegel sehr hoch (10-100 x normal von Geburt an).

  • Ein normaler CK-Wert bei der Vorstellung schließt DMD aus. Später jedoch sinken die CK-Werte aufgrund von Muskelschwund; daher ist dieser Test als Screening-Test bei Personen, die bereits im Rollstuhl sitzen, nicht zuverlässig.

• Die genaue Diagnose lässt sich am besten durch eine Kombination aus:

  • Genetische Analyse - kann die meisten (aber nicht alle) DMD-Mutationen identifizieren.

  • Muskelbiopsie - mit Untersuchung auf Dystrophin-Protein.

  • Klinische Beobachtung der Muskelkraft und -funktion.

  
  Nach einer positiven Biopsie-Diagnose von DMD sind genetische Tests obligatorisch. Eine Muskelbiopsie ist nicht erforderlich, wenn die genetische Diagnose bereits bekannt ist. Wurde jedoch ein Gentest durchgeführt und keine Mutation festgestellt, sind jedoch die CK-Konzentrationen erhöht und liegen Anzeichen oder Symptome vor, die auf DMD hindeuten, ist der nächste notwendige diagnostische Schritt die Durchführung einer Muskelbiopsie. Dies gilt auch, wenn DMD in der Familie vorkommt und ein Verdacht auf die Diagnose besteht, aber keine Familienmutation bekannt ist.³

Mögliche Träger des Gens

• Der Trägerstatus kann in der Regel durch eine Genanalyse festgestellt werden. Auch die CK im Serum ist bei Trägern in der Regel erhöht.

• Bei einer späteren Schwangerschaft ist eine pränatale Diagnose oft (aber nicht immer) mit Hilfe einer Genanalyse möglich.

Differentialdiagnose

• Andere Arten von Muskeldystrophie - insbesondere die Becker-Muskeldystrophie, die ähnlich ist, aber langsamer voranschreitet.

• Andere Myopathien.

• Polymyositis.

• Neurologische Ursachen der Muskelschwäche - z. B. Rückenmarksläsionen, spinale Muskelatrophie, Motoneuronerkrankung, Multiple Sklerose. Diese Erkrankungen weisen wahrscheinlich zusätzliche Merkmale auf, wie z. B. Sensibilitätsverlust, Zeichen des oberen Motoneurons oder Muskelfaszikulation.

• Erhöhte Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase, die sowohl von Muskel- als auch von Leberzellen produziert werden). Bei einem männlichen Kind mit erhöhten Transaminasen sollte daher vor einer Leberbiopsie die Diagnose DMD in Betracht gezogen werden.³

Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie²

Eine multidisziplinäre Betreuung ist unerlässlich, einschließlich der psychosozialen Betreuung. Kein spezifischer Aspekt der Pflege kann isoliert betrachtet werden.⁶

Erstbehandlung - nach der Diagnose

• Informationen und Unterstützung für die Familie.

• Genetische Diagnose und Beratung.

• Überweisung an ein spezialisiertes und multidisziplinäres Team.

• Impfungen - Grippe und Pneumokokken.

Frühzeitige Behandlung - während das Kind läuft, bis zum Alter von 11 Jahren

• Physiotherapie für Ratschläge zur Dehnung, um Kontrakturen zu vermeiden.

• Später können Knie-Fuß-Knöchel-Orthesen helfen, das Gehen zu verlängern.

• Ein Serienguss der Knöchel kann hilfreich sein (kann die Notwendigkeit einer chirurgischen Freilegung der Achillessehne verhindern).

• Kortikosteroide:

  • Es gibt gute Belege für eine verbesserte Lungenfunktion, eine verzögerte Entwicklung der Skoliose, eine Verzögerung der Entwicklung der Kardiomyopathie und eine verbesserte Sterblichkeit. ¹

  • Prednisolon ist die übliche Behandlung. Es gibt empfohlene Dosierungsschemata.²

• Optimieren Sie die Knochengesundheit:²

  • Vitamin-D- und Kalzium-Ernährungsberatung oder -Ergänzungen.

  • Bisphosphonate, wenn eine Wirbelkörperfraktur auftritt.

• ACE-Hemmer und Betablocker:

  • Eine frühzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern kann das Fortschreiten der Krankheit verzögern und eine Kardiomyopathie verhindern.¹

• Übung:

  • Bewegung wie Schwimmen wird empfohlen, um eine Atrophie zu vermeiden.¹

• Gentherapie:

  • Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) hat die Verwendung von Ataluren im Jahr 2023 genehmigt. Erste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass es das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt und den Verlust der Gehfähigkeit hinauszögert.⁷

Management nach Verlust der Gehfähigkeit

Jungen mit DMD verlieren im Alter von 8-11 Jahren ihre unabhängige Mobilität. Sobald dies der Fall ist, umfasst das Management:

• Hilfe bei der Mobilität - in der Regel ein elektrischer Rollstuhl.

