Morbus Wilson

Synonym: hepatolentikuläre Degeneration

Was ist die Wilson-Krankheit?

Die Wilson-Krankheit wurde ursprünglich 1912 von Dr. Samuel Alexander Kinnier Wilson beschrieben. Es handelt sich um eine Störung der hepatischen Kupferverteilung, die durch Mutationen im Gen ATP7B verursacht wird, das sich auf Chromosom 13 befindet.¹ Mehr als 800 Genmutationen sind derzeit bekannt.²

Dieses Gen kodiert eine P-Typ Adenosintriphosphatase (ATPase), bekannt als Wilson-ATPase, die in Hepatozyten funktioniert, um Kupfer über intrazelluläre Membranen zu transportieren. Die Kupfertransportfunktion unterstützt direkt die Produktion der Ferroxidase Caeruloplasmin, in die Kupfer eingebaut wird, sowie die Ausscheidung von Kupfer in die Galle. Folglich sind bei der Wilson-Krankheit die Kupferkonzentrationen im Serum niedrig und es entwickelt sich eine hepatische Kupferretention, die zu Leberschäden führt.

Genetische Mutationen können homozygot oder heterozygot sein, was zu einer Vielzahl klinischer Erscheinungsbilder führt.

• Der Morbus Wilson wird autosomal rezessiv vererbt. Es handelt sich um eine seltene Erkrankung, die oft schwer zu diagnostizieren ist.³

• Morbus Wilson betrifft etwa 1 von 30.000 Personen.⁴

• Ein slawischer Typ hat ein spätes Auftretensalter und überwiegend neurologische Merkmale.

• Es gibt einen juvenilen Typ, der bei Westeuropäern und mehreren anderen ethnischen Gruppen auftritt. Dieser beginnt vor dem 16. Lebensjahr und betrifft hauptsächlich die Leber.⁵

Ein hohes Maß an Verdacht ist erforderlich für eine schnelle Diagnose. Die Wilson-Krankheit sollte bei jedem Kind oder jungen Erwachsenen mit ungeklärten Leberanomalien und auch bei Patienten mit Bewegungsstörungen in Betracht gezogen werden.

Das typische Erkrankungsalter liegt im zweiten und dritten Lebensjahrzehnt. Die Wilson-Krankheit tritt bei Kindern und Jugendlichen meist als Lebererkrankung auf und bei jungen Erwachsenen als neuropsychiatrische Erkrankung. Jüngere Kinder und ältere Erwachsene können jedoch ebenfalls mit dieser Erkrankung in Erscheinung treten.

Die meisten Patienten, die mit neurologischen Merkmalen auftreten, haben bereits eine Zirrhose.

Hepatische Merkmale

Die Lebererkrankung aufgrund der Wilson-Krankheit ist vielfältig. Patienten können einfach mit persistierender asymptomatischer Hepatomegalie oder Erhöhung der Serum-Aminotransferasen auftreten. Die Hauptmuster der Leberbeteiligung sind:

• Akutes Leberversagen.

• Chronische Hepatitis und Leberzirrhose.

• Schwere chronische Lebererkrankung mit kleiner, geschrumpfter Leber, Splenomegalie und Aszites.

• Fulminantes Leberversagen ± hämolytische Anämie.

Psychiatrische Merkmale

Psychiatrische Störungen und Verhaltensprobleme sind häufig und können das Hauptmerkmal der klinischen Präsentation sein. Schwere Depressionen oder verschiedene neurotische Verhaltensmuster sind die häufigsten Erscheinungsformen.

Neurologische Merkmale

Patienten stellen sich normalerweise mit Bewegungsstörungen vor:

• Das häufigste frühe neurologische Anzeichen ist ein asymmetrisches Zittern, bei etwa der Hälfte der Patienten.

• Der Charakter des Tremors ist variabel und kann überwiegend ruhend, postural oder kinetisch sein.

• Weitere frühe Symptome sind Sprachschwierigkeiten, übermäßiger Speichelfluss, Ataxie, maskenhaftes Gesicht, Ungeschicklichkeit der Hände und Persönlichkeitsveränderungen. Einige dieser Merkmale deuten auf die Parkinson-Krankheit hin.

• Es können choreiforme Bewegungen auftreten, die von Gangstörungen, Dysarthrie und Pseudobulbärparalyse begleitet sein können.

Ophthalmologische Merkmale

• Das charakteristische ophthalmologische Merkmal dieser Krankheit ist der Kayser-Fleischer-Ring, der bei bis zu 95% der symptomatischen (insbesondere neurologischen) Erkrankungen vorhanden ist:

  • Ein grünlich-goldener oder brauner Ring auf der Hornhaut kann mit bloßem Auge oder über das Ophthalmoskop sichtbar sein, aber normalerweise ist eine Spaltlampenuntersuchung erforderlich.

  • Dieses Merkmal ist nicht pathognomonisch für die Wilson-Krankheit, da es bei partieller Gallengangsatresie, primärer biliärer Zirrhose, primär sklerosierender Cholangitis und kryptogener Zirrhose auftreten kann.

• Das andere charakteristische Merkmal sind 'Sonnenblumenkatarakte'. Sie sind brillant mehrfarbig, aber nur bei der Spaltlampenuntersuchung sichtbar. Sie beeinträchtigen das Sehvermögen nicht.

• Weniger häufige Befunde umfassen Nachtblindheit, exotropes Schielen, Optikusneuritis und Blässe der Papille.

Weitere Merkmale

• Renal:

  • Ein renales Fanconi-Syndrom kann mit Hyperkalziurie und Nephrokalzinose auftreten, zusammen mit einem renalen Verlust von Aminosäuren, Glukose, Phosphat und einem Überschuss an Harnsäure.

• Rheumatologisch:

  • Rheumatologische Merkmale umfassen Osteopenie, die auf normalen Röntgenaufnahmen sichtbar sein kann, und Osteoarthritis.

  • Die Wirbelsäule und große appendikuläre Gelenke wie Knie, Handgelenke und Hüften sind am häufigsten betroffen. Osteochondritis dissecans, Chondromalacia patellae und Chondrocalcinose wurden ebenfalls beschrieben.

  • Die Chondrocalcinose und Osteoarthritis bei Morbus Wilson können auf Kupferablagerungen zurückzuführen sein, ähnlich der Arthropathie bei Hämochromatose.

  • Myopathie.

• Herzrhythmusstörungen und Kardiomyopathie können auftreten.

• Hypoparathyreoidismus.

• Pankreatitis.

• Unfruchtbarkeit.

• Azurblau gefärbte Lunulae der Fingernägel wurden beschrieben und sind vermutlich auf die Ablagerung von Kupfer zurückzuführen.

Obwohl die Diagnose der Wilson-Krankheit von der Bewertung klinischer und laborchemischer Hinweise auf einen abnormalen Kupferstoffwechsel abhängt, gibt es keinen einzelnen Test, der isoliert zuverlässig ist. Die Wilson-Krankheit sollte bei jedem Patienten, in jedem Alter, in Betracht gezogen werden, der mit ungewöhnlichen Leber- oder neurologischen Anomalien präsentiert. Eine frühzeitige Diagnose ist entscheidend, um eine frühzeitige Einleitung einer angemessenen Behandlung sicherzustellen. In Verbindung mit anderen klinischen und biochemischen Tests können Leberbiopsieergebnisse und molekulargenetische Tests zur Diagnose verwendet werden.

• Das Vorhandensein von Kayser-Fleischer-Ringen und ein niedriger Serum-Ceruloplasminspiegel (<0,1g/L) sind ausreichend, um eine Diagnose zu stellen.

• Biochemische Befunde umfassen niedriges Serum-Ceruloplasmin, erhöhte basale 24-Stunden-Ausscheidung von Kupfer im Urin und erhöhte hepatische parenchymale Kupferkonzentration.

• Die genetische Diagnose bleibt begrenzt, hauptsächlich weil die meisten Patienten compound Heterozygoten sind. Fast alle bekannten Mutationen haben eine geringe Prävalenz. Fortschritte in der automatischen Extraktion, Sequenzierung und Analyse von DNA machen dies jedoch zu einer realistischeren Aussicht.¹

• Die Analyse mit der enzymatischen Methode scheint am genauesten zu sein.⁹

• Die Diagnose kann anhand der Anwesenheit von Kayser-Fleischer-Ringen bei einem Patienten mit neurologischen Anzeichen oder Symptomen, die auf die Wilson-Krankheit hindeuten, gestellt werden.