• Orthopädische Versorgung - Orthesen oder Operationen bei Kontrakturen und Skoliose. Die Skoliose ist in der Regel fortschreitend und wird durch eine Operation behandelt.⁸

• Die Überwachung des Herzens und der Atmung ist wichtig (siehe "Behandlung von Komplikationen der Atmung und des Herzens", unten).

• Unterstützung und Anpassungen für die Schule.

• Beratung und Unterstützung bei der Adoleszenz.

Management in späteren Phasen

Dies kann aus dem späten Teenageralter des Jungen stammen und kann Folgendes beinhalten:

• Unterstützung bei zunehmender Schwäche und Müdigkeit; Rollstuhl und andere Wohnanpassungen sind erforderlich.

• Optimieren Sie die Behandlung der Atemwege und des Herzens (siehe "Behandlung von Komplikationen der Atemwege und des Herzens", unten).

• Ernährungstipps.

• Entlastungspflege für die Familie.

• Palliativmedizin.

• Vorausschauende Planung und Verfügungen für das Lebensende; beachten Sie, dass eine Verschlechterung in den späteren Stadien der DMD plötzlich eintreten kann.⁹

Anästhesie¹⁰

• Bei Patienten mit DMD kann es während und nach einer Vollnarkose zu einer Reihe von lebensbedrohlichen Komplikationen kommen, einschließlich maligner Hyperthermie und krankheitsbedingter kardialer Komplikationen.¹¹

• Anästhesieverfahren erfordern eine sorgfältige präoperative Beurteilung und eine engmaschige Überwachung.

• Vermeiden Sie bestimmte Narkosemittel (Risiko von Komplikationen - siehe "Präsentation", oben).

Zukunftsperspektiven¹²

Zu den möglichen künftigen Entwicklungen gehören weitere Gentherapie und Exon-Skipping.¹³ Exon-Skipping wird eingesetzt, um Zellen dazu zu bringen, fehlerhafte Abschnitte des genetischen Codes zu überspringen.¹⁴¹⁵ Es wurden ermutigende Ergebnisse mit adulten Stammzellen zur Behandlung von Muskeldystrophien erzielt.¹⁶Eine Gentherapie ist in den USA zugelassen, aber noch nicht von der MHRA genehmigt.¹⁷

Komplikationen der Duchenne-Muskeldystrophie²

• Gelenkkontrakturen.

• Komplikationen der Atemwege:⁹

  • Das Versagen der Atemmuskulatur ist progressiv und führt zu Hypoventilation, Verlust des Hustens und Atemwegsinfektionen.

  • Frühe Symptome können unspezifisch sein, daher sind Aufmerksamkeit und Überwachung erforderlich.

  • Atemstillstand ist die übliche Todesursache.

• Kardiale Komplikationen:

  • Der Schweregrad der Kardiomyopathie und der kongestiven Herzinsuffizienz entspricht nicht unbedingt dem Schweregrad der Skelettmuskelerkrankung. Atriale und ventrikuläre Arrhythmien können lebensbedrohlich sein. Der Grad der Hypoventilation und der pulmonalen Dysfunktion beeinflusst auch die Herzfunktion bei Muskeldystrophie.¹⁸

  • Dilatative Kardiomyopathie ist häufig, da auch der Herzmuskel von der Krankheit betroffen ist. Symptome sind weniger wahrscheinlich und treten in der Regel später im Verlauf der DMD auf. Nur eine Minderheit der Patienten stirbt an kardialen Komplikationen.

• Auch die glatte Muskulatur kann betroffen sein und gastrointestinale Symptome wie Magenerweiterung oder Pseudoobstruktion verursachen.

• Komplikationen durch Immobilität und/oder Steroide - z. B. Verstopfung, Osteoporose, Fettleibigkeit, Bluthochdruck.

• Im Spätstadium der DMD kann ein Gewichtsverlust auftreten.

• Anästhesie-Komplikationen (siehe oben unter "Präsentation" und "Management").

Behandlung von Komplikationen der Atemwege und des Herzens

Pflege der Atemwege²¹⁹

Die Atmungsfunktion nimmt tendenziell ab, wenn das Kind einen Rollstuhl benötigt. Die Probleme sind:

• Reduzierte Ventilation - zunächst im Schlaf.

• Verlust des effektiven Hustens - was zu Infektionen und Atelektase führt.

• Die ersten Symptome sind oft unspezifisch - z. B. morgendliche Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit, Konzentrationsschwäche.

Eine gute Versorgung verbessert die Symptome und das Überleben. Die Empfehlungen lauten:

• Überwachung - z. B. durch forcierte Vitalkapazität (FVC), Hustenspitzenfluss und Pulsoximetrie.