• Die Ausscheidung von Kupfer im Urin ist erhöht.

• Eine Leberbiopsie ist oft diagnostisch, wird jedoch nur benötigt, wenn klinische Anzeichen und nicht-invasive Tests keine definitive Diagnose ermöglichen oder wenn der Verdacht auf zusätzliche Lebererkrankungen besteht.

• Ein MRT-Scan kann Läsionen an Stellen zeigen, die mit den neurologischen Merkmalen übereinstimmen. Es ist üblich, eine erhöhte Dichte in den Basalganglien zu finden. Ein Hirnscan kann ein typisches 'Gesicht des Riesenpandas' Erscheinungsbild zeigen.

• EKG kann auf eine Herzbeteiligung hinweisen.

Eine Familienscreening der erstgradigen Verwandten sollte erfolgen, da die Wahrscheinlichkeit, dass ein Geschwister homozygot ist (und daher klinische Symptome entwickelt), 25% beträgt.⁶ Dies wird durch genetische Analyse des ATP7B-Gens durchgeführt, insbesondere bei Patienten mit unklaren klinischen und biochemischen Merkmalen.

Im Gegensatz zu vielen genetischen Störungen ist die Wilson-Krankheit behandelbar. Das Ziel der Behandlung ist es, toxische Kupfermengen aus dem Körper zu entfernen und eine erneute Anreicherung von Kupfer zu verhindern.

Allgemeine Maßnahmen

• Überwachen Sie die Leber- und Nierenfunktion, das Blutbild und die Gerinnung.¹⁰

• Vermeiden Sie Alkohol und Medikamente, die möglicherweise hepatotoxisch sind.

• Patienten sollten Lebensmittel mit hohem Kupfergehalt vermeiden, wie Leber, Schokolade, Nüsse, Pilze, Hülsenfrüchte und Schalentiere, insbesondere Hummer.

• Die jährliche Spaltlampenuntersuchung der Kayser-Fleischer-Ringe sollte eine Abschwächung oder ein Verschwinden dokumentieren, wenn Kupfer ausreichend entfernt wird. Wenn die Ringe zurückkehren, deutet dies auf eine schlechte Therapietreue hin.

• Alle Patienten benötigen eine lebenslange Nachsorge durch spezialisierte Einheiten, um den Fortschritt sowohl klinisch als auch biochemisch zu überwachen, auf die Nebenwirkungen von Medikamenten aufmerksam zu sein und die Compliance zu fördern.

Pharmakologisch

Die Wirksamkeit der häufig verwendeten Medikamente ist bei Lebererkrankungen zufriedenstellend, aber bei Patienten mit neurologischen Erkrankungen enttäuschend, einschließlich des Risikos einer neurologischen Verschlechterung nach Beginn der Chelattherapie.¹¹

Die Hauptstütze der Behandlung der Wilson-Krankheit ist die Verwendung von Chelatbildnern und Medikamenten, um die Kupferaufnahme aus dem Magen-Darm-Trakt zu blockieren.¹² Derzeit verfügbare Behandlungen, einschließlich Zinkacetat und Trientin, werden im Allgemeinen gut vertragen und sind wirksam.¹³

• Penicillamin bildet lösliche Komplexe mit Metallen und wird im Urin ausgeschieden. Etwa ein Drittel der mit Penicillamin behandelten Patienten muss aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen, einschließlich Hauterkrankungen, proteinverlierende Nephropathie, lupusähnliche systemische Entzündungszustände und Knochenmarkssuppression, auf Trientin oder Zink umsteigen.⁶ Etwa 15-20% der Patienten mit neurologischer Wilson-Krankheit erleben eine schwere, wenn auch meist vorübergehende, Verschlechterung ihrer neurologischen Symptome, wenn sie mit der Behandlung mit Penicillamin beginnen.