• Regelmäßige Überprüfung durch einen Arzt für Atemwegserkrankungen bei Verwendung eines Rollstuhls/verringerter FVC/Alter ab 12 Jahren.

• Behandeln Sie Brustinfektionen umgehend.

• Physiotherapie.

• Die nicht-invasive Beatmung (NIV) lindert die Symptome und verlängert das Überleben. Es gibt verschiedene Arten und Optionen.

• Erleichterung des Hustens und der Befreiung der Atemwege - z. B. durch manuelle Techniken, Hustenunterstützungsgeräte oder Tracheostomie.

Kardiologische Versorgung²²⁰

• Die Symptome einer Herzinsuffizienz können unerkannt bleiben.²¹

• Es sollte ein frühzeitiges Screening durchgeführt werden, um eine Kardiomyopathie zu erkennen, bevor sie symptomatisch wird - z. B. halbjährliche kardiologische Untersuchungen ab dem frühen Kindesalter.

• Standarduntersuchungen wie das Elektrokardiogramm (EKG) und das Echokardiogramm (Echo) können aufgrund einer Skoliose schwierig zu interpretieren sein.

• Herzschwäche und Herzrhythmusstörungen werden standardmäßig mit Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern, Diuretika und Betablockern behandelt.

• Behandlung der nächtlichen Hypoventilation (die Herzprobleme verschlimmert).

• Wenn Glukokortikoide verabreicht werden, ist eine verstärkte Überwachung des Herzens erforderlich, und es ist auf Gewichtszunahme und Blutdruck zu achten.

• Die Patienten haben ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien; bei schweren Herzproblemen ist eine Antikoagulation zu erwägen.

Prognose

• Es besteht eine fortschreitende Muskelschwäche. Die Handmuskeln bleiben oft bis zum Schluss verschont, und die Funktion der extraokularen Muskeln ist erhalten.²

• Betroffene Jungen sind in der Regel bis zum Alter von 12 Jahren an den Rollstuhl gefesselt und sterben in ihren 20er oder 30er Jahren an Komplikationen der Atemwege oder des Herzens.²²

• Schweregrad und Verlauf sind von Person zu Person unterschiedlich.²³

Weibliche Träger der Duchenne-Muskeldystrophie

Kardiomyopathie-Risiko

• Weibliche Träger des DMD-Gens haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Kardiomyopathie.

• Das Ausmaß des Risikos ist umstritten; es gibt widersprüchliche Angaben über die Häufigkeit von Kardiomyopathie bei Trägern und darüber, ob die Lebenserwartung beeinträchtigt wird.²⁴

• Eine Übersichtsarbeit legt nahe, dass für DMD-Träger ein lebenslanges Risiko von 10 % für Kardiomyopathie besteht.

• Auf einem internationalen Workshop im Jahr 2002 wurde ein regelmäßiges Herzscreening für alle DMD-Träger empfohlen.²⁰ Diese Empfehlung ist jedoch in Frage gestellt worden.²⁴

Manifestation von Beförderern²⁵

Die meisten Träger sind asymptomatisch, aber ein kleiner Prozentsatz (2,5-20 %) kann Skelettmuskelsymptome aufweisen; sie werden als manifeste Träger von DMD bezeichnet:

• Der Grund dafür, dass sich das Gen bei einigen Frauen manifestiert, bei anderen aber nicht, könnte der Mechanismus der "X-Inaktivierung" sein, bei dem das normale X-Chromosom inaktiv ist und das X-Chromosom, das die DMD-Mutation trägt, das aktive ist.

• Wie bei DMD-Jungen gibt es möglicherweise keine familiäre Vorbelastung für die Krankheit.

• In einigen Fällen von DMD-Trägern wurde früher eine andere Art von Muskeldystrophie diagnostiziert, aber mit Hilfe neuer Techniken wie der Dystrophin-Färbung wurde festgestellt, daß sie DMD haben.

• Klinische Merkmale:

  • Der Schweregrad der Symptome ist individuell sehr unterschiedlich und reicht von leichter Muskelschwäche, Schmerzen oder einer Vergrößerung der Wadenmuskeln bis hin zu einer so schweren Erkrankung wie bei Jungen.

  • Der Beginn der Symptome kann im Erwachsenenalter liegen.

  • In der Regel kommt es im Laufe der Zeit zu einem allmählichen Fortschreiten der Symptome.

  • Eine Beteiligung des Herzens kann auftreten.

• Die Diagnose:

  • Eine Muskelbiopsie zur Untersuchung von Dystrophin ist normalerweise hilfreich.

  • Genetische Tests, einschließlich X-Inaktivierungsmuster.

• Behandlung, Nachsorge und Prognose:

  • Dies hängt von der individuellen Schwere der Symptome ab.