• Zink verhindert die Aufnahme von Kupfer, aber die Chelatbildung sollte zwei bis drei Wochen fortgesetzt werden, nachdem sie begonnen wurde, da der Wirkungseintritt langsam ist.

• Trientin wurde ursprünglich nur bei Patienten mit Wilson-Krankheit eingesetzt, die Penicillamin nicht vertrugen, gewinnt jedoch nun an Akzeptanz als Erstlinientherapie für hepatische und neurologische Erkrankungen. Es könnte die beste Option sein und möglicherweise noch wirksamer, wenn es in Kombination mit Zink verwendet wird.

• Es gibt unterschiedliche Praktiken bei der Behandlung von Frauen mit Morbus Wilson, die schwanger werden. Einige Behörden empfehlen, die Anti-Kupfer-Therapie während der Schwangerschaft fortzusetzen. Das British National Formulary (BNF) weist darauf hin, dass fetale Anomalien bei der Einnahme von Penicillamin berichtet wurden, jedoch nur selten. Dennoch rät das BNF, Penicillamin nach Möglichkeit zu vermeiden.¹² Trientin wurde in Tierstudien mit Anomalien in Verbindung gebracht, und das BNF rät, es 'nur zu verwenden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt'. Das BNF identifiziert keine fetotoxischen Bedenken bei Zinkacetat, daher könnte dies die sicherste Option sein.

• Ein vorgeschlagener Ansatz ist, vor der Schwangerschaft eine intensive Kupferchelationstherapie durchzuführen und die Therapie während der Schwangerschaft selbst zu stoppen.¹⁴

• Das Hauptziel der Behandlung besteht darin, die Mutter vor Kupfertoxizität zu schützen, während der Fötus vor möglicher Teratogenese aufgrund niedriger Kupferwerte geschützt wird.

• Die Beratung sollte beinhalten, dass die Wahrscheinlichkeit, dass Nachkommen homozygot sind, 0,5% beträgt.

Lebertransplantation¹⁵

Lebertransplantation ist angezeigt für die etwa 5% der Patienten mit akutem Leberversagen als erste Krankheitspräsentation, am häufigsten im zweiten Lebensjahrzehnt, oder für diejenigen, die mit einer Lebererkrankung im Endstadium und schwerer Leberinsuffizienz, am häufigsten im dritten und vierten Lebensjahrzehnt, auftreten.

Eine Lebertransplantation stellt die normale biliäre Kupferausscheidung wieder her (und verhindert so das Wiederauftreten der Krankheit) und fördert die Entfernung von Kupfer aus extrahepatischen Bereichen. Die Ergebnisse der Lebertransplantation sind sowohl bei Leichenspendern als auch bei Lebendspendern ausgezeichnet.

Tiefe Hirnstimulation¹⁶

Tiefe Hirnstimulation kann ein effektiver Ansatz sein, um medizinisch refraktäre, verbleibende neurologische Symptome bei sorgfältig ausgewählten Patienten zu behandeln.

Leberzirrhose ist eine häufige Präsentation und dies kann zu Leberversagen. Leberkrebs ist jedoch bei Patienten mit Morbus Wilson äußerst selten.

• Morbus Wilson ist eine fortschreitende Krankheit und tödlich, wenn sie unbehandelt bleibt.¹⁷

• Frühe Behandlung liefert die besten Ergebnisse, und daher kann bei einer familiären Vorbelastung durch Screening die Behandlung bereits im Kindesalter vor dem Auftreten von Symptomen beginnen.

• Eine aktive Behandlung der frühen Erkrankung, wie bei Kindern, kann zu einer teilweisen Rückbildung neurologischer Anzeichen führen.

• Sowohl Kayser-Fleischer-Ringe als auch Sonnenblumenkatarakte sind mit Behandlung reversibel.

• Nur eine begrenzte Umkehrbarkeit tritt bei der Behandlung von etablierten Leber- und neurologischen Erkrankungen auf, aber das Fortschreiten kann effektiv eingeschränkt werden.

• Es ist wichtig, den Patienten über die Notwendigkeit einer lebenslangen Behandlung aufzuklären. Patienten sind oft nachlässig bei der Einnahme von Medikamenten, wenn sie sich wohl fühlen.